AD患者BPSD的管理

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容 AD患者BPSD的流行病學和負擔 AD患者BPSD管理面臨的挑戰(zhàn) AD患者BPSD的管理策略與展望主要內(nèi)容主要內(nèi)容 AD患者BPSD的流行病學和負擔 AD患者BPSD的管理面臨挑戰(zhàn) AD患者BPSD的管理策略與展望什么是什么是BPSD？ BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）又稱癡呆的精神行為癥狀，有超過90%的AD患者在病程中至少會經(jīng)歷其中的一項癥狀 大致可分為三類： 激越（Agitation），包括攻擊、易激惹、坐立不安、游蕩等 精神癥狀（Psychosis），以幻覺（視聽覺）、妄想最為常見 情感障礙

2、（Mood disorder），如抑郁、焦慮、淡漠等 常需要入住看護機構來處理，是AD治療目標的重點之一Ballard C, et al. CNS Drugs. 2010 Sep;24(9):729-39.各種各種癡呆患者癡呆患者BPSD的發(fā)生率很高的發(fā)生率很高Fuh JL, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Oct;76(10):1337-41.發(fā)生率（%）0510152025303540455055606570妄想幻覺抑郁焦慮情感淡漠易激惹欣快感激越去抑制行為活動異常睡眠障礙食欲改變AD皮層下VaD皮層VaD混合VaD研究總計入組536名

3、癡呆患者BPSD貫穿貫穿AD疾病始終，并隨疾病進程而遞疾病始終，并隨疾病進程而遞增增Gauthier S, et al. Int Psychogeriatr. 2010 May;22(3):346-72. 發(fā)生率（%）0102030405060708090100妄想幻想激越/攻擊抑郁/煩躁淡漠/冷漠情緒高漲/欣快焦慮去抑制易激惹/情緒不穩(wěn)行為活動異?？傮wNPI基線（n=408）1.5年（n=236）3.0年（n=105）4.1年（n=51）5.3年（n=36）BPSD在輕中在輕中重度重度AD患者中的發(fā)生率患者中的發(fā)生率發(fā)生率（%）Gauthier S, et al. Int Psychoger

4、iatr. 2010 May;22(3):346-72. 0102030405060妄想幻想激越/攻擊抑郁焦慮情緒高漲/欣快淡漠去抑制易激惹/情緒不穩(wěn)行為活動異常睡眠障礙食欲改變MMSE20 (n=119)MMSE=10-20 (n=125)MMSE10 (n=162)癡呆患者易激惹癡呆患者易激惹與與激越發(fā)生率較高激越發(fā)生率較高12.80%3.60%28.80%9.0%0%5%10%15%20%25%30%35%易激惹激越非癡呆人群（n=2050）癡呆人群（n=587）p0.001p0.001發(fā)生率（%）Savva GM, et al. Br J Psychiatry. 2009 Mar;19

5、4(3):212-9. 一項來自多中心縱向人群研究（MRC CFAS）一項德國前瞻性研究亞組分析，納入98例早期起病的AD患者（65歲前）和123例晚期起病的AD患者晚期起病晚期起病AD患者的患者的BPSD累計發(fā)生率更高累計發(fā)生率更高van Vliet D, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2012;34(5-6):319-27. 020406080100情感淡漠 運動異常 食欲改變易激惹抑郁焦慮激越夜間行為去抑制妄想幻覺欣快早期發(fā)作AD患者老年期發(fā)作AD患者p=0.124p=0.554累計發(fā)生率（%）p=0.001p=0.183p=0.011p=0.00

6、1p=0.025p=0.049p=0.193p0.001p=0.226p=0.149BPSD帶來帶來嚴重后果嚴重后果1. Lawlor B, et al. BJP 2002;181:463-465.2. van der Linde RM, et al. Int J Methods Psychiatr Res. 2014 Feb 5.患者 疾病進展1 認知功能損傷2 生活質(zhì)量2 藥物使用2 長期入院風險2看護者 負擔1 生活質(zhì)量2成本 直接1 間接1AD患者的患者的BPSD成本成本高高25.3%BPSD其他BPSD的年間接成本超的年間接成本超過年總間接成本的過年總間接成本的1/437.2%BPS

7、D其他BPSD的年直接年成本接的年直接年成本接近年總直接成本的近年總直接成本的40%一項社區(qū)調(diào)研，共采訪71名AD患者，MMSE均值為12分Beeri MS, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2002 May;17(5):403-8.AD患者的患者的BPSD可加重可加重護理負擔護理負擔變量非校正系數(shù)校正系數(shù)p值B患者女性-13.59-0.370.012BPSD評分評分0.270.380.005護理者文化水平較高10.110.50.001橫斷面研究，共入組65名癡呆患者（60歲）多元回歸分析表明癡呆患者的BPSD評分越高，看護者負擔的評分（Zarit看護者負擔量

8、表）也相應增高Rosdinom R, et al. Prev Med. 2013;57 Suppl:S67-9. 與與AD患者患者BPSD密切相關的生物密切相關的生物標記物標記物A421膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)3谷氨酸系統(tǒng)（NMDA)5DRD1 & DRD34p-Tau21.Engelborghs S, et al. Neurochem Int. 2006 Mar;48(4):286-95.2.Skogseth R, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2008;25(6):559-63.3.Cummings JL , et al. Am J Geriatr Psych

9、iatry. 1998 Spring;6(2 Suppl 1):S64-78.4.Sweet RA, et al. Arch Neurol. 1998 Oct;55(10):1335-40.5.Francis PT. Neurodegener Dis. 2008;5(3-4):241-3.p-Tau：磷酸化TauDRD：多巴胺受體AD患者患者BPSD復發(fā)的風險因素復發(fā)的風險因素BPSD復發(fā)既往發(fā)作NPI分值較高環(huán)境改變精神類藥物維持治療失敗Liu HJ, et al. Journal of Clinical Gerontology & Geriatrics 2013; 4: 115e118.主

10、要內(nèi)容主要內(nèi)容 AD患者BPSD的流行病學和疾病負擔 AD患者BPSD的管理面臨挑戰(zhàn) AD患者BPSD的管理策略與展望BPSD管理管理面臨的挑戰(zhàn)面臨的挑戰(zhàn)BPSD識別困難醫(yī)生因素患者因素治療需求與可選方案矛盾治療需求大非藥物治療疾病認知不足患者溝通障礙主訴不準確與看護者的人際關系較差患病率高易復發(fā)非藥物治療療效不明顯疾病因素與認知表現(xiàn)重疊癥狀存在差異且 起伏不定判斷標準不明確van der Linde RM, et al. Int J Methods Psychiatr Res. 2014 Feb 5.可選方案少精神類藥物是無奈之選（效果不佳+死亡風險高）AD患者精神類藥物的使用率較高患者精神

11、類藥物的使用率較高Martinez C, et al. BMJ Open 2013;3:e002080.精神類藥物的使用率（%）抗抑郁藥物的使用率（%）癡呆隊列配對隊列癡呆隊列配對隊列癡呆組對照組癡呆組對照組AD首次記錄前后的年數(shù)AD首次記錄前后的年數(shù)一項英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫的隊列研究，納入1995年-2011年間發(fā)生癡呆的患者50349例和50349例配對對照精神類藥物：典型類（吩噻嗪類丁酰苯類二苯丁基哌啶類噻噸類和取代苯甲酰胺類）和非典型類（氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平 喹硫平利培酮和佐替平抗抑郁類藥物：三環(huán)類及相關抗抑郁藥五羥色胺選擇性重吸收抑制劑和其他抗抑郁藥物精神精神類類藥物治療藥

12、物治療AD患者的患者的BPSD療效欠佳療效欠佳Schneider LS, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Mar;14(3):191-210.薈萃分析顯示：與安慰劑組相比，奧氮平與利培酮均不能顯著改善AD患者的NPI評分研究亞組N藥物組均值（SD）N安慰劑組均值（SD）WMD（固定）95% CIWMD（固定）95% CI奧氮平奧氮平NPINPI總分總分HGEU155-14.25（24.40）45-10.40（27.50）-3.85 -12.76, 5.06 HGGU193-11.80（22.80）91-12.30（22.00）0.50 -5.05, 6

13、.05HGIV513-16.10（15.90）129-13.70（20.30）-2.40 -6.16, 1.36亞組總分（95% CI）861265-1.74 -4.68, 1.20異質(zhì)性檢驗：2=0.98,df=2 (p=0.62), I2=0總體效應檢驗：Z=1.16（p=0.2）利培酮利培酮NPINPI總分總分HGGU190-9.70（19.50）91-12.30（22.00）2.60 -2.70， 7.90亞組總分（95% CI） 190912.60 -2.70， 7.90異質(zhì)性檢驗：不適用總體效應檢驗：Z=0.96（p=0.3） 偏向藥物偏向安慰劑精神精神類類藥物可增加藥物可增加AD

14、患者的心腦血管事件患者的心腦血管事件風險風險心腦血管事件發(fā)生率（%）針對五項研究的匯總分析顯示：奧氮平治療癡呆患者的心腦血管事件相對風險為3.1 (95% CI 0.713.5) ，其絕對風險增加0.9%。利培酮心腦血管事件的發(fā)生率與奧氮平相當Bullock R, et al. Curr Med Res Opin. 2005 Jan;21(1):1-10.NA1/1592/2045/1774/52015/11781/118NANA1/90NA2/47800.511.522.53HGAOHGEUHGGUHGICHGIV總體奧氮平安慰劑精神精神類類藥物長期治療藥物長期治療顯著增加顯著增加AD患者患

15、者的的死亡死亡風險風險Ballard C, et al. Lancet Neurol. 2009 Feb;8(2):151-7.英國一項隨機安慰劑平行對照研究，納入165例接受抗精神藥物治療的AD患者，隨機分為繼續(xù)抗精神藥物治療組（n=83）和換用安慰劑組（n=82)結(jié)果顯示：繼續(xù)抗精神藥物治療組患者的12個月和隨訪期內(nèi)的遠期死亡率顯著高于安慰劑組mITT人群累計生存率（%）ITT人群累計生存率（%）隨機化后的時間（月）隨機化后的時間（月）風險人數(shù)（死亡）繼續(xù)治療組安慰劑組安慰劑繼續(xù)治療安慰劑繼續(xù)治療精神類精神類藥物增加藥物增加老年老年患者跌倒骨折的風險患者跌倒骨折的風險Ray WA, et

16、al. N Engl J Med. 1987 Feb 12;316(7):363-9.1.81.92.000.511.522.5鎮(zhèn)靜抗焦慮藥物三環(huán)抗抑郁藥物抗精神病藥物比值比（OR）病例對照研究，1021名髖骨骨折老年患者，5606名對照主要內(nèi)容主要內(nèi)容 AD患者BPSD的流行病學和疾病負擔 AD患者BPSD的管理面臨挑戰(zhàn) AD患者BPSD的管理策略與展望AD患者患者BPSD的的管理管理方案方案初始評估 誘因 行為 結(jié)局非藥物治療 音樂療法 鍛煉療法 理療 香薰療法 看護者教育 光療法美金剛美金剛ChEISSRI曲唑酮非典型抗精神藥物 加巴噴丁*卡馬西平*哌唑嗪*藥物治療*證據(jù)有限D(zhuǎn)avid

17、Osser & Michael Fischer. Management of the behavioral and psychological symptoms of dementia. NaRCAD December 28, 2013.2010年年EFNS阿爾茨海默病的診斷與治療指南指出：阿爾茨海默病的診斷與治療指南指出： 抗精神病藥物僅用于其他治療手段無效或不適宜的中度至重度抗精神病藥物僅用于其他治療手段無效或不適宜的中度至重度BPSD癥狀所導致的癥狀所導致的顯著損害（證據(jù)等級顯著損害（證據(jù)等級A） 抗精神病藥物存在重要和潛在的嚴重副作用，尤其可以增加卒中風險，增加死亡率抗精神病藥物存在重

18、要和潛在的嚴重副作用，尤其可以增加卒中風險，增加死亡率及帕金森和認知障礙的發(fā)生及帕金森和認知障礙的發(fā)生 易倍申和易倍申和ChEI可為輕度可為輕度BPSD患者帶來獲益，有證據(jù)顯示多奈哌齊對中重度患者帶來獲益，有證據(jù)顯示多奈哌齊對中重度AD患患者具有臨床意義的激越癥狀無效者具有臨床意義的激越癥狀無效Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.2010年年EFNS阿爾茨海默病阿爾茨海默病的診斷與的診斷與治療治療指南推薦指南推薦EFNS：歐洲神經(jīng)病學會聯(lián)盟易倍申易倍申-AD患者激越或焦慮癥狀控制一線患者激越或焦慮癥狀控制一線選擇選擇BPSD

19、癥狀癥狀一線一線治療治療二線治療二線治療激越或焦慮*美金剛美金剛或西酞普蘭美金剛美金剛和/或卡馬西平攻擊/精神癥狀利培酮 美金剛美金剛，奧氮平或阿立哌唑抑郁SSRI，西酞普蘭，舍曲林如無效，停用SSRI，換用米氮平或曲唑酮* *由于膽堿脂酶抑制劑可使激越或焦慮癥狀持續(xù)存在，因此對于正在由于膽堿脂酶抑制劑可使激越或焦慮癥狀持續(xù)存在，因此對于正在接受膽堿脂酶治療的患者，建議停用接受膽堿脂酶治療的患者，建議停用Jeyapaul P, et al. Open Journal of Psychiatry, 2014, 4, 5-8.易倍申易倍申治療治療6個月顯著個月顯著改善中重度改善中重度AD患者的患者

20、的BPSD9.00*17.78*23.66*0510152025情緒反應軀體行為神經(jīng)癥癥狀改善比值比上市后的監(jiān)測性研究，共入組297名中重度AD患者，MMSE平均為8.8分，NPI平均為27.7分，美金剛治療6個月結(jié)果表明美金剛20mg/日顯著改善AD患者的情緒軀體行為和神經(jīng)癥* p0.001Clerici F, et al. Neurol Sci. 2012 Feb;33(1):23-31. 易倍申易倍申顯著顯著改善改善AD患者的患者的BPSDGauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.匯總分析，共納入

21、6項為期24/28周的隨機雙盲安慰劑對照試驗，共入選1826名中重度AD患者（MMSE20)結(jié)果表明美金剛20mg/日治療12周和24/28周時的NPI總分均顯著高于安慰劑組-2-10123美金剛安慰劑P=0.001P=0.035P=0.008LS均值自基線改變（SE）基線12周24/48周終點（LOCF）改善惡化治療周數(shù)（OC）易倍申易倍申顯著改善顯著改善AD患者激越患者激越/ /攻擊等精神攻擊等精神行為癥狀行為癥狀納入6項RCT的薈萃分析顯示：與對照組相比，美金剛20mg/日可顯著改善AD患者的激越/攻擊易激惹和妄想等精神行為癥狀Gauthier S, et al. Int J Geria

22、tr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.易倍申易倍申可可有效預防有效預防BPSD的出現(xiàn)的出現(xiàn)納入6項RCT的薈萃分析顯示：對于基線無癥狀的美金剛治療患者，其研究期間未發(fā)生激越/攻擊性易激惹/不穩(wěn)定和夜間行為等精神行為癥狀的比例顯著高于對照組，提示美金剛能有效預防BPSD的發(fā)生Gauthier S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45.易倍申易倍申顯著改善中重度顯著改善中重度AD患者的激越等患者的激越等癥狀癥狀Wilcock GK, et al. J Clin Psychiatry. 20

23、08 Mar;69(3):341-8. 匯總研究，共納入3項大型為期6個月的隨機研究，共納入495名中重度AD患者，激越/攻擊妄想和幻覺評分-1.5-1-0.500.511.5NPI亞組評分自基線改變（SE）12周24/28周改善惡化*p0.01*p0.001* 安慰劑 （N=287）美金剛 （N=306） AD的行為障礙與認知損傷與興奮性神經(jīng)毒性作用引起的神經(jīng)元可塑性損傷和退行性過程有關 美金剛可改善AD患者的認知功能，激越/攻擊和妄想，提示其可通過調(diào)節(jié)NMDA神經(jīng)傳遞，有效治療AD患者的BPSD易倍申易倍申改善改善BPSD的潛在作用機制：的潛在作用機制：調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)NMDA神經(jīng)傳遞神經(jīng)傳遞Hu

24、ang YJ, et al. Curr Neuropharmacol. 2012 Sep;10(3):272-85. 易倍申易倍申改善改善BPSD的潛在作用機制：的潛在作用機制：減少腦皮質(zhì)減少腦皮質(zhì)Tau蛋白磷酸化蛋白磷酸化Francis PT. Curr Mol Pharmacol. 2009 Jan;2(1):77-82.Tau蛋白磷酸化磷酸化Tau蛋白標記面積*p0.05 vs WT小鼠#p0.05 vs AD11小鼠動物研究顯示：美金剛可顯著減少AD模型小鼠的Tau蛋白磷酸化面積，提示美金剛預防內(nèi)嗅皮質(zhì)的Tau蛋白磷酸化0100200300400*WTAD11AD11+美金剛易倍申易倍

25、申可可逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)AD患者精神患者精神類藥物使用的增長趨勢類藥物使用的增長趨勢Vidal JS, et al. Neuroepidemiology. 2008;31(3):193-200.美金剛干預美金剛干預前（月）美金剛干預后（月）精神類藥物的使用率精神類藥物使用的擬合概率精神類藥物使用的擬合概率（排除美金剛干預月份）精神類藥物的使用率隨訪隊列研究，為期2年，共納入4600例美金剛治療患者與與AChEI相比，易倍申相比，易倍申顯著扭轉(zhuǎn)精神顯著扭轉(zhuǎn)精神類藥類藥物的物的使用增長趨勢使用增長趨勢Martinez C, et al. BMJ Open 2013;3:e002080.英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫

26、的隊列研究，納入癡呆患者50349例和50349例配對對照美金剛使用前后抗精神藥物的使用率斜率分別為0.69和-0.22，而AChEI使用前后抗精神藥物的使用率斜率分別為0.36和0.13AChEI治療患者抗精神藥物和抗抑郁藥物的使用率美金剛治療患者抗精神藥物和抗抑郁藥物的使用率AChEI治療患者的藥物月使用率（%）美金剛治療患者的藥物月使用率（%）AChEI首次記錄前后（月）美金剛首次記錄前后（月）抗精神藥物抗抑郁藥物抗抑郁藥物抗精神藥物首次使用AChEI的年斜率： 使用AChEI的年斜率： 斜率改變p值：首次使用美金剛的年斜率： 使用美金剛的年斜率： 斜率改變p值：與與ChEI相比，易倍申

27、相比，易倍申可顯著可顯著減少減少AD患者患者的抗精神病藥的抗精神病藥物的使用物的使用大樣本回顧性隊列研究，21716名AD患者，其中1929名患者使用美金剛，19787名患者使用ChEILachaine J, et al. Can J Psychiatry. 2013 Apr;58(4):195-200.使用前使用后抗精神藥物使用患者增加比例（%）AD患者患者BPSD管理的展望管理的展望Gauthier S, et al. Int Psychogeriatr. 2010 May;22(3):346-72. 早期識別高危人群早期識別高危人群* * 社交環(huán)境 人際狀況 生物標記物 心理評估 發(fā)作年

28、齡早期預防早期預防 非藥物干預：心理人際和環(huán)境等 藥物治療：如AD治療藥物易倍申*BPSD高危人群：起病晚血清生物標記物異常人際溝通障礙社交環(huán) 境復雜性格偏激總結(jié)總結(jié) AD患者BPSD的發(fā)生率高，顯著增加看護者的負擔和醫(yī)療成本 AD患者BPSD的識別和處理頗具挑戰(zhàn)，臨床可選方案難以滿足治療的需求 AD患者BPSD的治療以抗癡呆藥物為基礎，易倍申可作為AD患者激越等癥狀的一線用藥 易倍申可顯著改善AD患者的BPSD癥狀，預防BPSD的發(fā)生，并且可以顯著減少精神類藥物的使用謝謝！主要內(nèi)容主要內(nèi)容 AD患者BPSD的流行病學和負擔 AD患者BPSD的管理面臨挑戰(zhàn) AD患者BPSD的管理策略與展望各種

29、各種癡呆患者癡呆患者BPSD的發(fā)生率很高的發(fā)生率很高Fuh JL, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Oct;76(10):1337-41.發(fā)生率（%）0510152025303540455055606570妄想幻覺抑郁焦慮情感淡漠易激惹欣快感激越去抑制行為活動異常睡眠障礙食欲改變AD皮層下VaD皮層VaD混合VaD研究總計入組536名癡呆患者AD患者的患者的BPSD可加重可加重護理負擔護理負擔變量非校正系數(shù)校正系數(shù)p值B患者女性-13.59-0.370.012BPSD評分評分0.270.380.005護理者文化水平較高10.110.50.001橫斷面研究，共入組65名癡呆患者（60歲）多元回歸分析表明癡呆患者的BPSD評分越高，看護者負擔的評分（Zarit看護者負擔量表）也相應增高Rosdinom R, et al. Prev Med. 2013;57 Suppl:S67-9. 與與AD患者患者BPSD密切相關的生物密切相關的生物標記物標