化療與靶向如何實現(xiàn)共贏課件

1、靶向與化療如何(rh)實現(xiàn)“共贏”鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院河南省肺癌診療河南省肺癌診療(zhnlio)(zhnlio)中心中心王啟鳴王啟鳴第一頁，共三十一頁。兩個(lin )問題l化療的基礎(chǔ)地位(dwi)是否已經(jīng)動搖？ l靶向治療的時代是否已經(jīng)來臨？ 第二頁，共三十一頁。 NSCLC ：從病理(bngl)分型到分子分型的演變 NSCLC不再(b zi)是一個疾病，而是一組疾病，需要分類治療2013Histology-based subtypingadenocarcinomaMolecular-based subtyping 2004年關(guān)鍵是分子(fn

2、z)基因的檢測第三頁，共三十一頁。JAMA May 21, 2014 Volume 311, Number 193.5年2.4年2.1年驅(qū)動基因的檢測(jin c)和靶向治療第四頁，共三十一頁。晚期(wnq)NSCLC初治分流圖晚期NSCLC鱗癌腺癌、大細胞癌和組織學類型不明確型NSCLC需進行EGFR突變和ALK檢測在非吸煙人群或小標本或混合病理類型的標本中需進行EGFR突變和ALK檢測EGFR突變陽性根據(jù)組織學類型進行分子標志物檢測ALK陽性EGFR突變ALK陰性或未知第五頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏指南推薦：對EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLC應(yīng)根據(jù)(gnj)PS評

3、分選擇合適的治療策略如：化療，化療聯(lián)合抗血管生成(shn chn)藥物，最佳支持治療，靶向治療等等第六頁，共三十一頁。指南推薦：EGFR敏感突變的NSCLC,一線(yxin)治療首選EGFR-TKI一線化療(hu lio)前，檢測出EGFR敏感突變的NSCLC,應(yīng)首選EGFR-TKI第七頁，共三十一頁。八項隨機研究(ynji)奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al

4、ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LU

5、X-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月對于EGFR突變陽性患者(hunzh)，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變(j yn t bin)陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月第八頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏對于EGFR突變陽性患者，八大研究顯示，TKI顯著提高了短期療效(lioxio)即PFS；那么，能否也會影響患者OS呢？對于(duy)EGFR基因突變陽性患者.第九頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏兩項大型III期臨

6、床研究(Lux-Lung3/6)數(shù)據(jù)的匯總(huzng)分析提示：EGFR (+)一線TKI 治療較化療顯著延長OSYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.合并(hbng)OS常見突變合并OS：突變(tbin)分類第十頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏Afatinib帶來的新思考(sko)lEGFR突變患者仍需細分 - 19Del和21mutation是不同的疾??？lEGFR突變患者如何全程管理 - 如何更好的治療(zhlio)21突變患者？ - 一線如何選擇TKI？ - Afatinib的耐藥模式等同于Gefitinib和Erlotinib？第十

7、一頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏對于EGFR突變陽性(yngxng)患者，靶向已經(jīng)成為今天一線治療難以撼動的選擇，然而OS的延長仍需借助化療，在靶向基礎(chǔ)上如何利用傳統(tǒng)化療這一武器來提高患者的總生存呢？.第十二頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏化療在EGFR突變陽性患者(hunzh)治療中的應(yīng)用13 EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇？ EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效(lioxio)？ 一線化療期間，檢測出突變陽性，應(yīng)如何處理？第十三頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏EGFR TKI耐藥后治療(zhlio)選擇EGFR TKI耐藥

8、 繼續(xù)(jx)TKI治療加或換化療(hu lio)局部治療獲益程度？合適患者？TKI + 化療？或 化療？哪些患者需要？新藥的研發(fā)二次活檢新藥臨床研究ASPIRATION研究第三代EGFR TKIIMPRESS研究回顧性研究第十四頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏EGFR TKI耐藥后治療(zhlio)策略EGFR TKI獲得性耐藥 繼續(xù)(jx)TKI治療？加或換化療(hu lio)？局部治療？繼續(xù)TKI,PFS獲益3.1月，針對無癥狀緩慢進展單用化療Tony Mork教授：盡可能長時間的TKI治療，然后，換用化療。寡轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)灶/尤其是CNS轉(zhuǎn)移新藥臨床研究AZD 9291ORR 61%

9、，PFS9.6月第十五頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏第十六頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏化療(hu lio)與靶向的序貫作用 協(xié)同作用：EGFR-TKIs可增強化療(hu lio)的促凋亡作用Davis AM, et al. Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.化療EGFR-TKI凋亡凋亡細胞細胞周期周期化療誘導(dǎo)M期阻滯與凋亡，并為EGFR-TKI增強MG2SG1第十七頁，共三十一頁。化療與靶向如何實現(xiàn)共贏耐藥后持續(xù)TKI之外的其他(qt)選擇Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:553

10、0-5537.EGFR突變腫瘤TKI進展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge第十八頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏吉非替尼的再治療(zhlio) 入組標準：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS) 0-2分，沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上) 主要目的(md)：評估治療策略對總生存(OS)的影響Namba Y, et al. Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):299-304. 100806040200020

11、0400600800100012001400時間 (天)吉非替尼再治療 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)第十九頁，共三十一頁。EGFR M+一線(yxin)吉非替尼二線(r xin)化療三線(sn xin)吉非尼替治療有效6個月1st PD2nd PD治療有效4個周期療效安全性生活質(zhì)量動態(tài)監(jiān)測EGFR入組CTONG1304研究：該項目由南京軍區(qū)總院牽頭的多中心研究Re-Challenge治療模式：期待研究結(jié)果第二十頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏化療(hu lio)在EGFR突變陽性患者治療中的應(yīng)用21 EGFR-TK

12、I一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？ EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？ 一線化療期間，檢測出突變陽性(yngxng)，應(yīng)如何處理？第二十一頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏一線治療(zhlio)的理念被不斷豐富FAST-ACT2: EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后l主要終點(zhngdin)：PFS (獨立審查委員會評估)l次要終點：亞

13、組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進展、安全性、QOL002 4 6 8 1012141618 2022 24262830 3234 36380.20.40.60.81.0時間 (月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001全組人群(rnqn)HR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時間 (月)PFSGC-E (n=49)GC-P

14、 (n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時間 (月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.陽性結(jié)果僅來自EGFR突變亞組毒性？國情？后續(xù)治療選擇？EGFR突變?nèi)巳旱诙?，共三十一頁。一線治療的理念被不斷豐富EGFR-TKI與化療(hu lio)同期VS.序貫(NEJ005)同期方案在PFS、OS及緩解(hun ji)率方面可能更具優(yōu)勢 (仍待進一步評估)同期方案已經(jīng)選擇作為吉非替尼單藥的對照用于NEJ009研究

15、Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.第二十三頁，共三十一頁。NEJ009：研究(ynji)設(shè)計l預(yù)設(shè)了研究中臨時分析以評估安全性和研究是否值得繼續(xù)EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變?nèi)虢M患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽性可測量病灶PS 0-1一線治療R吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡鉑(AUC 5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應(yīng)性設(shè)計l主要終點：OS (優(yōu)效性)至少

16、需要168例OS數(shù)據(jù)才能以80%的概率確認GCP優(yōu)于G (HR0.7)兩側(cè)P值小于0.025作為陽性結(jié)果 l次要終點：PFSRR毒性QOLInoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.第二十四頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏化療在EGFR突變(tbin)陽性患者治療中的應(yīng)用25 EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？ EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時，化療是否(sh fu)可與其協(xié)同以提高療效？ 一線化療期間，檢測出突變陽性，應(yīng)如何處理？第二十五頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏指南(zhnn)推薦：一線化療期間檢測出EGF

17、R突變陽性的治療策略一線化療期間檢測出EGFR突變陽性(yngxng)應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI ；或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI。第二十六頁，共三十一頁?；熍c靶向如何實現(xiàn)共贏nEventsn (%)Median(months)95% CI單用化療組2117 (81)11.707.2922.87單用TKI組3322 (67)20.6716.6228.32化療聯(lián)合TKI組9450 (53)30.3925.99NR*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=

18、16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients