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文檔簡(jiǎn)介
1、會(huì)計(jì)學(xué)1ASCOBC第1頁(yè)/共212頁(yè)*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第2頁(yè)/共212頁(yè)復(fù)發(fā)率0-4年5-9年9-14年減少47%31%4%p0.0001p0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年減少29%33%34%p0.0001p0.0001p0.00010102030405005101501020304050051015復(fù)發(fā)率 (%)乳腺癌死亡率 (%)對(duì)照組46.1%他莫昔芬治療5年33.0%年年對(duì)照組32.7%他莫昔芬治療5
2、年23.6%15年獲益13.0%(SE 1.1)Logrank 2p 0.0000115年獲益9.1%(SE 1.0)Logrank 2p 0.00001復(fù)發(fā)率 ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84第3頁(yè)/共212頁(yè)ECOG,Scottish &NSABP B-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第4頁(yè)/共212頁(yè)020040060080010001200199119921
3、993199419951996199719981999200020012002200320042005隨機(jī)化人數(shù)入組年份ER+ (40%)ER狀態(tài)未知 (60%)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第5頁(yè)/共212頁(yè)024681012010203040復(fù)發(fā)率 (%)入組時(shí)間 (年)ASCO 2008復(fù)發(fā)人數(shù) 437 vs. 456RR=0.95 (95% CI 0.83-1.09)P=NS10年 (n=3468)5年 (n=3484)2p=0.5Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第6頁(yè)/共212頁(yè)036912150102
4、03050402p=0.003復(fù)發(fā)人數(shù) 580 vs. 672RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起復(fù)發(fā)人數(shù) 143 vs. 216復(fù)發(fā)率 (%)入組時(shí)間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3484)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第7頁(yè)/共212頁(yè)0.00.51.01.52.00.79 (0.65,0.96)0.78 (0.63,0.95)0.66 (0.43,1.02)1.10 (0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/24534
5、9/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485-52.2 312.9所有年份0.85 (0.76,0.95)類(lèi)型事件/患者統(tǒng)計(jì)學(xué)OR & 95% CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用 2P=0.003開(kāi)始他莫昔芬治療后的年份亞組間異質(zhì)性檢驗(yàn): 23=7.8; P=0.05亞組間趨勢(shì)檢驗(yàn): 21=6.2; P=0.01Gray R, et al. 2013
6、 ASCO Abstract 5.第8頁(yè)/共212頁(yè)0369121501020305040乳腺癌死亡人數(shù) 404 vs. 452RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01;p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率 (%)入組時(shí)間 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第9頁(yè)/共212頁(yè)0.00.51.01.52.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2
7、-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468672/3485-27.3 213.9全組類(lèi)型死亡/患者統(tǒng)計(jì)學(xué)OR & 95% CI10年5年(O-E) Var.(10年:5年)10年更好5年更好亞組間異質(zhì)性檢驗(yàn): 23=4.4; P=0.2; NS亞組間趨勢(shì)檢驗(yàn): 21=4.2; P=0.040.88 (0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0
8、%)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第10頁(yè)/共212頁(yè)10年5年比率(95% CI)P值子宮內(nèi)膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)2 mg/kg 每周11術(shù)后q3w40wBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.*其中2例患者未接受治療而提前退出第38頁(yè)/共212頁(yè)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.FECP+T (n=138)P+T FEC+T (n=142)P值pBCR% (95%CI)55.1 (46.4-63.5)54.2 (45.7
9、-62.6)0.905pBNCR% (95%CI)50.7 (42.1-59.3)48.6 (40.1-57.1)0.811嚴(yán)重 (3級(jí)以上)治療相關(guān)毒性 (%)FECP+T組(n=138)P+T FEC+T組(n=142)中性粒細(xì)胞減少24.632.4%乏力4.38.5感覺(jué)神經(jīng)問(wèn)題3.64.9結(jié)論:曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)/紫杉類(lèi)可獲得較高的pCR率根據(jù)不同的曲妥珠單抗給藥時(shí)機(jī),兩組的pBCR/BNCR率無(wú)差異第39頁(yè)/共212頁(yè)組織學(xué)上確認(rèn)T2-T3浸潤(rùn)性性乳腺癌HER-2/neu陽(yáng)性的患者隨機(jī)化組1FEC x 4周期,隨后紫杉醇+曲妥珠單抗 x 12周-保乳/全乳切除和SLND/ALND-局
10、部治療后,-完成曲妥珠單抗1年組2隨后紫杉醇+曲妥珠單抗 x 12周,隨后FEC x 4周期+曲妥珠單抗 x 12周Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第40頁(yè)/共212頁(yè)組1 (N=140)組2 (N=142)FECFECFECFECPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPFECFECFECFECVS.紫杉醇(P)80 mg/m2,每周一次曲妥珠單抗4 mg/kg IV 第一天 2 mg/kg IV 每周一次l氟尿嘧啶 500mg/m2IV,第1天l 表柔比星 75mgm2 IV,僅第1天l 環(huán)磷酰胺 500mg/m2 IV,第1天,Q3周
11、FECBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第41頁(yè)/共212頁(yè)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第42頁(yè)/共212頁(yè)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第43頁(yè)/共212頁(yè)組1 (n=138)組2 (n=142)人種 白人 黑人或非裔美國(guó)人 亞洲人,美國(guó)印第安人或阿拉 斯加本地人 未報(bào)告118(85.5%)13(9.4%)5(3.6%)2(1.4%)114(80.2%)16(11.3%)7(4.9%)5(.5%)年齡 25-49 50-59 60+65(47.1
12、%)49(35.5%)24(17.4%)68(47.9%)55(38.7%)19(13.4%)ECOG PS 0 1129(93.5%)9(6.5%)128(90.1%)14(9.9%)臨床T期 T1-2 T3-484(60.9%)54(39.1%)88(61.9%)54(39.1%)臨床N期 N0 N1 N2-349(35.5%)71(51.4%)18(13.1%)52(36.6%)82(57.8%)8(5.6%)激素受體 ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性 ER陰性/PR陰性84(60.9%)54(39.1%)84(59.2%)58(40.8%)組1(n=138)組2 (n=142)高血壓史37(26
13、.8%)35(24.6%)同時(shí)用藥:心血管疾病糖尿病高血脂11(8.0%)11(8.0%)21(15.2%)15(10.6%)15(10.6%)17(12.0%)基線(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)50-54%55-59%60-64%65-69%70-85%1(0.7%)24(17.4%)42(30.4%)48(34.8%)23(16.7%)1(0.7%)15(10.6%)45(31.7%)48(33.8%)33(23.2%)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第44頁(yè)/共212頁(yè)組1(n=138)組1(n=142)級(jí)別(百分比)級(jí)別(百分比)234234血液學(xué)中性粒
14、細(xì)胞11.615.210.114.119.013.4貧血11.22.20.713.42.10白細(xì)胞減少10.91.41.49.26.36.3非血液學(xué)疲勞37.04.3039.48.50惡心23.02.2026.82.10嘔吐16.70.7014.80.70腹瀉15.92.2014.82.80黏膜炎/口腔炎15.90011.30.70感覺(jué)神經(jīng)問(wèn)題12.33.6014.84.90Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第45頁(yè)/共212頁(yè)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.組1(n=138)組2(n=142)乳腺手
15、術(shù)腫塊切除術(shù)49(35.5%)54(38%)全乳切除術(shù)81(58.9%)84(59.2%)未進(jìn)行8(5.8%)4(2.8%)腋窩淋巴結(jié)僅SLN39(28.3%)39(27.5%)ALND+/-SLN90(65.2%)98(69.0%)未進(jìn)行9(6.5%)5(3.5%)第46頁(yè)/共212頁(yè)乳腺的病理學(xué)緩解率組1N=138組2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%0.7295%CI47.8-64.9%45.7-62.6%cN1-3患者中乳腺和腋窩的病理學(xué)緩解率組1N=89組2N=90p值乳腺和腋窩pCR48.3%46.7%0.8895%CI37.6-59.2%36.4-56.9%Buzdar
16、 A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第47頁(yè)/共212頁(yè)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.激素受體狀態(tài)組1(n=138)組2(n=142)pCR陽(yáng)性(n=80)陰性(n=58)陽(yáng)性(n=82)陰性(n=60)45%72.4%37.8%76.7%第48頁(yè)/共212頁(yè)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.第49頁(yè)/共212頁(yè)第50頁(yè)/共212頁(yè)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.主要終點(diǎn):EFS (定義為自隨機(jī)之日起至疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展 局
17、部,遠(yuǎn)處或?qū)?cè) 或任何原因引起的死亡RCT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇,環(huán)磷酰胺,甲氨蝶呤,5-FUCT+H:N=117CT含表柔比星, 紫杉醇,環(huán)磷酰胺,甲氨蝶呤,5-FUHER2(+)LA或炎性BC (N=335)H輔助CT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇,環(huán)磷酰胺,甲氨蝶呤,5-FUHER2(-)LA或炎性BC (N=99)手術(shù)CT輔助第51頁(yè)/共212頁(yè)參數(shù)HER2陽(yáng)性HER2陰性CT+H(N=117)CT(N=118)HRP值CT(N=99)5年EFS(%)57.543.30.640.01660.5pCR亞組5年EFS(%)86.554.80.290.00885.95年O
18、S(%)73.562.90.660.05576.45年乳腺癌特異性生存 (%)77.463.90.590.02378.6結(jié)論目前的分析確認(rèn)化療聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療在EFS上的顯著優(yōu)勢(shì),與NOAH研究的初期分析一致;并且顯示出延長(zhǎng)總生存的趨勢(shì)在未來(lái)抗HER2靶向治療的新輔助研究中,病理學(xué)緩解率被認(rèn)為可能是主要終點(diǎn)以及早期獲益的指標(biāo)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第52頁(yè)/共212頁(yè)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.H + ATq3w x 3個(gè)周期(n=117)ATq3w x 3個(gè)周期(n=118)A
19、Tq3w x 3個(gè)周期H + Tq3w x 4個(gè)周期TQ3w x 4個(gè)周期Tq3w x 4個(gè)周期H q3w x4個(gè)周期+ CMF q4w x 3個(gè)周期CMFQ4w x 3個(gè)周期CMFq4w x 3個(gè)周期手術(shù)后放療3手術(shù)后放療3手術(shù)后放療3H持續(xù) q3w至第52周2005年11月后19(16%)例患者完成整個(gè)H治療HER2陽(yáng)性L(fǎng)ABC患者(IHC3+或FISH+) (N=235)HER2陰性L(fǎng)ABC患者(IHC3 0/1+) (N=99)AT=阿霉素60mg/m2+紫杉醇150mg/m2H=曲妥珠單抗8mg/kg起始后6mg/kgT=紫杉醇175mg/m2; HR+患者接受輔助他莫昔芬第53頁(yè)/
20、共212頁(yè)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第54頁(yè)/共212頁(yè)HER2陽(yáng)性HER2陰性接受H (n=117)不接受H (n=118)(n=99)分期組別 (%) T4,非炎癥性 炎癥性疾病 N2或同側(cè)淋巴結(jié)431741442135441441激素受體狀態(tài) (%) ER和/或PgR陽(yáng)性 兩者均陰性356535656436年齡組 (%) 50歲 50歲465441595149腋窩淋巴結(jié) (%) N0 N1 N2134443164638173844同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié) (%) 無(wú) 是946964964基線(xiàn)中位 LVEF中位值636363Gianni L,
21、et al. 2013 ASCO Abstract 503.第55頁(yè)/共212頁(yè)pCR (ypT0/Tis)pCR (ypT0/Tis ypN0)01020304050接受H不接受HHER2陰性HER2陽(yáng)性P=0.0007*P=0.37*43%22%16%pCR (%)01020304050接受H不接受 HHER2陰性HER2陽(yáng)性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR (%)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.*P值:H vs. 無(wú)H;*P值:HER2+ vs. HER2-第56頁(yè)/共212頁(yè)0.00.20.40.60.81.0012
22、24364860EFS 時(shí)間 (月)不接受H組 (n=118)接受H組 (n=117)HR=0.64 95%CI=0.44-0.93P=0.016Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第57頁(yè)/共212頁(yè)0.00.20.40.60.81.001224364860EFSHER陽(yáng)性組 (n=118)HER2陰性組 (n=99)時(shí)間 (月)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第58頁(yè)/共212頁(yè)0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H組 (n=118)接受H組 (n=117)HR=0.64
23、; 95%CI=0.44-0.93; P=0.016時(shí)間 (月)OSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第59頁(yè)/共212頁(yè)0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H組 (n=90)接受H組 (n=98)HR=0.58; 95%CI=0.38-0.90; P=0.012時(shí)間 (月)RFSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第60頁(yè)/共212頁(yè)0.950.551.650.460.270.780.600.231.600.630.420.950.290.110.780.920.611.39
24、0.760.491.160.340.150.800.740.411.340.580.350.940.640.440.93HRLCLUCL50歲50歲IN0N1或N2pCR=是pCR=否非炎性炎性ER或PGR陽(yáng)性ER和PGR陰性全組曲妥珠單抗組更好對(duì)照組更好Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第61頁(yè)/共212頁(yè)分層樣本量EFS HR(95% CI)PpCR45 vs. 230.29(0.11-0.76)0.0135無(wú)pCR72 vs. 950.92(0.61-1.39)NS分層樣本量EFS HR(95% CI)P曲妥珠單抗45 vs. 720.17(
25、0.08-0.38)0.0001無(wú)曲妥珠單抗23 vs. 950.57(0.29-1.13)NSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第62頁(yè)/共212頁(yè)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.HER2陽(yáng)性HER2陰性接受H (N=117)N不接受H (N=118)N不接受H (N=99)N心血管事件420G2220心房顫動(dòng)002G3002充血性心力衰竭(CHF)000整個(gè)研究期間的CHF事件總數(shù)200第63頁(yè)/共212頁(yè)121824364860-10123452.1%0%, 0%時(shí)間 (月)發(fā)生率 (%)HER
26、2+,曲妥珠單抗治療組HER2+,無(wú)曲妥珠單抗治療組HER2-Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第64頁(yè)/共212頁(yè)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第65頁(yè)/共212頁(yè)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.第66頁(yè)/共212頁(yè)第67頁(yè)/共212頁(yè)R安慰劑 5mg/d po.曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱(25mg/m2) qw依維莫司 5mg/d曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱(25mg/m2) qw. N=569 HER2(+)ABC 既往接受過(guò)紫杉醇治療 曲妥珠單抗治療后復(fù)發(fā)或
27、進(jìn)展ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第68頁(yè)/共212頁(yè) N=572l 局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2+ BC l 既往紫杉醇化療l 曲妥珠單抗耐藥l 輔助治療期間或治療后12月內(nèi)進(jìn)展l 轉(zhuǎn)移性疾?。呵字閱慰怪委?周內(nèi)進(jìn)展l 僅可測(cè)量病灶EVE(5mg po qd) +長(zhǎng)春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰劑(po qd)+長(zhǎng)春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至PD或無(wú)法耐受毒性反應(yīng)根據(jù)曾經(jīng)是否使用拉帕替尼進(jìn)行分層RORegan R, et al. 2
28、013 ASCO Abstract 505.第69頁(yè)/共212頁(yè)受試情況 (%)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)隨機(jī)分配 100100繼續(xù)治療1210中止治療8789中止原因 疾病進(jìn)展6878 不良事件105 患者退出65 新的癌癥治療21 死亡11 違反方案11 管理原因10ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第70頁(yè)/共212頁(yè)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)中位年齡,歲(范圍)55(30- 81)54(25- 77)種族:高加索裔/亞/其他 (%)69/24/869
29、/22/9ECOG PS 0/1/2 (%)68/31/167/31/3激素受體情況: ER+/PgR+5556 ER-/PgR-4543轉(zhuǎn)移情況:內(nèi)臟/肺/肝/CNS (%)79/48/43/775/42/47/2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第71頁(yè)/共212頁(yè)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)既往抗HER2治療 (%) 曲妥珠單抗100100 治療持續(xù)時(shí)間51 1年5148 1年 4852 拉帕替尼2727中位末次曲妥珠單抗治療至隨機(jī)入組時(shí)間,月(范圍) 所有1.4(0.2, 47.1)1.4(0.0
30、, 57.0) (新)輔助及轉(zhuǎn)移性1.2(0.3, 39.6)1.1(1.1, 31.7) 僅轉(zhuǎn)移性1.4(0.2, 47.1)1.3(0.0, 57.0) 僅輔助化療/新輔助化療3.9(0.3, 38.4)4.6(0.3, 28.4)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第72頁(yè)/共212頁(yè)特征 (%)EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)既往內(nèi)分泌治療治療4340既往化療 紫杉醇100100 蒽環(huán)類(lèi)6462 環(huán)磷酰胺 6160 卡培他濱3637 鉑類(lèi)2021 吉西他濱65既往化療:0/1/2/3次16/41/34/
31、916/43/29/12ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第73頁(yè)/共212頁(yè)藥物EVE+曲妥珠單抗+V(N=284)安慰劑+曲妥珠單抗+V(N=285)相對(duì)劑量,中位數(shù)(范圍)EVE/安慰劑0.77(0.0-1.0)0.96(0.0-1.0)曲妥珠單抗0.96(0.3-1.2)0.97(0.2-2.0)長(zhǎng)春瑞濱0.64(0.1-1.0)0.73(0.1-1.0)暴露持續(xù),中位 周(范圍)EVE/安慰劑24.8(0.9-169.3)22.9(0.1-140.6)曲妥珠單抗25.1(1.0-169.7)24.0(1.0-138.0)長(zhǎng)春瑞濱24.0(
32、1.0-169.7)23.1(1.0-137.0)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第74頁(yè)/共212頁(yè)01224364860728496102020406080100時(shí)間 (周)PFS (%)EVE (n=284):中位7.00個(gè)月安慰劑 (n=285):中位5.78個(gè)月HR=0.7895%CI=0.65-0.95P=0.0067ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第75頁(yè)/共212頁(yè)124利于EVE0.78 0.65-0.950.77 0.62-0.950.93 0.56-1.570.72 0.53-
33、0.990.86 0.55-1.320.83 0.59-1.180.61 0.27-1.581.28 0.48-3.450.79 0.56-1.110.78 0.62-0.990.65 0.41-0.870.92 0.71-1.150.79 0.53-1.000.75 0.53-1.050.65 0.48-0.870.93 0.72-1.200.89 0.72-1.100.48 0.90-0.76風(fēng)險(xiǎn)比 95% CIN亞組利于PBO所有569年齡65歲4726597地區(qū)歐洲223北美洲123亞洲166拉丁美洲36其他23既往拉帕替尼是161否406既往輔助/新輔助曲妥珠單抗是251否318基線(xiàn)
34、ECOG PS03821或2186激素狀態(tài)ER-/PgR+250ER-/PgR+317侵犯內(nèi)臟是439否130ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第76頁(yè)/共212頁(yè)最佳 (%)EVE (N=284) P值安慰劑 (N=283)CR3.22.5PR37.734.7SD48.241.4PD4.913未知68.4總緩解率(CR/PR) 40.80.210837.295% CI35.1, 46.831.6, 43.1臨床獲益率 (ORR/SD24w)59.20.094553.3 95% CI53.2, 64.947.4, 59.2ORegan R, et
35、al. 2013 ASCO Abstract 505.第77頁(yè)/共212頁(yè)EVE(N=280) 安慰劑(N=282)不良事件 (%)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)口腔炎631302810疲乏431214240發(fā)熱39302310腹瀉38403110惡心35303710食欲減退33101710便秘30103110皮疹25001810高血糖*942521非感染性肺炎*611311高脂血癥*200100ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.*包括發(fā)生率低但仍關(guān)注的不良事件第78頁(yè)/共212頁(yè) EVE (N=280) 安慰劑(N=282)不良事件 (%)所有
36、級(jí)別3級(jí)4級(jí)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少813538703230貧血491722961發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少17115431血小板減少1431210ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第79頁(yè)/共212頁(yè)*QL2評(píng)分基于EORTC QLQ-C30問(wèn)卷,惡化指自基線(xiàn)變化 10%ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.01224364860728496102020406080100時(shí)間 (周)總體健康狀態(tài)惡化 (%)EVE (n=284):中位8.31個(gè)月安慰劑 (n=285):中位7.29個(gè)月HR=0.9895%
37、CI=0.77-1.25P=0.8366QL2評(píng)分第80頁(yè)/共212頁(yè)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第81頁(yè)/共212頁(yè)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.第82頁(yè)/共212頁(yè)第83頁(yè)/共212頁(yè)P(yáng)apadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516. 既往1次化療 HER2+ MBC N=112L 1250mg po qd +V 20mg/m2 iv d1,8; q3w (n=75)L 1250mg po qd +C 2000mg/m2/d d1-14; q3
38、w (n=37)R 主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OS/ORR/安全性組別中位OS (月)交叉入組交叉入組后的中位PFS (月)L+C (n=37)19.4294 (L+V)L+V (n=75)24.3133.2 (L+C)結(jié)論:拉帕替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱的中位OS與既往關(guān)鍵研究相似,探索性分析支持在既往抗HER2藥物治療PD后持續(xù)HER2抑制的生物學(xué)原理第84頁(yè)/共212頁(yè)P(yáng)apadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.05101520253000.20.40.60.81.0時(shí)間 (月)Lap 1250mg+Cap2000mg/m2Lap 1250mg+
39、Vin20mg/m2OSLap 1250mg +Vin20mg/m2(n=75)Lap 1250mg +Cap2000mg/m2(n=27)中位OS月 (95%CI)24.3 (6.4, N.E)19.4 (16.4, 27.2)第85頁(yè)/共212頁(yè)P(yáng)apadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.交叉進(jìn)入Lap 1250mg +Vin20mg/m2(n=13)Lap 1250mg +Cap2000mg/m2(n=29)中位PFS月 (95%CI)3.2 (1.7, 6.1)4.0 (2.1, 5.8)02468101200.20.40.60.81
40、.0時(shí)間 (月)Lap 1250mg+Cap2000mg/m2Lap 1250mg+Vin20mg/m2PFS第86頁(yè)/共212頁(yè)交叉至拉帕替尼/卡培他濱拉帕替尼/長(zhǎng)春瑞濱3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少016%嚴(yán)重不良事件10%23%因嚴(yán)重不良事件死亡10Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.第87頁(yè)/共212頁(yè)nHER2+MBC效治療選擇Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.第88頁(yè)/共212頁(yè)第89頁(yè)/共212頁(yè)M=阿霉素;T=曲妥珠單抗;P=紫杉醇 無(wú)轉(zhuǎn)移性腫瘤化療史 HER2+
41、MBC 18歲 ECOG 0-1 LVEF正常范圍(允許入組研究開(kāi)始前1年以上曾接受T或P作為輔助化療/新輔助化療者)MTP (n=181):6周期M 50mg/m2 q3wT 4mg/kg, 之后維持2mg/kg qwP 80mg/m2 qwTP (n=183):6周期T 4mg/kg, 之后維持2mg/kg qwP 80mg/m2 qwR直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)主要終點(diǎn)PFSDe La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.第90頁(yè)/共212頁(yè)組別中位PFS(月月)中位OS(月)(月)全組ER,PgR-全組ER,PgR-MTP (n=181)16.1
42、20.733.638.2TP(n=183)14.51428.927.9HR; P0.84; 0.1740.68; 0.050.79; 0.080.63; 0.05結(jié)論:研究未能證明曲妥珠單抗/紫杉醇基礎(chǔ)上聯(lián)合阿霉素有顯著臨床改善;在探索性研究中觀(guān)察到ER/PgR-亞組的獲益值得進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.第91頁(yè)/共212頁(yè)De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.時(shí)間 (月)0918273645020406080100MPT (n=181)PT (n=182)中位PF
43、S (月):16.1 vs. 14.5P=0.174HR=0.837 (95%CI: 0.648-1.082)OS (%)第92頁(yè)/共212頁(yè)De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.時(shí)間 (月)3122436660204060801004860544230186MPT (n=181)PT (n=182)中位OS (月):33.6 vs. 29.0P=0.083HR=0.793 (95%CI:0.610-1.031)OS (%)第93頁(yè)/共212頁(yè)De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.0918273
44、6450204060801000918273645020406080100MPT (n=89)PT (n=88)中位PFS (月):20.7 vs. 14.0P=0.042; HR=0.690 95%CI:0.468-0.987MPT (n=89)PT (n=88)中位OS (月):38.2 vs. 27.9P=0.018; HR=0.62795%CI:0.424-0.826時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)PFSOS第94頁(yè)/共212頁(yè)De La Pena L, et al. 2013 ASCO Abstract 517.第95頁(yè)/共212頁(yè)第96頁(yè)/共212頁(yè)*陰性 10%+)95%RT-PCR v
45、s. FISH ( 2.0)91%IHC vs. FISH94%Periz EA, et al. 2013 ASCO Abstract 520.第97頁(yè)/共212頁(yè)P(yáng)eriz EA, et al. 2013 ASCO Abstract 520.陰性中性陽(yáng)性ICH0.31 (0.05, 1.37)P=0.1270.85 (0.27, 2.31)P=0.7630.49 (0.33, 0.71)P0.001FISH0.33 (0.09,0.93)P=0.0340.54 (0.37,0.78)P0.001RT-PCR0.31 (0.09,0.83)P=0.0170.44 (0.09,1.59)P=0.
46、2170.55 (0.37,0.81)P=0.002中心HER2狀態(tài)與曲妥珠單抗獲益 (COX HR95%CI)結(jié)論:IHC/FISH和RT-PCR測(cè)定的HER2狀態(tài)一致性高;HER2 mRNA表達(dá)與曲妥珠單抗治療獲益的相關(guān)性呈邊界性非顯著性;在IHC+或FISH+腫瘤中,曲妥珠單抗獲益與mHER2水平無(wú)關(guān)第98頁(yè)/共212頁(yè)第99頁(yè)/共212頁(yè)Clynes R, et al. 2013 ASCO Abstract 521.第100頁(yè)/共212頁(yè)Clynes R, et al. 2013 ASCO Abstract 521.結(jié)論:聯(lián)合治療誘導(dǎo)了由腫瘤釋放的抗體的適應(yīng)性免疫性,轉(zhuǎn)移性患者仍然有能
47、力對(duì)其腫瘤保持免疫學(xué)反應(yīng),因此,對(duì)于MBC患者,曲妥珠單抗聯(lián)合化療的作用可能類(lèi)似于一種疫苗第101頁(yè)/共212頁(yè)第102頁(yè)/共212頁(yè)Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.測(cè)量HER2 IgG抗體,表示為一個(gè)指數(shù)(為陽(yáng)性緩解)組別A (n=22)B (n=14)C (n=14)備注給藥方式無(wú)HHCTH+CT治療前HER2 IgG水平(單位)0.190.140.23P=0.85治療后HER2 IgG水平(單位)無(wú)至0.35至0.56P0.001證明抗體免疫患者比例(%)95028P=0.026結(jié)論:曲妥珠單抗聯(lián)合化療輔助治療患者增加的抗體免疫性具有臨
48、床顯著的意義,并且這種作用主要來(lái)自當(dāng)加入曲妥珠單抗時(shí)第103頁(yè)/共212頁(yè)Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.3122436660204060801004860544230186相對(duì)指數(shù)未增加 (n=37):復(fù)發(fā)率43%相對(duì)指數(shù)增加 (n=13):復(fù)發(fā)率8%P=0.03時(shí)間 (年)DFS (%)第104頁(yè)/共212頁(yè)Knutson KL, et al. 2013 ASCO Abstract 522.100806040200AB/CAB/C前后NSP=0.0007100806040200BCNS抗體 (%)第105頁(yè)/共212頁(yè)第106頁(yè)/共212
49、頁(yè)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.第107頁(yè)/共212頁(yè)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.觀(guān)察組(n=1744)R曲妥珠治療2年(n=1782)曲妥珠治療1年(n=1763)N=5,102 HER2(+) EBC 基線(xiàn)LVEF 55%中位隨訪(fǎng)8年第108頁(yè)/共212頁(yè)第109頁(yè)/共212頁(yè)終止原因曲妥珠單抗1年N=1682曲妥珠單抗2年N=1673心臟疾病88 (5.2%)157 (9.4%)其他不良事件32 (1.9%)37 (2.2%)死亡3 (0.2%)1 (0.1%)疾病復(fù)
50、發(fā)90 (5.4%)157 (9.4%)拒絕治療21 (1.2%)31 (1.9%)其他原因32 (1.9%)77 (4.6%)總計(jì)266 (15.8%)460 (27.5%)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.第110頁(yè)/共212頁(yè)觀(guān)察N=1744曲妥珠單抗1年N=1682曲妥珠單抗2年N=1673因心臟事件死亡2 (0.1%)03 (0.2%)嚴(yán)重CHF014 (0.8%)13 (0.8%)確認(rèn)顯著的LVEF降低15 (0.9%)69 (4.1%)120 (7.2%)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abs
51、tract 525.第111頁(yè)/共212頁(yè)曲妥珠單抗1年曲妥珠單抗2年n (%)中位(月)范圍(月)n (%)中位(月)范圍(月)嚴(yán)重CHF達(dá)到快速恢復(fù)10 (71.4)11 (84.6)至快速恢復(fù)時(shí)間9.72.3-615.81.058.1快速恢復(fù)后LVEF降低50%的發(fā)生率4 (40.0)4 (36.4)快速恢復(fù)后至LVEF降低50%的時(shí)間34.86.9-34.817.5-52.6確認(rèn)的顯著性L(fǎng)VEF降低達(dá)到快速恢復(fù)56 (81.2)105 (87.5)至快速恢復(fù)時(shí)間6.30.7-31.38.30.5-71.7快速恢復(fù)后LVEF降低50%的發(fā)生率21 (37.5)36 (34.3)快速恢復(fù)后
52、至LVEF降低=50%第112頁(yè)/共212頁(yè)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.036721080.000.050.100.15時(shí)間 (月)概率觀(guān)察 (n=1744)曲妥珠單抗1年 (n=1682)曲妥珠單抗2年 (n=1673)第113頁(yè)/共212頁(yè)De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.第114頁(yè)/共212頁(yè)小結(jié)1年 (n=1682)2年 (n=1673)觀(guān)察 (n=1744)心臟事件導(dǎo)致曲妥珠治療中止5.2%9.4%心臟事件相關(guān)死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)嚴(yán)重充血性心力衰
53、竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)確診明顯LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)嚴(yán)重CHF恢復(fù)371.4%中位至CHF恢復(fù)時(shí)間9.7m確認(rèn)LVEF降低的恢復(fù)381.2%87.5%中位至確認(rèn)LVEF降低恢復(fù)時(shí)間6.3m8.3mDe Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525.1. 美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)(NYHA) III或IV級(jí);2. LVEF至少50%;* 觀(guān)察組心臟事件僅記錄了選擇性交叉至曲妥珠單抗組前報(bào)告的心臟事件結(jié)論: 中位隨訪(fǎng)8年時(shí)曲妥珠單抗輔助治療xiinzang事件發(fā)生率低且大多可逆,這些結(jié)果
54、驗(yàn)證了曲妥珠單抗輔助治療HER2+EBC的心臟安全性第115頁(yè)/共212頁(yè)第116頁(yè)/共212頁(yè)HER2+可手術(shù)BC (N=280)FECP+T(n=138)P+TFEC+T(n=142) R5-FU 500 mg/m2表柔比星75mg/m2環(huán)磷酰胺 500 mg/m2d1,21d4紫杉醇80mg/m2/w12曲妥珠單抗 4mg/kg-2 mg/kg 每周11術(shù)后q3w40w評(píng)價(jià)心臟毒性 (次要終點(diǎn))Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.第117頁(yè)/共212頁(yè)Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.(%)FECP+TP+
55、TFEC+T級(jí)別234234心肌缺血000000.7高血壓2.10.701.40.70LVEF7.9003.50.70竇性心動(dòng)過(guò)速0.7000.700房顫00000.70射血分?jǐn)?shù),中位 (n, 范圍)FECP+TP+TFEC+T曲妥珠單抗治療13周24周基線(xiàn)65%6512周變化-2% (130)-3% (137)24周變化-3% (128)-5% (139)第118頁(yè)/共212頁(yè)Ewer M, et al. 2013 ASCO Abstract 526.結(jié)論:兩組新增事件發(fā)生率無(wú)差異,P+TFEC+T的分布差異更大;盡管對(duì)晚期心臟事件的顧慮使得對(duì)FECP+T方案進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)變得謹(jǐn)慎,但同時(shí)使用
56、蒽環(huán)類(lèi)與曲妥珠單抗似乎不增加心臟風(fēng)險(xiǎn)FECP+TP+TFEC+T未接受T(N)105曲妥珠單抗治療13周24周基線(xiàn)后射血分?jǐn)?shù) (n)131140術(shù)前心臟事件數(shù)11(8.3%)13(9.2%) 可逆57 部分可逆42 中等22 不可逆12第119頁(yè)/共212頁(yè)第120頁(yè)/共212頁(yè)絕經(jīng)后II/III期ER+/HER2- EBC (N=75) 腫瘤大小 2cm 淋巴結(jié)陽(yáng)性 左心室射血分?jǐn)?shù)55%LET+BEVn=50主要終點(diǎn):pCR次要終點(diǎn):RR降期毒性L(fǎng)ETn=25R2:1Forero-Torres A, et al. 2013 ASCO Abstract 527.;BEV:貝伐珠單抗 15mg/
57、kg q3w x 7LET+BEV (n=50)LET (n=25)手術(shù)4524中位年齡 (歲)6165pCR11%0近pCR7%0pCR/ 近pCR18%0ORR64.5%37.5%維持0/I期45%25%結(jié)論:來(lái)曲唑聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助治療耐受性良好,提高客觀(guān)緩解率和降期率第121頁(yè)/共212頁(yè)第122頁(yè)/共212頁(yè)AZD8931是一種EGFR/HER2/HER3信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑;ABC=晚期乳腺癌Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.絕經(jīng)后HR+既往未接受內(nèi)分泌治療HER2- ABC (N=359)阿那曲唑+安慰劑 (n=121)阿那曲唑
58、 1mg/d +AZD8931 20mg bid (n=118)阿那曲唑 1mg/d +AZD8931 40mg bid (n=120)R主要終點(diǎn):PFS第123頁(yè)/共212頁(yè)*vs. 安慰劑分組安慰劑(N=121)AZD8931 20mg(N=118)AZD8931 40mg(N=120)中位PFS (月)14.010.913.8 HR*參照1.371.16 95% CI*; P0.91-2.06; 0.1350.77-1.75; 0.485死亡率12(10%)20(17%)16(13%)3級(jí)不良事件18(15%)22(19%)44(37%) 皮疹 (%)208 痤瘡性皮炎 (%)007 高
59、血壓 (%)233 嚴(yán)重不良事件 (%)91214因不良事件中止 (%)258結(jié)論:EGFR/HER2/HER3協(xié)同阻斷聯(lián)合不延緩既往未接受內(nèi)分泌治療患者的內(nèi)分泌耐藥,基于A(yíng)ZD8931聯(lián)合A不太可能獲得陽(yáng)性結(jié)果以及總體風(fēng)險(xiǎn)/獲益的情況,研究在獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的建議下關(guān)閉Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.第124頁(yè)/共212頁(yè)Johnstone SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.阿那曲唑+AZD8931 20mg(n=118)AZD8931 40mg(n=120)安慰劑(n=121)中位PFS, 月1
60、0.913.814.0HR (vs. 安慰劑)1.371.1695% CI; P值0.91-2.06; 0.1350.77-1.75; 0.485012162600.20.40.60.81.02048101418262422AZD8931 20mg+阿那曲唑AZD8931 40mg+阿那曲唑安慰劑+阿那曲唑時(shí)間 (月)PFS第125頁(yè)/共212頁(yè)第126頁(yè)/共212頁(yè)Sheri A, et al. 2013 ASCO Abstract 535.第127頁(yè)/共212頁(yè)預(yù)測(cè)指標(biāo)可評(píng)估患者 (N=222)R-P-CBRCBKi67X269.53541.4Sheri A, et al. 2013 AS
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