ASCOBCPPT學習教案

1、會計學1ASCOBC第1頁/共212頁*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第2頁/共212頁復發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p0.0001p0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年減少29%33%34%p0.0001p0.0001p0.00010102030405005101501020304050051015復發(fā)率 (%)乳腺癌死亡率 (%)對照組46.1%他莫昔芬治療5年33.0%年年對照組32.7%他莫昔芬治療5

2、年23.6%15年獲益13.0%（SE 1.1）Logrank 2p 0.0000115年獲益9.1%（SE 1.0）Logrank 2p 0.00001復發(fā)率 ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84第3頁/共212頁ECOG，Scottish &NSABP B-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第4頁/共212頁020040060080010001200199119921

3、993199419951996199719981999200020012002200320042005隨機化人數(shù)入組年份ER+ (40%)ER狀態(tài)未知 (60%)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第5頁/共212頁024681012010203040復發(fā)率 (%)入組時間 (年)ASCO 2008復發(fā)人數(shù) 437 vs. 456RR=0.95 (95% CI 0.83-1.09)P=NS10年 (n=3468)5年 (n=3484)2p=0.5Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第6頁/共212頁036912150102

4、03050402p=0.003復發(fā)人數(shù) 580 vs. 672RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起復發(fā)人數(shù) 143 vs. 216復發(fā)率 (%)入組時間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3484)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第7頁/共212頁0.00.51.01.52.00.79 (0.65,0.96)0.78 (0.63,0.95)0.66 (0.43,1.02)1.10 (0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/24534

5、9/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485-52.2 312.9所有年份0.85 (0.76,0.95)類型事件/患者統(tǒng)計學OR & 95% CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用 2P=0.003開始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗: 23=7.8; P=0.05亞組間趨勢檢驗: 21=6.2; P=0.01Gray R, et al. 2013

6、 ASCO Abstract 5.第8頁/共212頁0369121501020305040乳腺癌死亡人數(shù) 404 vs. 452RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率 (%)入組時間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第9頁/共212頁0.00.51.01.52.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2

7、-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468672/3485-27.3 213.9全組類型死亡/患者統(tǒng)計學OR & 95% CI10年5年(O-E) Var.(10年:5年)10年更好5年更好亞組間異質(zhì)性檢驗: 23=4.4; P=0.2; NS亞組間趨勢檢驗: 21=4.2; P=0.040.88 (0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0

8、%)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第10頁/共212頁10年5年比率(95% CI)P值子宮內(nèi)膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)2 mg/kg 每周11術后q3w40wBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.*其中2例患者未接受治療而提前退出第38頁/共212頁Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.FECP+T (n=138)P+T FEC+T (n=142)P值pBCR% (95%CI)55.1 (46.4-63.5)54.2 (45.7

9、-62.6)0.905pBNCR% (95%CI)50.7 (42.1-59.3)48.6 (40.1-57.1)0.811嚴重 (3級以上)治療相關毒性 (%)FECP+T組(n=138)P+T FEC+T組(n=142)中性粒細胞減少24.632.4%乏力4.38.5感覺神經(jīng)問題3.64.9結論：曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類/紫杉類可獲得較高的pCR率根據(jù)不同的曲妥珠單抗給藥時機，兩組的pBCR/BNCR率無差異第39頁/共212頁組織學上確認T2-T3浸潤性性乳腺癌HER-2/neu陽性的患者隨機化組1FEC x 4周期，隨后紫杉醇+曲妥珠單抗 x 12周-保乳/全乳切除和SLND/ALND-局

10、部治療后，-完成曲妥珠單抗1年組2隨后紫杉醇+曲妥珠單抗 x 12周，隨后FEC x 4周期+曲妥珠單抗 x 12周Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第40頁/共212頁組1 (N=140)組2 (N=142)FECFECFECFECPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPFECFECFECFECVS.紫杉醇(P)80 mg/m2，每周一次曲妥珠單抗4 mg/kg IV 第一天 2 mg/kg IV 每周一次l氟尿嘧啶 500mg/m2IV,第1天l 表柔比星 75mgm2 IV,僅第1天l 環(huán)磷酰胺 500mg/m2 IV,第1天，Q3周

11、FECBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第41頁/共212頁Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第42頁/共212頁Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第43頁/共212頁組1 (n=138)組2 (n=142)人種 白人 黑人或非裔美國人 亞洲人，美國印第安人或阿拉 斯加本地人 未報告118(85.5%)13(9.4%)5(3.6%)2(1.4%)114(80.2%)16(11.3%)7(4.9%)5(.5%)年齡 25-49 50-59 60+65(47.1

12、%)49(35.5%)24(17.4%)68(47.9%)55(38.7%)19(13.4%)ECOG PS 0 1129(93.5%)9(6.5%)128(90.1%)14(9.9%)臨床T期 T1-2 T3-484(60.9%)54(39.1%)88(61.9%)54(39.1%)臨床N期 N0 N1 N2-349(35.5%)71(51.4%)18(13.1%)52(36.6%)82(57.8%)8(5.6%)激素受體 ER陽性和/或PR陽性 ER陰性/PR陰性84(60.9%)54(39.1%)84(59.2%)58(40.8%)組1(n=138)組2 (n=142)高血壓史37(26

13、.8%)35(24.6%)同時用藥：心血管疾病糖尿病高血脂11(8.0%)11(8.0%)21(15.2%)15(10.6%)15(10.6%)17(12.0%)基線左心室射血分數(shù)50-54%55-59%60-64%65-69%70-85%1(0.7%)24(17.4%)42(30.4%)48(34.8%)23(16.7%)1(0.7%)15(10.6%)45(31.7%)48(33.8%)33(23.2%)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第44頁/共212頁組1(n=138)組1(n=142)級別(百分比)級別(百分比)234234血液學中性粒

14、細胞11.615.210.114.119.013.4貧血11.22.20.713.42.10白細胞減少10.91.41.49.26.36.3非血液學疲勞37.04.3039.48.50惡心23.02.2026.82.10嘔吐16.70.7014.80.70腹瀉15.92.2014.82.80黏膜炎/口腔炎15.90011.30.70感覺神經(jīng)問題12.33.6014.84.90Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第45頁/共212頁Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.組1(n=138)組2(n=142)乳腺手

15、術腫塊切除術49(35.5%)54(38%)全乳切除術81(58.9%)84(59.2%)未進行8(5.8%)4(2.8%)腋窩淋巴結僅SLN39(28.3%)39(27.5%)ALND+/-SLN90(65.2%)98(69.0%)未進行9(6.5%)5(3.5%)第46頁/共212頁乳腺的病理學緩解率組1N=138組2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%0.7295%CI47.8-64.9%45.7-62.6%cN1-3患者中乳腺和腋窩的病理學緩解率組1N=89組2N=90p值乳腺和腋窩pCR48.3%46.7%0.8895%CI37.6-59.2%36.4-56.9%Buzdar

16、 A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第47頁/共212頁Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.激素受體狀態(tài)組1(n=138)組2(n=142)pCR陽性(n=80)陰性(n=58)陽性(n=82)陰性(n=60)45%72.4%37.8%76.7%第48頁/共212頁Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第49頁/共212頁第50頁/共212頁Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.主要終點：EFS (定義為自隨機之日起至疾病復發(fā)或進展 局

17、部，遠處或?qū)?或任何原因引起的死亡RCT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUCT+H：N=117CT含表柔比星, 紫杉醇，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(+)LA或炎性BC (N=335)H輔助CT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇，環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(-)LA或炎性BC (N=99)手術CT輔助第51頁/共212頁參數(shù)HER2陽性HER2陰性CT+H(N=117)CT(N=118)HRP值CT(N=99)5年EFS(%)57.543.30.640.01660.5pCR亞組5年EFS(%)86.554.80.290.00885.95年O

18、S(%)73.562.90.660.05576.45年乳腺癌特異性生存 (%)77.463.90.590.02378.6結論目前的分析確認化療聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療在EFS上的顯著優(yōu)勢，與NOAH研究的初期分析一致；并且顯示出延長總生存的趨勢在未來抗HER2靶向治療的新輔助研究中，病理學緩解率被認為可能是主要終點以及早期獲益的指標Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第52頁/共212頁Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.H + ATq3w x 3個周期(n=117)ATq3w x 3個周期(n=118)A

19、Tq3w x 3個周期H + Tq3w x 4個周期TQ3w x 4個周期Tq3w x 4個周期H q3w x4個周期+ CMF q4w x 3個周期CMFQ4w x 3個周期CMFq4w x 3個周期手術后放療3手術后放療3手術后放療3H持續(xù) q3w至第52周2005年11月后19(16%)例患者完成整個H治療HER2陽性LABC患者(IHC3+或FISH+) (N=235)HER2陰性LABC患者(IHC3 0/1+) (N=99)AT=阿霉素60mg/m2+紫杉醇150mg/m2H=曲妥珠單抗8mg/kg起始后6mg/kgT=紫杉醇175mg/m2; HR+患者接受輔助他莫昔芬第53頁/

20、共212頁Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第54頁/共212頁HER2陽性HER2陰性接受H (n=117)不接受H (n=118)(n=99)分期組別 (%) T4，非炎癥性 炎癥性疾病 N2或同側淋巴結431741442135441441激素受體狀態(tài) (%) ER和/或PgR陽性 兩者均陰性356535656436年齡組 (%) 50歲 50歲465441595149腋窩淋巴結 (%) N0 N1 N2134443164638173844同側鎖骨上淋巴結 (%) 無 是946964964基線中位 LVEF中位值636363Gianni L,

21、et al. 2013 ASCO Abstract 503.第55頁/共212頁pCR (ypT0/Tis)pCR (ypT0/Tis ypN0)01020304050接受H不接受HHER2陰性HER2陽性P=0.0007*P=0.37*43%22%16%pCR (%)01020304050接受H不接受 HHER2陰性HER2陽性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR (%)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.*P值：H vs. 無H；*P值：HER2+ vs. HER2-第56頁/共212頁0.00.20.40.60.81.0012

22、24364860EFS 時間 (月)不接受H組 (n=118)接受H組 (n=117)HR=0.64 95%CI=0.44-0.93P=0.016Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第57頁/共212頁0.00.20.40.60.81.001224364860EFSHER陽性組 (n=118)HER2陰性組 (n=99)時間 (月)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第58頁/共212頁0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H組 (n=118)接受H組 (n=117)HR=0.64

23、; 95%CI=0.44-0.93; P=0.016時間 (月)OSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第59頁/共212頁0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H組 (n=90)接受H組 (n=98)HR=0.58; 95%CI=0.38-0.90; P=0.012時間 (月)RFSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第60頁/共212頁0.950.551.650.460.270.780.600.231.600.630.420.950.290.110.780.920.611.39

24、0.760.491.160.340.150.800.740.411.340.580.350.940.640.440.93HRLCLUCL50歲50歲IN0N1或N2pCR=是pCR=否非炎性炎性ER或PGR陽性ER和PGR陰性全組曲妥珠單抗組更好對照組更好Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第61頁/共212頁分層樣本量EFS HR(95% CI)PpCR45 vs. 230.29(0.11-0.76)0.0135無pCR72 vs. 950.92(0.61-1.39)NS分層樣本量EFS HR(95% CI)P曲妥珠單抗45 vs. 720.17(

25、0.08-0.38)0.0001無曲妥珠單抗23 vs. 950.57(0.29-1.13)NSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第62頁/共212頁Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.HER2陽性HER2陰性接受H (N=117)N不接受H (N=118)N不接受H (N=99)N心血管事件420G2220心房顫動002G3002充血性心力衰竭(CHF)000整個研究期間的CHF事件總數(shù)200第63頁/共212頁121824364860-10123452.1%0%, 0%時間 (月)發(fā)生率 (%)HER

26、2+，曲妥珠單抗治療組HER2+，無曲妥珠單抗治療組HER2-Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第64頁/共212頁Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第65頁/共212頁Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第66頁/共212頁第67頁/共212頁R安慰劑 5mg/d po.曲妥珠單抗+長春瑞濱(25mg/m2) qw依維莫司 5mg/d曲妥珠單抗+長春瑞濱(25mg/m2) qw. N=569 HER2(+)ABC 既往接受過紫杉醇治療 曲妥珠單抗治療后復發(fā)或

27、進展ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第68頁/共212頁 N=572l 局部進展性或轉(zhuǎn)移性HER2+ BC l 既往紫杉醇化療l 曲妥珠單抗耐藥l 輔助治療期間或治療后12月內(nèi)進展l 轉(zhuǎn)移性疾?。呵字閱慰怪委?周內(nèi)進展l 僅可測量病灶EVE(5mg po qd) +長春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰劑(po qd)+長春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至PD或無法耐受毒性反應根據(jù)曾經(jīng)是否使用拉帕替尼進行分層RORegan R, et al. 2

28、013 ASCO Abstract 505.第69頁/共212頁受試情況 (%)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)隨機分配 100100繼續(xù)治療1210中止治療8789中止原因 疾病進展6878 不良事件105 患者退出65 新的癌癥治療21 死亡11 違反方案11 管理原因10ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第70頁/共212頁EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)中位年齡，歲(范圍)55(30- 81)54(25- 77)種族：高加索裔/亞/其他 (%)69/24/869

29、/22/9ECOG PS 0/1/2 (%)68/31/167/31/3激素受體情況： ER+/PgR+5556 ER-/PgR-4543轉(zhuǎn)移情況：內(nèi)臟/肺/肝/CNS (%)79/48/43/775/42/47/2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第71頁/共212頁EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)既往抗HER2治療 (%) 曲妥珠單抗100100 治療持續(xù)時間51 1年5148 1年 4852 拉帕替尼2727中位末次曲妥珠單抗治療至隨機入組時間，月(范圍) 所有1.4(0.2, 47.1)1.4(0.0

30、, 57.0) (新)輔助及轉(zhuǎn)移性1.2(0.3, 39.6)1.1(1.1, 31.7) 僅轉(zhuǎn)移性1.4(0.2, 47.1)1.3(0.0, 57.0) 僅輔助化療/新輔助化療3.9(0.3, 38.4)4.6(0.3, 28.4)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第72頁/共212頁特征 (%)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)既往內(nèi)分泌治療治療4340既往化療 紫杉醇100100 蒽環(huán)類6462 環(huán)磷酰胺 6160 卡培他濱3637 鉑類2021 吉西他濱65既往化療：0/1/2/3次16/41/34/

31、916/43/29/12ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第73頁/共212頁藥物EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)相對劑量，中位數(shù)(范圍)EVE/安慰劑0.77(0.0-1.0)0.96(0.0-1.0)曲妥珠單抗0.96(0.3-1.2)0.97(0.2-2.0)長春瑞濱0.64(0.1-1.0)0.73(0.1-1.0)暴露持續(xù)，中位 周(范圍)EVE/安慰劑24.8(0.9-169.3)22.9(0.1-140.6)曲妥珠單抗25.1(1.0-169.7)24.0(1.0-138.0)長春瑞濱24.0(

32、1.0-169.7)23.1(1.0-137.0)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第74頁/共212頁01224364860728496102020406080100時間 (周)PFS (%)EVE (n=284)：中位7.00個月安慰劑 (n=285)：中位5.78個月HR=0.7895%CI=0.65-0.95P=0.0067ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第75頁/共212頁124利于EVE0.78 0.65-0.950.77 0.62-0.950.93 0.56-1.570.72 0.53-

33、0.990.86 0.55-1.320.83 0.59-1.180.61 0.27-1.581.28 0.48-3.450.79 0.56-1.110.78 0.62-0.990.65 0.41-0.870.92 0.71-1.150.79 0.53-1.000.75 0.53-1.050.65 0.48-0.870.93 0.72-1.200.89 0.72-1.100.48 0.90-0.76風險比 95% CIN亞組利于PBO所有569年齡65歲4726597地區(qū)歐洲223北美洲123亞洲166拉丁美洲36其他23既往拉帕替尼是161否406既往輔助/新輔助曲妥珠單抗是251否318基線

34、ECOG PS03821或2186激素狀態(tài)ER-/PgR+250ER-/PgR+317侵犯內(nèi)臟是439否130ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第76頁/共212頁最佳 (%)EVE (N=284) P值安慰劑 (N=283)CR3.22.5PR37.734.7SD48.241.4PD4.913未知68.4總緩解率(CR/PR) 40.80.210837.295% CI35.1, 46.831.6, 43.1臨床獲益率 (ORR/SD24w)59.20.094553.3 95% CI53.2, 64.947.4, 59.2ORegan R, et

35、al. 2013 ASCO Abstract 505.第77頁/共212頁EVE(N=280) 安慰劑(N=282)不良事件 (%)所有級別3級4級所有級別3級4級口腔炎631302810疲乏431214240發(fā)熱39302310腹瀉38403110惡心35303710食欲減退33101710便秘30103110皮疹25001810高血糖*942521非感染性肺炎*611311高脂血癥*200100ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.*包括發(fā)生率低但仍關注的不良事件第78頁/共212頁 EVE (N=280) 安慰劑(N=282)不良事件 (%)所有

36、級別3級4級所有級別3級4級中性粒細胞減少813538703230貧血491722961發(fā)熱性中性粒細胞減少17115431血小板減少1431210ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第79頁/共212頁*QL2評分基于EORTC QLQ-C30問卷，惡化指自基線變化 10%ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.01224364860728496102020406080100時間 (周)總體健康狀態(tài)惡化 (%)EVE (n=284)：中位8.31個月安慰劑 (n=285)：中位7.29個月HR=0.9895%

37、CI=0.77-1.25P=0.8366QL2評分第80頁/共212頁ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第81頁/共212頁ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第82頁/共212頁第83頁/共212頁Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516. 既往1次化療 HER2+ MBC N=112L 1250mg po qd +V 20mg/m2 iv d1,8; q3w (n=75)L 1250mg po qd +C 2000mg/m2/d d1-14; q3

38、w (n=37)R 主要終點：PFS次要終點：OS/ORR/安全性組別中位OS (月)交叉入組交叉入組后的中位PFS (月)L+C (n=37)19.4294 (L+V)L+V (n=75)24.3133.2 (L+C)結論：拉帕替尼聯(lián)合長春瑞濱的中位OS與既往關鍵研究相似，探索性分析支持在既往抗HER2藥物治療PD后持續(xù)HER2抑制的生物學原理第84頁/共212頁Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.05101520253000.20.40.60.81.0時間 (月)Lap 1250mg+Cap2000mg/m2Lap 1250mg+

39、Vin20mg/m2OSLap 1250mg +Vin20mg/m2(n=75)Lap 1250mg +Cap2000mg/m2(n=27)中位OS月 (95%CI)24.3 (6.4, N.E)19.4 (16.4, 27.2)第85頁/共212頁Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.交叉進入Lap 1250mg +Vin20mg/m2(n=13)Lap 1250mg +Cap2000mg/m2(n=29)中位PFS月 (95%CI)3.2 (1.7, 6.1)4.0 (2.1, 5.8)02468101200.20.40.60.81

40、.0時間 (月)Lap 1250mg+Cap2000mg/m2Lap 1250mg+Vin20mg/m2PFS第86頁/共212頁交叉至拉帕替尼/卡培他濱拉帕替尼/長春瑞濱3/4級中性粒細胞減少016%嚴重不良事件10%23%因嚴重不良事件死亡10Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.第87頁/共212頁nHER2+MBC效治療選擇Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.第88頁/共212頁第89頁/共212頁M=阿霉素；T=曲妥珠單抗；P=紫杉醇 無轉(zhuǎn)移性腫瘤化療史 HER2+

41、MBC 18歲 ECOG 0-1 LVEF正常范圍(允許入組研究開始前1年以上曾接受T或P作為輔助化療/新輔助化療者）MTP (n=181)：6周期M 50mg/m2 q3wT 4mg/kg, 之后維持2mg/kg qwP 80mg/m2 qwTP (n=183)：6周期T 4mg/kg, 之后維持2mg/kg qwP 80mg/m2 qwR直到腫瘤進展或出現(xiàn)毒性反應主要終點PFSDe La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.第90頁/共212頁組別中位PFS(月月)中位OS（月）（月）全組ER,PgR-全組ER,PgR-MTP (n=181)16.1

42、20.733.638.2TP(n=183)14.51428.927.9HR; P0.84; 0.1740.68; 0.050.79; 0.080.63; 0.05結論：研究未能證明曲妥珠單抗/紫杉醇基礎上聯(lián)合阿霉素有顯著臨床改善；在探索性研究中觀察到ER/PgR-亞組的獲益值得進行進一步的臨床研究De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.第91頁/共212頁De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.時間 (月)0918273645020406080100MPT (n=181)PT (n=182)中位PF

43、S (月)：16.1 vs. 14.5P=0.174HR=0.837 (95%CI: 0.648-1.082)OS (%)第92頁/共212頁De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.時間 (月)3122436660204060801004860544230186MPT (n=181)PT (n=182)中位OS (月)：33.6 vs. 29.0P=0.083HR=0.793 (95%CI：0.610-1.031)OS (%)第93頁/共212頁De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.0918273

44、6450204060801000918273645020406080100MPT (n=89)PT (n=88)中位PFS (月)：20.7 vs. 14.0P=0.042; HR=0.690 95%CI：0.468-0.987MPT (n=89)PT (n=88)中位OS (月)：38.2 vs. 27.9P=0.018; HR=0.62795%CI：0.424-0.826時間 (月)時間 (月)PFSOS第94頁/共212頁De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.第95頁/共212頁第96頁/共212頁*陰性 10%+)95%RT-PCR v

45、s. FISH ( 2.0)91%IHC vs. FISH94%Periz EA, et al. 2013 ASCO Abstract 520.第97頁/共212頁Periz EA, et al. 2013 ASCO Abstract 520.陰性中性陽性ICH0.31 (0.05, 1.37)P=0.1270.85 (0.27, 2.31)P=0.7630.49 (0.33, 0.71)P0.001FISH0.33 (0.09,0.93)P=0.0340.54 (0.37,0.78)P0.001RT-PCR0.31 (0.09,0.83)P=0.0170.44 (0.09,1.59)P=0.

46、2170.55 (0.37,0.81)P=0.002中心HER2狀態(tài)與曲妥珠單抗獲益 (COX HR95%CI)結論：IHC/FISH和RT-PCR測定的HER2狀態(tài)一致性高；HER2 mRNA表達與曲妥珠單抗治療獲益的相關性呈邊界性非顯著性；在IHC+或FISH+腫瘤中，曲妥珠單抗獲益與mHER2水平無關第98頁/共212頁第99頁/共212頁Clynes R, et al. 2013 ASCO Abstract 521.第100頁/共212頁Clynes R, et al. 2013 ASCO Abstract 521.結論：聯(lián)合治療誘導了由腫瘤釋放的抗體的適應性免疫性，轉(zhuǎn)移性患者仍然有能

47、力對其腫瘤保持免疫學反應，因此，對于MBC患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的作用可能類似于一種疫苗第101頁/共212頁第102頁/共212頁Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.測量HER2 IgG抗體，表示為一個指數(shù)(為陽性緩解)組別A (n=22)B (n=14)C (n=14)備注給藥方式無HHCTH+CT治療前HER2 IgG水平(單位)0.190.140.23P=0.85治療后HER2 IgG水平(單位)無至0.35至0.56P0.001證明抗體免疫患者比例(%)95028P=0.026結論：曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療患者增加的抗體免疫性具有臨

48、床顯著的意義，并且這種作用主要來自當加入曲妥珠單抗時第103頁/共212頁Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.3122436660204060801004860544230186相對指數(shù)未增加 (n=37)：復發(fā)率43%相對指數(shù)增加 (n=13)：復發(fā)率8%P=0.03時間 (年)DFS (%)第104頁/共212頁Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.100806040200AB/CAB/C前后NSP=0.0007100806040200BCNS抗體 (%)第105頁/共212頁第106頁/共212

49、頁De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.第107頁/共212頁De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.觀察組(n=1744)R曲妥珠治療2年(n=1782)曲妥珠治療1年(n=1763)N=5,102 HER2(+) EBC 基線LVEF 55%中位隨訪8年第108頁/共212頁第109頁/共212頁終止原因曲妥珠單抗1年N=1682曲妥珠單抗2年N=1673心臟疾病88 (5.2%)157 (9.4%)其他不良事件32 (1.9%)37 (2.2%)死亡3 (0.2%)1 (0.1%)疾病復

50、發(fā)90 (5.4%)157 (9.4%)拒絕治療21 (1.2%)31 (1.9%)其他原因32 (1.9%)77 (4.6%)總計266 (15.8%)460 (27.5%)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.第110頁/共212頁觀察N=1744曲妥珠單抗1年N=1682曲妥珠單抗2年N=1673因心臟事件死亡2 (0.1%)03 (0.2%)嚴重CHF014 (0.8%)13 (0.8%)確認顯著的LVEF降低15 (0.9%)69 (4.1%)120 (7.2%)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abs

51、tract 525.第111頁/共212頁曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年n (%)中位(月)范圍(月)n (%)中位(月)范圍(月)嚴重CHF達到快速恢復10 (71.4)11 (84.6)至快速恢復時間9.72.3-615.81.058.1快速恢復后LVEF降低50%的發(fā)生率4 (40.0)4 (36.4)快速恢復后至LVEF降低50%的時間34.86.9-34.817.5-52.6確認的顯著性LVEF降低達到快速恢復56 (81.2)105 (87.5)至快速恢復時間6.30.7-31.38.30.5-71.7快速恢復后LVEF降低50%的發(fā)生率21 (37.5)36 (34.3)快速恢復后

52、至LVEF降低=50%第112頁/共212頁De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.036721080.000.050.100.15時間 (月)概率觀察 (n=1744)曲妥珠單抗1年 (n=1682)曲妥珠單抗2年 (n=1673)第113頁/共212頁De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.第114頁/共212頁小結1年 (n=1682)2年 (n=1673)觀察 (n=1744)心臟事件導致曲妥珠治療中止5.2%9.4%心臟事件相關死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)嚴重充血性心力衰

53、竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)確診明顯LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)嚴重CHF恢復371.4%中位至CHF恢復時間9.7m確認LVEF降低的恢復381.2%87.5%中位至確認LVEF降低恢復時間6.3m8.3mDe Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.1. 美國紐約心臟病學會分級(NYHA) III或IV級；2. LVEF至少50%；* 觀察組心臟事件僅記錄了選擇性交叉至曲妥珠單抗組前報告的心臟事件結論： 中位隨訪8年時曲妥珠單抗輔助治療xiinzang事件發(fā)生率低且大多可逆，這些結果

54、驗證了曲妥珠單抗輔助治療HER2+EBC的心臟安全性第115頁/共212頁第116頁/共212頁HER2+可手術BC (N=280)FECP+T(n=138)P+TFEC+T(n=142) R5-FU 500 mg/m2表柔比星75mg/m2環(huán)磷酰胺 500 mg/m2d1，21d4紫杉醇80mg/m2/w12曲妥珠單抗 4mg/kg-2 mg/kg 每周11術后q3w40w評價心臟毒性 (次要終點)Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.第117頁/共212頁Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.(%)FECP+TP+

55、TFEC+T級別234234心肌缺血000000.7高血壓2.10.701.40.70LVEF7.9003.50.70竇性心動過速0.7000.700房顫00000.70射血分數(shù)，中位 (n, 范圍)FECP+TP+TFEC+T曲妥珠單抗治療13周24周基線65%6512周變化-2% (130)-3% (137)24周變化-3% (128)-5% (139)第118頁/共212頁Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.結論：兩組新增事件發(fā)生率無差異，P+TFEC+T的分布差異更大；盡管對晚期心臟事件的顧慮使得對FECP+T方案進行心臟監(jiān)測變得謹慎，但同時使用

56、蒽環(huán)類與曲妥珠單抗似乎不增加心臟風險FECP+TP+TFEC+T未接受T(N)105曲妥珠單抗治療13周24周基線后射血分數(shù) (n)131140術前心臟事件數(shù)11(8.3%)13(9.2%) 可逆57 部分可逆42 中等22 不可逆12第119頁/共212頁第120頁/共212頁絕經(jīng)后II/III期ER+/HER2- EBC (N=75) 腫瘤大小 2cm 淋巴結陽性 左心室射血分數(shù)55%LET+BEVn=50主要終點：pCR次要終點：RR降期毒性LETn=25R2:1Forero-Torres A, et al. 2013 ASCO Abstract 527.；BEV：貝伐珠單抗 15mg/

57、kg q3w x 7LET+BEV (n=50)LET (n=25)手術4524中位年齡 (歲)6165pCR11%0近pCR7%0pCR/ 近pCR18%0ORR64.5%37.5%維持0/I期45%25%結論：來曲唑聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助治療耐受性良好，提高客觀緩解率和降期率第121頁/共212頁第122頁/共212頁AZD8931是一種EGFR/HER2/HER3信號傳導抑制劑；ABC=晚期乳腺癌Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.絕經(jīng)后HR+既往未接受內(nèi)分泌治療HER2- ABC (N=359)阿那曲唑+安慰劑 (n=121)阿那曲唑

58、 1mg/d +AZD8931 20mg bid (n=118)阿那曲唑 1mg/d +AZD8931 40mg bid (n=120)R主要終點：PFS第123頁/共212頁*vs. 安慰劑分組安慰劑(N=121)AZD8931 20mg(N=118)AZD8931 40mg(N=120)中位PFS (月)14.010.913.8 HR*參照1.371.16 95% CI*; P0.91-2.06; 0.1350.77-1.75; 0.485死亡率12(10%)20(17%)16(13%)3級不良事件18(15%)22(19%)44(37%) 皮疹 (%)208 痤瘡性皮炎 (%)007 高

59、血壓 (%)233 嚴重不良事件 (%)91214因不良事件中止 (%)258結論：EGFR/HER2/HER3協(xié)同阻斷聯(lián)合不延緩既往未接受內(nèi)分泌治療患者的內(nèi)分泌耐藥，基于AZD8931聯(lián)合A不太可能獲得陽性結果以及總體風險/獲益的情況，研究在獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的建議下關閉Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.第124頁/共212頁Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.阿那曲唑+AZD8931 20mg(n=118)AZD8931 40mg(n=120)安慰劑(n=121)中位PFS, 月1

60、0.913.814.0HR (vs. 安慰劑)1.371.1695% CI; P值0.91-2.06; 0.1350.77-1.75; 0.485012162600.20.40.60.81.02048101418262422AZD8931 20mg+阿那曲唑AZD8931 40mg+阿那曲唑安慰劑+阿那曲唑時間 (月)PFS第125頁/共212頁第126頁/共212頁Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.第127頁/共212頁預測指標可評估患者 (N=222)R-P-CBRCBKi67X269.53541.4Sheri A, et al. 2013 AS