現(xiàn)場檢查模式及檢查要點胡淼

1、 現(xiàn)場檢查模式與檢查要點 胡 淼 2011年8月 內(nèi)容 一、檢查模式 二、質(zhì)量風險管理的理念 三、檢查判定的具體案例檢查模式 分工要合理 檢查要計劃 準備要充分 理念要轉(zhuǎn)變 切入要準確 評估要科學檢查模式 一是分工要合理: 抽調(diào)檢查員時盡量保證每個小組有一名熟悉藥品檢驗（有藥檢經(jīng)歷）的人員； 組長可以根據(jù)檢查員的專業(yè)特長對方案中的分工重新分配，明確成員職責； 分配應(yīng)該具系統(tǒng)性，否則部分項目有交叉，容易造成重復或檢查盲點。 檢查員按照各自的分工獨立開展現(xiàn)場檢查工作，必要時由組長協(xié)調(diào)組員相互配合完成個別項目的檢查 工作效率高，能夠充分發(fā)揮檢查員的專業(yè)特長 鏈接：現(xiàn)場檢查方案（如方案中的分工，組長可

2、以重新分配）檢查模式 二、檢查要有計劃： 了解企業(yè)背景、查閱企業(yè)申報資料，根據(jù)品種特點制定檢查計劃及檢查清單； 例：C:Documents and SettingsAdministrator桌面口服固體制劑檢查清單.xls 無菌原料藥檢查清單1 無菌原料藥檢查清單2檢查模式文件文件現(xiàn)場現(xiàn)場文件文件現(xiàn)場現(xiàn)場文件文件現(xiàn)場現(xiàn)場A組B組三是準備要充分：在熟悉文件后再進行現(xiàn)場檢查，了解產(chǎn)品特性、工藝流程、對應(yīng)設(shè)備等，這樣可以明確思路，有的放矢，避免盲目和被企業(yè)引導。文件記錄與現(xiàn)場相結(jié)合，穿插進行。重點動態(tài)現(xiàn)場檢查 生產(chǎn)現(xiàn)場 稱量、配料現(xiàn)場 無菌灌裝操作（從準備開始） 滅菌操作 實驗室 無菌檢驗操作在首次

3、會議上與企在首次會議上與企業(yè)確認這些動態(tài)現(xiàn)業(yè)確認這些動態(tài)現(xiàn)場的檢查安排場的檢查安排檢查模式 四是理念要轉(zhuǎn)變：檢查從風險點入手，逐步深入，它是發(fā)現(xiàn)質(zhì)量體系缺陷很好的工具。 使用系統(tǒng)的方法 需要人際交流技巧 需要雙方的積極參與XXXX緩釋片工藝描述重點 1、環(huán)境的動態(tài)監(jiān)測； 2、脫氧的保護工藝； 3、氮氣控制及檢查； 4、PLC控制的驗證98版GMP檢查方式第一階段-現(xiàn)場98版GMP檢查方式第二階段-文件98版GMP檢查方式第三階段-匯總，套條款2010版檢查模式 廠房設(shè)施與設(shè)備廠房設(shè)施與設(shè)備 物料物料 實驗室控制實驗室控制 其它其它檢查模式 擯棄了原有公式化的標準和條款，以質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)工藝

4、為主線，引入了風險管理的原則，對缺陷項目進行分級及缺陷數(shù)量整合后綜合評判企業(yè)是否符合2010版GMP的要求。檢查模式l對檢查組成員的個人綜合能力要求較高，同時避免檢查員在檢查中的相互干擾，對發(fā)現(xiàn)的問題能夠進行更深入的了解和調(diào)查。檢查模式 五是切入要準確：重視對質(zhì)量保證體系、風險控制的檢查。從產(chǎn)品年度回顧報告、OOS、偏差、變更切入，這是提高檢查質(zhì)量和時效的有效途徑，要充分理解新版GMP的精髓。 C:Documents and SettingsAdministrator桌面新舊版GMP條款初步對比.doc C:Documents and SettingsAdministrator桌面新增主要制度

5、一覽表.doc檢查模式 檢查員根據(jù)專業(yè)特長和分工獨立開展現(xiàn)場檢查工作 如倉庫檢查 1、質(zhì)量控制：關(guān)注取樣環(huán)境和代表性、復驗期與有效期，檢驗超標的偏差處理； 2、生產(chǎn)管理:領(lǐng)料的準確性、防止混淆與污染的措施、放行的規(guī)定 3、物料管理：供應(yīng)商審計、物料管理規(guī)程（儲存、取樣、發(fā)放、使用、回收、退貨等）、不合格物料的管理六是評估要科學檢查模式 同一企業(yè)不同檢查組評價結(jié)論不一致：（一組為嚴重缺陷，一組為主要缺陷） 頭孢哌酮鈉2010年年度評價中對74批不合格品分別采取了返工、返酸處理，但查看企業(yè)的產(chǎn)品返工、重新加工管理規(guī)定（SOPP00105）中未明確無菌檢測不合格可返工，其中4批無菌檢測不合格的產(chǎn)品未

6、查明原因即進行返酸處理，產(chǎn)品質(zhì)量安全存在潛在風險。 討論問題：你同意哪種判斷？你認為還應(yīng)該進行哪些方面的檢查取得更充分的證據(jù)？檢查模式缺陷的描述要客觀、具體。歸類分級應(yīng)該充分考慮企業(yè)的總體情況和缺陷的風險高低； 如：1、對各級人員培訓效果的評價及確認不夠全面，培訓不到位。如部分中層人員對驗證理解不到位，對工藝驗證目的不明確；小容量注射劑崗位操作人員及QA人員對崗位操作不熟悉，對質(zhì)量風險管理的理解不到位；（第二十七條）主要缺陷 2、質(zhì)量管理部門對驗證理解不到位，如萬級潔凈區(qū)內(nèi)采用20ppm的臭氧消毒，半封閉的灌封機與環(huán)境同步消毒，未明確消毒時應(yīng)敞開，也未采用陽性菌進行挑戰(zhàn)性驗證，AQS2.5安瓿

7、檢漏滅菌柜驗證未包括滅菌柜檢漏試驗；工藝驗證中稀配到灌裝存放時間定為12小時，微生物負荷的檢測中取樣量僅為10ml，沒有代表性，存放超過16小時的藥液有微生物生長，未對菌株進行耐熱性的檢查。未制定過濾前后微生物負荷限度指標； （第一百三十九條）主要缺陷檢查模式 現(xiàn)場檢查報告由檢查員按照各自分工分別起草，對發(fā)現(xiàn)的問題提出風險評估的初步評價意見，經(jīng)全組集體討論，做出最后評價，由組長合成報告。 按照GMP的12個章節(jié)對被檢查企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進行了全面的檢查和風險評估，并按要求形成了現(xiàn)場檢查報告。報告 檢查組根據(jù)檢查情況，對缺陷進行分類完成檢查報告，并根據(jù)風險管理的原則對企業(yè)進行客觀的評價。末次

8、會議質(zhì)量風險管理（QRM) 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風險進行評估、控制、交流和審核的系統(tǒng)過程。 質(zhì)量風險管理和質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程。 好的風險管理（GRM)能確保藥品的高質(zhì)量開發(fā) 生產(chǎn) 分銷接種者（患者）通過：識別識別并控制控制潛在的質(zhì)量風險風險評估風險控制什么是風險 風險是傷害發(fā)生的可能性及傷害的嚴重性的集合體。風險=可能性嚴重性可能性嚴重性風險高中低可能性、嚴重性、可測性（PSD）不良事件發(fā)生的概率影響的嚴重程度可測性、檢測控制等級高 很可能發(fā)生中 可能發(fā)生低 不太可能發(fā)生很小 可能性很小后果嚴重：非常大的GMP/MA違規(guī)

9、；可能對患者造成傷害中等：嚴重GMP/MA違規(guī)；可能對患者造成不良影響非嚴重后果：輕微GMP/MA違規(guī)；對患者無不良影響很可能檢測出不良事件或其影響可能檢測出不良事件或其影響不太可能檢測出不良事件或其影響無適當?shù)臋z測控制手段風險及可測性的相關(guān)性高可測性低風險低可測性高風險風險=可能性嚴重性評價下述情況的風險級別lWFI 系統(tǒng)：在趨勢分析中顯示一年中有一次10%的注射用水pH值超出規(guī)定范圍。lQC 檢驗：每50批OPV就有一批的神經(jīng)毒力測試不合格。l熱穩(wěn)定性：每3批有1批BCG疫苗熱穩(wěn)定性低。lQC 檢驗：每千批有1批凍干麻疹疫苗水分含量高出可接受限度。l 無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區(qū)進行

10、某口服疫苗的無菌灌裝。l無菌灌裝：在C級背景下的開放A級區(qū)進行某注射疫苗的無菌灌裝。質(zhì)量風險管理概念風險交流啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估風險確認風險分析風險評價風險控制風險降低風險接受質(zhì)量風險管理程序輸出/結(jié)果風險回顧風險事件風險管理工具不可接受風險管理工具 基本的風險管理促進方法 （流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、石川或魚骨 圖） QRM(質(zhì)量風險管理)-風險管理工具 故障模式與影響分析(FMEA) 故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA) 故障樹分析(FTA) 危害分析及關(guān)鍵控制點(HACCP) 危害可操作性分析(HAZOP) 初步危害分析(PHA) 風險分級和過濾 其他統(tǒng)計支持工具現(xiàn)場

11、檢查結(jié)果判定 藥品GMP認證檢查結(jié)果評定程序（征求意見稿）附件1、2、3分別列出嚴重、主要、一般缺陷的一些實例。缺陷對比-人員嚴重缺陷 高風險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理負責人無藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。主要缺陷 生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。缺陷對比-設(shè)備 嚴重缺陷 用于高風險產(chǎn)品的復雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。 主要缺陷 用于復雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認符合要求。 一般缺陷 用于非高風險產(chǎn)品的小型設(shè)備

12、未經(jīng)確認符合要求。缺陷對比-成品檢驗 嚴重缺陷 批準放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標準完成對成品的檢驗。 主要缺陷 檢驗項目不全、檢驗方法未經(jīng)驗證。 一般缺陷 物理指標的檢驗項目不全。檢查案例對比A 丁基橡膠塞供應(yīng)商江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司于2011年2月委托子公司重慶蘭陵生產(chǎn)，企業(yè)未進行供應(yīng)商及膠塞考察。（不符合第二百六十一條，主要缺陷）B 未對丁基膠塞生產(chǎn)商重慶市涪陵三海蘭陵有限責任公司實施現(xiàn)場審計。（一般缺陷）（第104條） 案例對比 C、未對共線生產(chǎn)的注射用地爾硫卓和注射用益氣復脈的可行性進行評估。（一般缺陷）（第46條） D、注射用地爾硫卓和注射用益氣復脈共線生產(chǎn)未進行充分評估。（嚴重缺陷）（第46條）案例