Chap芳酸類藥物分析含練習(xí)

1、第六章 芳酸類藥物的分析 了解苯甲酸類藥物、水楊酸類藥物的結(jié)構(gòu)特征 理解苯甲酸鈉、阿司匹林、對(duì)氨基水楊酸鈉的構(gòu)性關(guān)系和 質(zhì)量分析方法 掌握阿司匹林、苯甲酸鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉鑒別試驗(yàn)、雜 質(zhì)檢查方法和含量測(cè)定方法 Chap6目錄 第一節(jié) 第二節(jié) 第三節(jié) 羧基直接與芳香環(huán)相連的化合物稱芳酸。芳酸及其酯類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是： 結(jié)構(gòu)中有羧基、酯鍵和苯環(huán)； 有些藥物有酚羥基、芳伯氨基 第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析 苯甲酸及其鈉鹽結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)鑒 別檢 查含量測(cè)定一、苯甲酸及其鈉鹽的結(jié)構(gòu)、主要理化性質(zhì)與分析方法二、苯甲酸及其鈉鹽的分析第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析 COOH藥物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)與分析方法2.羧基4.苯環(huán)

2、3.芳酸1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其鈉鹽在水中易溶，乙醇中略溶2.酸性，用于定量3.三氯化鐵呈色反應(yīng)4.共軛雙鍵，紫外吸收1.溶解性苯甲酸及其鈉鹽的結(jié)構(gòu)、主要理化性質(zhì)與分析方法第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析 返 回 二、苯甲酸及其鈉鹽分析（一）鑒別試驗(yàn) 1. 三氯化鐵反應(yīng)苯甲酸鈉與FeCl3試液生成赭色沉淀。COONaCOOFe3+Fe(OH)3（赭色）3+ 2FeCl3 + 3NaOH3+ 3NaCl + 3HCl2.分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鈉升華試驗(yàn)：苯甲酸鈉加硫酸，加熱，可見白色苯甲酸凝結(jié)在試管內(nèi)壁。此反應(yīng)收載于中國(guó)藥典（2015版）四版通則“一般鑒別試驗(yàn)”中。3.

3、紅外光譜法（IR法）比較供試品紅外圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜應(yīng)一致。(二)含量測(cè)定（一）苯甲酸直接酸堿滴定法基本原理：苯甲酸酸性較強(qiáng)，水中溶解度小，而鈉鹽溶解度大。故以為溶劑,用滴定液直接滴定，以為指示劑。乙醇稀NaOH酚酞【實(shí)例分析】苯甲酸的含量測(cè)定取苯甲酸約0.25g,精密稱定，得0.2478g。加中性稀乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于12.21mg的C7H6O2。分析：苯甲酸的百分含量F苯甲酸的百分含量100.4滴定液實(shí)際濃度滴定液規(guī)定濃度VTF100

4、%W0.103319.72 12.210.1100%0.2478 1000（二）苯甲酸鈉的雙相滴定法基本原理：苯甲酸鈉易溶于水，苯甲酸易溶于乙醚，在和組成雙相體系中，以為指示劑，用直接滴定水相的苯甲酸鈉，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，定量準(zhǔn)確。乙醚水甲基橙HCl【實(shí)例分析】苯甲酸鈉的雙相滴定法取苯甲酸鈉約1.5g，精密稱定得1.574g，置分液漏斗中，加水25ml，振搖使溶解。加乙醚50ml，甲基橙2滴，用鹽酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，邊滴邊振搖，至水層顯橙紅色；分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中，加乙醚20ml，繼

5、續(xù)用鹽酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，邊滴邊振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色，消耗鹽酸滴定液21.52ml。已知每1ml鹽酸滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。分析：1.在分液漏斗中滴定的原因：為了后面方便分液2.分離水和醚層后，用水洗乙醚層，目的：將溶于乙醚的微量苯甲酸鈉提取到水中，繼續(xù)滴定，使苯甲酸鈉滴定完全，減少誤差。3.HCl總量：兩次滴定之和苯甲酸鈉的百分含量98.76VTF100%W0.501221.52 72.060.5100%1.574 1000第二節(jié) 水楊酸類藥物分析一、阿司匹林結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系二、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸鈉、貝諾酯的結(jié)構(gòu)與理化

6、性質(zhì)關(guān)系三、阿司匹林及其它芳酸類藥物的分析藥物結(jié)構(gòu)藥物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)與分析方法理化性質(zhì)與分析方法COOHOCOCH3阿司匹林結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系在乙醇中易溶，在水中難溶，分析多以乙醇為溶劑；具游離羧基，呈酸性；含酯鍵，易水解；水解后生成游離的酚羥基，可與鐵離子發(fā)生呈色苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收COOHOH酸性：用于定性、定量反應(yīng)酚羥基：FeCl3呈色反應(yīng)苯環(huán)：紫外吸收水楊酸苯環(huán)有何性質(zhì)?COONaOHNH2強(qiáng)堿弱酸鹽：水溶性大，顯弱堿性酚羥基，有何性質(zhì)？芳伯氨基：重氮化偶合反應(yīng)對(duì)氨基水楊酸鈉COOOCOCH3NHCOCH3酯鍵：水解，產(chǎn)生酚羥基酯鍵：水解產(chǎn)生酚羥基酰胺鍵：水解，生成芳伯氨基苯環(huán)：UV

7、苯環(huán)：UV貝諾酯返 回 一、鑒別試驗(yàn)（一）三氯化鐵反應(yīng)含酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物可與Fe3反應(yīng)，形成有色配位化合物。（1） 水楊酸：加三氯化鐵試液1滴，即呈紫色。（2） 阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化鐵試液1滴，呈紫堇色。（3）貝諾酯：加入氫氧化鈉試液，煮沸，放冷，濾液調(diào)成微酸性，加三氯化鐵試液2滴，呈紫堇色。COOHOHCOOOFe中性或微酸性+ 4FeCl323Fe + 2HCl阿司匹林和貝諾酯需水解，生成水楊酸，才能發(fā)生該反應(yīng)（紫堇色）反應(yīng)式如下：第二節(jié) 水楊酸類藥物分析（二）水解反應(yīng) 阿司匹林酯鍵在堿性條件下水解后，生成水楊酸鈉和醋酸鈉，溶解度明顯改變，故可利用溶解度差異觀察溶解與沉淀的

8、的現(xiàn)象；酸化水解液時(shí)，可聞到醋酸臭味。 （三）重氮化偶合反應(yīng)貝諾酯由阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚酯化而成。在酸性條件下加熱水解，生成對(duì)氨基酚，呈芳香第一胺反應(yīng)。 供試品稀鹽酸，煮沸，濾過濾液猩紅色亞硝酸鈉、堿性-萘酚（四）紫外吸收光譜法 貝諾酯溶液，在240nm 的波長(zhǎng)處有最大吸收，按干燥品計(jì)算，吸收系數(shù)（ ）為 730 760 。 （五）紅外吸收光譜法 水楊酸、阿司匹林、貝諾酯、對(duì)氨基水楊酸鈉均該法，圖譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致。 對(duì)氨基水楊酸鈉水溶液還可呈鈉鹽鑒別反應(yīng)%1cm1E二、雜質(zhì)檢查（一）阿司匹林的雜質(zhì)檢查阿司匹林原料主要控制的特殊雜質(zhì)有“溶液的澄清度”“水楊酸”“易炭化物”1.溶液的澄清度

9、本項(xiàng)目主要檢查碳酸鈉試液中不溶性雜質(zhì)。這些雜質(zhì)是未反應(yīng)的酚類、或副反應(yīng)產(chǎn)生的無游離羧基的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。阿司匹林有羧基，溶解于碳酸鈉試液。OCOCH3OHCOOOCOCH3COO醋酸苯酯 水楊酸苯酯 乙酰水楊酸苯酯 2.游離水楊酸 水楊酸可由合成過程中或阿司匹林在貯藏過程中產(chǎn)生。水楊酸對(duì)人體有毒，并有刺激性，其進(jìn)一步氧化產(chǎn)物使藥物變色，影響藥物的質(zhì)量。故應(yīng)嚴(yán)格控制阿司匹林中的水楊酸。 檢查原理:水楊酸有酚羥基，可與Fe3反應(yīng)呈紫堇色，而阿司匹林沒有酚羥基，不能發(fā)生此反應(yīng)?！緦?shí)例分析】阿司匹林中游離水楊酸檢查 取本品0.10g ，加乙醇1ml溶解后，加冷水適量使成50ml

10、，立即加新制的稀硫酸鐵銨溶液1ml ，搖勻；30秒鐘內(nèi)如顯色，與水楊酸對(duì)照液比較，不得更深(0.1)。注意點(diǎn)：立即加新制的稀硫酸鐵銨：防止阿司匹林水解； 顯色不超過30秒鐘：防止反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)而有新生成的水楊酸干擾； 配制水楊酸對(duì)照液時(shí)加冰醋酸：與供試液平行3.易炭化物 本項(xiàng)目檢查被硫酸碳化而呈色的低分子有機(jī)雜質(zhì) 三、含量測(cè)定（一）阿司匹林原料藥的直接酸堿滴定法1.基本原理：阿司匹林結(jié)構(gòu)中有羧基有酸性（Ka105），可用氫氧化鈉滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水楊酸鈉偏堿性，故用酚酞為指示劑COOHOCOCH3COONaOCOCH3+ NaOH+ H2O【實(shí)例分析】阿司匹林原料的含量測(cè)定 取本品約

11、0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg 的C9H8O4。阿司匹林的百分含量VTF100%W注意事項(xiàng)：（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，不易水解；乙醇中有微量乙酸等物質(zhì)，故應(yīng)制成中性（對(duì)酚酞指示液顯中性）；（2）為防止阿司匹林在滴定過程中水解，一要快速滴定，二要?jiǎng)×艺駬u，防止局部堿過濃；（3）滴定終點(diǎn)后，因乙酰水楊酸鈉逐漸水解，會(huì)使粉紅色褪去，所以要注意判斷終點(diǎn)（二）阿司匹林片劑的HPLC法（從2010版起）課后小練習(xí)一、單項(xiàng)選擇題1.取

12、某藥物約0.2g，加水20ml，平均分至兩試管，一管加FeCl3無色；另管加熱煮沸，放冷后加FeCl3即顯紫堇色，該藥物應(yīng)是2.取藥物適量，加水溶解，加FeCl3試液，則顯紫堇色。該藥物應(yīng)是3.某芳酸類藥物加碳酸鈉試液10ml，煮沸2min，加過量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。該藥物應(yīng)是 A.阿司匹林 B.苯甲酸 C.水楊酸 D.對(duì)氨基水楊酸鈉4.檢查阿司匹林中的水楊酸時(shí)，所需要的試劑有A.硫酸鐵銨 B.碳酸鈉C.硝酸銀 D.醋酸鈉5.阿司匹林制劑(片、栓劑)中需要檢查的雜質(zhì)是A.水楊酸 B.易炭化物C.溶液澄清度 D.間氨基酚7.直接酸堿滴定法測(cè)定阿司匹林含量時(shí)，每lml的氫氧

13、化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)阿司匹林的毫克數(shù)是(阿司匹林的分子量為180.16) A.18.02mg B.9.01mg C.36.04mg D.180.16mg6.阿司匹林溶液的澄清度檢查的目的是A.檢查Na2CO3雜質(zhì) B.檢查特殊雜質(zhì)水楊酸C.檢查不溶于Na2CO3雜質(zhì) D.檢查有機(jī)小分子雜質(zhì)8.中性乙醇系指A.pH值約為7.0 B.pH值約為7.56.5C.對(duì)所用指示劑顯中性 D.pH值為6.87.29.檢查阿司匹林的澄清度，所用溶劑是A.水 B.中性乙醇 C.碳酸鈉試液 D.冰醋酸10. 直接酸堿滴定法測(cè)定阿司匹林含量時(shí)，所用指示劑是A.甲基橙 B.酚酞 C.甲基紅 D.結(jié)晶紫1

14、1.取某藥物的水溶液加三氯化鐵試液，即生成赭色沉淀，該藥物是A.阿司匹林 B.對(duì)氨基水楊酸鈉C.水楊酸 D.苯甲酸鈉12.雙相滴定法測(cè)定苯甲酸鈉含量，所用指示劑是A.酚酞 B.甲基橙 C.石蕊 D.結(jié)晶紫13.具芳香第一胺鑒別反應(yīng)的藥物是A.阿司匹林 B.苯甲酸鈉 C.水楊酸 D.貝諾酯14.NaNO2法測(cè)定對(duì)氨基水楊酸鈉時(shí)加入KBr的作用是A.加快反應(yīng)的速度 B.增加主藥的溶解度C.校正HCl的濃度 D.消除雜質(zhì)的干擾15.阿司匹林原料藥的含測(cè)方法是16.苯甲酸的含測(cè)方法是17.苯甲酸鈉的含測(cè)方法是18.貝諾酯藥典采用的含測(cè)方法是19.PAS-Na的含測(cè)方法是A.亞硝酸鈉滴定法 B.直接酸堿

15、滴定法C.雙相滴定法 D.紫外分光光度法BBCDA20.測(cè)定苯甲酸鈉雙相滴定所用指示劑是21.測(cè)定苯甲酸直接滴定所用指示劑是22.測(cè)定PAS-Na滴定所用指示劑是23.測(cè)定阿司匹林原料滴定所用指示劑是A.酚酞B.甲基橙C.結(jié)晶紫D.永停電位法24.阿司匹林原料用直接滴定法，而阿司匹林片劑不能用直接滴定法的原因是A.制劑含測(cè)方法不能與原料相同 B.片劑中阿司匹林的酸性不夠強(qiáng)C.片劑中不溶性輔料干擾終點(diǎn)的觀察D.片劑中有輔料酸的干擾BADAD二、多項(xiàng)選擇題1.阿司匹林結(jié)構(gòu)中可被用于其質(zhì)量控制的部分是A.苯環(huán) B.羧基 C.酯鍵 D.酚羥基2.阿司匹林的鑒別試驗(yàn)有A.鈉焰反應(yīng) B.三氯化鐵呈色反應(yīng)C

16、.水解反應(yīng) D.紅外光譜法3.阿司匹林的特殊雜質(zhì)有A.水楊酸 B.酚類 C.醋酸苯酯 D.苯甲酸4.阿司匹林原料藥雜質(zhì)檢查包括A.水楊酸 B.間氨基酚 C.澄清度 D.溶出度ABCBCDABCAC5.阿司匹林溶液澄清度的檢查是控制A.無羧基特殊雜質(zhì)限量B.溶于碳酸鈉試液中的雜質(zhì)限量C.水楊酸D.醋酸苯酯與水楊酸苯酯限量AD6.采用雙相滴定法測(cè)定苯甲酸鈉含量時(shí)，加入乙醚的作用是A.降低水相中苯甲酸的濃度，使終點(diǎn)清晰B.將滴定過程產(chǎn)生的苯甲酸及時(shí)萃取出水相C.將滴定過程中的苯甲酸鈉及時(shí)萃取出水相D.使苯甲酸鈉溶解AB7.用直接滴定法測(cè)定阿司匹林含量時(shí)，應(yīng)A.以水為溶劑，以甲基橙為指示劑B.以NaO

17、H（0.1mol/L）滴定劑C.應(yīng)在振搖下快速滴定D.應(yīng)以中性乙醇為溶劑，以酚酞為指示劑BCD8.可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別的藥物有A.阿司匹林 B.貝諾酯 C.苯甲酸 D.對(duì)氨基水楊酸鈉BD第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析 苯甲酸及其鈉鹽結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)鑒 別檢 查含量測(cè)定COOH藥物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)與分析方法2.羧基4.苯環(huán)3.芳酸1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其鈉鹽在水中易溶，乙醇中略溶2.酸性，用于定量3.三氯化鐵呈色反應(yīng)4.共軛雙鍵，紫外吸收1.溶解性苯甲酸及其鈉鹽的結(jié)構(gòu)、主要理化性質(zhì)與分析方法第一節(jié) 苯甲酸類藥物的分析 返 回 【實(shí)例分析】苯甲酸的含量測(cè)定取苯甲酸約0.2

18、5g,精密稱定，得0.2478g。加中性稀乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于12.21mg的C7H6O2。藥物結(jié)構(gòu)藥物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)與分析方法理化性質(zhì)與分析方法COOHOCOCH3阿司匹林結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的關(guān)系在乙醇中易溶，在水中難溶，分析多以乙醇為溶劑；具游離羧基，呈酸性；含酯鍵，易水解；水解后生成游離的酚羥基，可與鐵離子發(fā)生呈色苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收COOHOHCOOOFe中性或微酸性+ 4FeCl323Fe + 2HCl阿司匹林和貝諾酯需水解，生成水楊酸，才能發(fā)生該反應(yīng)（紫堇色）反應(yīng)式如下：【實(shí)例分析】阿司匹林中游離水楊酸檢查 取本品0.10g ，加乙醇1ml溶解后，加冷水適量使成50ml，立即加新制的稀硫酸鐵銨溶液1ml ，搖勻；30秒鐘內(nèi)如顯色，與水楊酸對(duì)照液比較，不得更深(0.1)。三、含量測(cè)定（一）阿司匹林原料藥的直接酸堿滴定法1.基本原理：阿司匹林結(jié)構(gòu)中有羧基有酸性（Ka105），可用氫氧化鈉滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水楊酸鈉偏堿性，故用酚酞為指示劑COOHOCOCH