肝纖維化的中藥治療ppt課件

1、肝纖維化的中藥肝纖維化的中藥治療治療n 肝纖維化定義肝纖維化定義n 肝臟的解剖學肝臟的解剖學n 病因?qū)W病因?qū)W n 藥物研討藥物研討n 靶向給藥靶向給藥n 總結(jié)總結(jié)肝纖維化定義肝纖維化定義 是肝損傷繼續(xù)存在、組織發(fā)生是肝損傷繼續(xù)存在、組織發(fā)生 修復反響時因細胞外基質(zhì)修復反響時因細胞外基質(zhì)ECM 合成、降解與堆積不平衡引起的病理過程合成、降解與堆積不平衡引起的病理過程 是慢性肝病重要的病理特征。肝臟內(nèi)細胞細胞、細胞基質(zhì)、基質(zhì)介質(zhì)間相互作用，構(gòu)成了復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，參與肝纖是慢性肝病重要的病理特征。肝臟內(nèi)細胞細胞、細胞基質(zhì)、基質(zhì)介質(zhì)間相互作用，構(gòu)成了復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及開展維化的發(fā)生及

2、開展 肝臟的解剖學肝臟的解剖學 肝外表包著一層漿膜肝外表包著一層漿膜, ,將整個肝臟分隔成幾十將整個肝臟分隔成幾十萬個構(gòu)造根本一樣的肝小葉萬個構(gòu)造根本一樣的肝小葉 肝小葉肝小葉hepatic lobulehepatic lobule是肝的根本構(gòu)造和是肝的根本構(gòu)造和功能單位，呈多角棱柱狀，長約功能單位，呈多角棱柱狀，長約2mm 2mm 寬約寬約1mm1mm，中，中央靜脈貫穿小葉長軸中心，成人肝有央靜脈貫穿小葉長軸中心，成人肝有5050萬萬100100萬萬個肝小葉個肝小葉肝臟的解剖學肝臟的解剖學 肝小葉組成：肝小葉組成：由肝本質(zhì)性細胞與非本質(zhì)性細胞組成由肝本質(zhì)性細胞與非本質(zhì)性細胞組成本質(zhì)性細胞：肝

3、細胞本質(zhì)性細胞：肝細胞非本質(zhì)性細胞：內(nèi)皮細胞、肝巨噬細胞、貯非本質(zhì)性細胞：內(nèi)皮細胞、肝巨噬細胞、貯脂細胞、陷窩細胞以及膽怯管、竇間隙組脂細胞、陷窩細胞以及膽怯管、竇間隙組成成由于上述由于上述4種非本質(zhì)性細胞存在于血竇中，種非本質(zhì)性細胞存在于血竇中，也稱為血竇細胞也稱為血竇細胞肝臟的解剖學肝臟的解剖學 肝細胞肝細胞hepatocyte 是肝獨一的本質(zhì)性細胞，是肝內(nèi)數(shù)量是肝獨一的本質(zhì)性細胞，是肝內(nèi)數(shù)量最多、體積密度最大的細胞群。是構(gòu)成最多、體積密度最大的細胞群。是構(gòu)成肝小葉的最主要成分肝小葉的最主要成分 肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀陳肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀陳列，單排肝細胞組成立體的板狀構(gòu)

4、造稱列，單排肝細胞組成立體的板狀構(gòu)造稱為肝板為肝板肝臟的解剖學肝臟的解剖學 肝血竇肝血竇hepaticsinusoidhepaticsinusoid 位于肝板之間，相互吻合成網(wǎng)狀位于肝板之間，相互吻合成網(wǎng)狀管道，竇壁由有孔內(nèi)皮細胞組成，肝管道，竇壁由有孔內(nèi)皮細胞組成，肝巨噬細胞枯否細胞附著于血竇內(nèi)巨噬細胞枯否細胞附著于血竇內(nèi)皮上。內(nèi)皮細胞與肝細胞之間有一狹皮上。內(nèi)皮細胞與肝細胞之間有一狹小間隙，寬約小間隙，寬約0.4m0.4m，稱竇間隙或，稱竇間隙或DisseDisse間隙，間隙內(nèi)有貯脂細胞，血間隙，間隙內(nèi)有貯脂細胞，血竇內(nèi)還有一種大顆粒淋巴細胞稱為陷竇內(nèi)還有一種大顆粒淋巴細胞稱為陷窩細胞窩細

5、胞肝臟的解剖學肝臟的解剖學 巨噬細胞巨噬細胞(macrophages) 即枯否氏細胞、即枯否氏細胞、kupffer細胞細胞 位于血竇內(nèi)，其內(nèi)吞位于血竇內(nèi)，其內(nèi)吞(吞噬、吞吞噬、吞飲飲)功能很強。不斷內(nèi)吞血液中功能很強。不斷內(nèi)吞血液中的多種物質(zhì)。它是機體腫瘤監(jiān)的多種物質(zhì)。它是機體腫瘤監(jiān)視功能中重要的組成成分，具視功能中重要的組成成分，具有識別瘤細胞特異抗原以及抑有識別瘤細胞特異抗原以及抑制和殺傷瘤細胞的作用制和殺傷瘤細胞的作用肝臟的解剖學肝臟的解剖學 貯脂細胞貯脂細胞fat storing cell FSCfat storing cell FSC 亦稱星狀細胞亦稱星狀細胞hepatic stel

6、late cell HSChepatic stellate cell HSC、itoito細胞細胞 貯脂細胞的功能及其生理病理意義的研討遭到注重貯脂細胞的功能及其生理病理意義的研討遭到注重。它的重要功能之一是儲存維生素。它的重要功能之一是儲存維生素A A，另一重要功能是，另一重要功能是合成膠原，它和肝纖維化增生性病變的發(fā)生和開展有親合成膠原，它和肝纖維化增生性病變的發(fā)生和開展有親密關系密關系 病病 因因 學學細胞程度細胞程度肝細胞肝細胞 kupffer細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞FSC細胞細胞肝肝纖纖維維化化 ECM生長因子生長因子細胞因子細胞因子化學因子化學因子細胞間質(zhì)細胞間質(zhì)分子程度分子程度 影

7、響 因 素 肝細胞損傷是肝纖維肝細胞損傷是肝纖維化的重要啟動要素化的重要啟動要素 1 1產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物激活產(chǎn)物激活FSCFSC 2) 2) 釋放某些促有絲分釋放某些促有絲分裂因子促進裂因子促進FSCFSC增殖增殖 肝臟受損，肝臟受損，kupffer細細胞被激活，釋放一些可胞被激活，釋放一些可溶性細胞因子，例如轉(zhuǎn)溶性細胞因子，例如轉(zhuǎn)化生長因子化生長因子TGF-、白細胞介素因子白細胞介素因子IL、血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子PDGF以及腫瘤壞死以及腫瘤壞死因子因子(TNF)等，這些細胞等，這些細胞因子作用于因子作用于FSC 對肝纖對肝纖維化構(gòu)成起間接作用維化構(gòu)成起間接

8、作用 FSC能合成和分泌能合成和分泌ECM及一定量的膠原及酶，及一定量的膠原及酶，在肝臟受損時，在肝臟受損時，F(xiàn)SC大量增殖，表達大量增殖，表達 FSC發(fā)生變化，合成和分泌過量發(fā)生變化，合成和分泌過量ECM成分，成分，而膠原及酶合成減少，導致而膠原及酶合成減少，導致ECM過量堆積構(gòu)成過量堆積構(gòu)成肝纖維化肝纖維化 肝臟肝臟ECM主要由膠原蛋白、構(gòu)造蛋白、主要由膠原蛋白、構(gòu)造蛋白、蛋白多糖、彈性蛋白即膠原和非膠原成分蛋白多糖、彈性蛋白即膠原和非膠原成分4種成分構(gòu)成，其中對纖維化的構(gòu)成和進展種成分構(gòu)成，其中對纖維化的構(gòu)成和進展起主要作用的是膠原蛋白的代謝妨礙起主要作用的是膠原蛋白的代謝妨礙藥物研討藥

9、物研討動物模型動物模型細胞模型細胞模型模模型型藥物研討藥物研討治治療療藥藥物物西西 藥藥中中 藥藥藥物研討藥物研討動物模型動物模型化學性化學性肝纖維化肝纖維化免疫性免疫性肝纖維化肝纖維化酒精性酒精性肝纖維化肝纖維化營養(yǎng)性營養(yǎng)性肝纖維化肝纖維化膽總管膽總管結(jié)扎致結(jié)扎致肝纖維化肝纖維化血吸蟲性血吸蟲性肝纖維化肝纖維化細細胞胞模模型型體外分別體外分別 FSC FSC體內(nèi)造模后分別體內(nèi)造模后分別FSCFSC藥物研討藥物研討 治療包括普通治療勞逸結(jié)合、飲治療包括普通治療勞逸結(jié)合、飲 食治療、心思治療、病因治療及抗肝纖維食治療、心思治療、病因治療及抗肝纖維 化治療包括中醫(yī)治療、中醫(yī)治療、中西化治療包括中醫(yī)

10、治療、中醫(yī)治療、中西 醫(yī)結(jié)合治療。值得留意的是，病因治療醫(yī)結(jié)合治療。值得留意的是，病因治療 固然是本，但是病因治療并不能完全替代抗肝纖維化治療，對于慢固然是本，但是病因治療并不能完全替代抗肝纖維化治療，對于慢 性肝炎肝纖維化的治療，目前尚無理想的藥物?？傮w來說，目前臨性肝炎肝纖維化的治療，目前尚無理想的藥物。總體來說，目前臨 床上運用的抗肝纖維化的藥物很少，大多處于研討階段床上運用的抗肝纖維化的藥物很少，大多處于研討階段藥物研討藥物研討 研討抗肝纖維化藥物主要從以下幾方面著手：研討抗肝纖維化藥物主要從以下幾方面著手： 1 1維護肝本質(zhì)細胞，減少其損傷維護肝本質(zhì)細胞，減少其損傷 2 2作用于各種

11、影響細胞外基質(zhì)含量的細胞因子作用于各種影響細胞外基質(zhì)含量的細胞因子 和酶和酶 3 3作用于肝非本質(zhì)細胞作用于肝非本質(zhì)細胞 4 4肝細胞凋亡與基因調(diào)控劑肝細胞凋亡與基因調(diào)控劑 藥物研討藥物研討 中藥治療中藥治療 中醫(yī)中藥治療慢性肝病，常顯中醫(yī)中藥治療慢性肝病，常顯示特有的優(yōu)越性，而許多器官的慢示特有的優(yōu)越性，而許多器官的慢性炎癥或增殖性病患，多與纖維化性炎癥或增殖性病患，多與纖維化有關，中藥治療該類疾病的有效作有關，中藥治療該類疾病的有效作用同其抗肝纖維化關系親密用同其抗肝纖維化關系親密藥物研討藥物研討 丹丹 參參 丹參治療肝纖維化的機制能夠丹參治療肝纖維化的機制能夠是堅持肝細胞功能，抑制炎癥反

12、是堅持肝細胞功能，抑制炎癥反響，抑制膠原合成，促進膠原分響，抑制膠原合成，促進膠原分解等多個環(huán)節(jié)，能降低實驗性肝解等多個環(huán)節(jié)，能降低實驗性肝纖維化大鼠肝內(nèi)纖維化大鼠肝內(nèi)、型膠原型膠原mRNA程度，主要是減少肝內(nèi)程度，主要是減少肝內(nèi)、型膠原基因轉(zhuǎn)錄型膠原基因轉(zhuǎn)錄 黃黃 芪芪 黃芪的抗肝纖維化作黃芪的抗肝纖維化作用能夠與其調(diào)理免疫反響用能夠與其調(diào)理免疫反響有關，可以明顯減少大鼠有關，可以明顯減少大鼠免疫性肝纖維化總膠原及免疫性肝纖維化總膠原及、型膠原在大鼠型膠原在大鼠肝臟的病理堆積，降低膠肝臟的病理堆積，降低膠原蛋白量原蛋白量藥物研討藥物研討 冬蟲夏草冬蟲夏草是一種免疫調(diào)理劑是一種免疫調(diào)理劑 a

13、a提高吞噬細胞或枯否細提高吞噬細胞或枯否細胞的吞噬活性，從而添加毒性物胞的吞噬活性，從而添加毒性物質(zhì)的去除，抑制可致纖維化細胞質(zhì)的去除，抑制可致纖維化細胞因子的釋放和因子的釋放和FSCFSC的激活，最終的激活，最終抑制膠原的合成與分泌抑制膠原的合成與分泌b b添加肝臟膠原酶添加肝臟膠原酶mRNAmRNA的的表達，抑制表達，抑制、型前膠原基因型前膠原基因表達，促進表達，促進、型膠原的溶解型膠原的溶解或抑制其產(chǎn)生或抑制其產(chǎn)生藥物研討藥物研討藥物研討藥物研討 苦參苦參 茯苓茯苓 兩種中藥均能降低肝組織兩種中藥均能降低肝組織TIMP-1TIMP-1的表達，但兩種藥物對的表達，但兩種藥物對 MMP-1

14、MMP-1的表的表達無明顯影響。提示這些藥物主要達無明顯影響。提示這些藥物主要是經(jīng)過下調(diào)肝組織中是經(jīng)過下調(diào)肝組織中TIMP-1TIMP-1的表達的表達而相對降低而相對降低 TIMP-1 TIMP-1MMP-1MMP-1比值來比值來促進促進 ECM ECM 降解從而發(fā)揚抗肝纖維化降解從而發(fā)揚抗肝纖維化作用的作用的藥物研討藥物研討 柴胡、柴胡、 紅花、紅花、 川芎川芎 主要是經(jīng)過下調(diào)肝組織中主要是經(jīng)過下調(diào)肝組織中TIMP-1TIMP-1的表達的表達而相對降低而相對降低TIMP-1/MMP-1TIMP-1/MMP-1來促進來促進ECMECM降解發(fā)降解發(fā)揚抗肝纖維化作用。同時均對揚抗肝纖維化作用。同時

15、均對HSCHSC的增殖有的增殖有抑制造用抑制造用 3 3種中藥發(fā)揚抗肝纖維化的作用機制能夠種中藥發(fā)揚抗肝纖維化的作用機制能夠是經(jīng)過減少是經(jīng)過減少TGF-B1TGF-B1及及PDGFPDGF的表達而抑制的表達而抑制HSCHSC增殖活化增殖活化, ,從而下調(diào)從而下調(diào)TIMP-1 /MMP-1TIMP-1 /MMP-1從而促從而促進細胞外基質(zhì)降解進細胞外基質(zhì)降解, ,減少其堆積減少其堆積藥物研討藥物研討 水蛭素可以經(jīng)過下調(diào)肝臟結(jié)締水蛭素可以經(jīng)過下調(diào)肝臟結(jié)締組織生長因子組織生長因子mRNAmRNA的表達的表達, , 抑制抑制肝臟細胞外基質(zhì)異常增生而發(fā)揚肝臟細胞外基質(zhì)異常增生而發(fā)揚抗肝纖維化作用抗肝纖維

16、化作用 姜黃素有明顯的抗姜黃素有明顯的抗CCl4CCl4誘導的誘導的大鼠肝纖維化效應大鼠肝纖維化效應, ,其抗肝纖維化其抗肝纖維化的機制與的機制與PPAR-CPPAR-C配體激活配體激活 PPAR- PPAR-C C表達的同時抑制表達的同時抑制NF-JBNF-JB的活性有的活性有關關藥物研討藥物研討 藤茶總黃酮對實驗性肝纖維化大鼠有較好的藤茶總黃酮對實驗性肝纖維化大鼠有較好的防治作用防治作用, ,其作用機制能夠與降低血清及肝組織其作用機制能夠與降低血清及肝組織內(nèi)內(nèi)TGF-B1TGF-B1有關有關 羧甲基茯苓多糖羧甲基茯苓多糖(CMP)(CMP)對肝纖維化大鼠模型對肝纖維化大鼠模型肝組織細胞肝組

17、織細胞TGF-BTGF-B表達具有明顯抑制造用表達具有明顯抑制造用, ,能下能下調(diào)調(diào)Smad3Smad3的表達、上調(diào)的表達、上調(diào)Smad7Smad7的表達的表達, ,對對TGF-B-TGF-B-SmadSmad系統(tǒng)具有較好的調(diào)理作用系統(tǒng)具有較好的調(diào)理作用藥物研討藥物研討 熊果酸能明顯改善肝纖維化大鼠的熊果酸能明顯改善肝纖維化大鼠的肝臟組織構(gòu)造肝臟組織構(gòu)造, ,減輕肝纖維化減輕肝纖維化, ,其抗肝纖其抗肝纖維化的機制能夠與降低維化的機制能夠與降低TGF-B1TGF-B1表達、抑表達、抑制肝星狀細胞制肝星狀細胞(HSC)(HSC)的激活有關的激活有關 紅景天苷能夠經(jīng)過調(diào)理紅景天苷能夠經(jīng)過調(diào)理Rho

18、-ROCKRho-ROCK信信號傳導通路號傳導通路, , 減少肝臟膠原纖維的合成減少肝臟膠原纖維的合成與堆積與堆積, ,有效干涉有效干涉CCl4CCl4誘導的大鼠肝纖誘導的大鼠肝纖維化維化藥物研討藥物研討 大黃素在體外對于大鼠肝星狀細大黃素在體外對于大鼠肝星狀細胞胞(HSC)-T6(HSC)-T6的增殖和細胞外基質(zhì)合的增殖和細胞外基質(zhì)合成均具有明顯的抑制造用成均具有明顯的抑制造用, ,能夠是能夠是其抗肝纖維化的機制之一其抗肝纖維化的機制之一 蘆薈大黃素可經(jīng)過降低肝組織中蘆薈大黃素可經(jīng)過降低肝組織中TGF-B1TGF-B1、TIMP-1TIMP-1、型膠原的表達型膠原的表達, ,抑制抑制Smad

19、2Smad2基因的表達并促進基因的表達并促進Smad7Smad7的表達而發(fā)揚抗肝纖維化作的表達而發(fā)揚抗肝纖維化作用用藥物研討藥物研討 其其 他他 甘草甜素：能降低肝纖維化動物模型甘草甜素：能降低肝纖維化動物模型、型膠原型膠原mRNAmRNA的的基因表達等基因表達等漢防己甲素：抑制成纖維細胞和漢防己甲素：抑制成纖維細胞和FSCFSC的生長增殖、膠原的合的生長增殖、膠原的合成、抑制成、抑制、型膠原基因表達，抑制型膠原基因表達，抑制TIMP-1mRNATIMP-1mRNA表達表達苦參堿：維護肝細胞膜，抑制纖維化因子的釋放，調(diào)控苦參堿：維護肝細胞膜，抑制纖維化因子的釋放，調(diào)控FSCFSC的功能的功能水

20、飛薊素：去除體內(nèi)活性氧，維持細胞膜的流動性，促進水飛薊素：去除體內(nèi)活性氧，維持細胞膜的流動性，促進肝細胞蛋白質(zhì)的合成，促進肝細胞的修復，再生肝細胞蛋白質(zhì)的合成，促進肝細胞的修復，再生 三七總皂苷：具有抑制肝臟膠原纖維合成與堆積的作用三七總皂苷：具有抑制肝臟膠原纖維合成與堆積的作用, ,從從而有利于減慢肝纖維化的進程而有利于減慢肝纖維化的進程 當歸、桃仁、柴胡、澤蘭、三七等及復方當歸、桃仁、柴胡、澤蘭、三七等及復方靶向給藥靶向給藥 指載體將藥物經(jīng)過部分給藥、胃腸道給指載體將藥物經(jīng)過部分給藥、胃腸道給 藥、全身血液循環(huán)給藥而選擇性地濃集定位藥、全身血液循環(huán)給藥而選擇性地濃集定位 于靶組織、靶器官、

21、靶細胞或細胞內(nèi)構(gòu)造的于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)構(gòu)造的 給藥系統(tǒng)給藥系統(tǒng) 凡能將治療藥物專注性地導向身體所需發(fā)揚作用的部位靶區(qū)凡能將治療藥物專注性地導向身體所需發(fā)揚作用的部位靶區(qū)，而對非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用的制劑稱靶向制劑，而對非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用的制劑稱靶向制劑(targeting drug system,TDS)(targeting drug system,TDS)靶向給藥靶向給藥 被動靶向制劑被動靶向制劑 按靶向性原動力分為按靶向性原動力分為 自動靶向制劑自動靶向制劑 物理化學靶向制劑物理化學靶向制劑被動靶向制劑被動靶向制劑 根據(jù)機體不同生理學特性的根據(jù)機體不同生理

22、學特性的器官器官( (組織、細胞組織、細胞) )對不同大小的對不同大小的微粒不同的阻留性，采用各種載微粒不同的阻留性，采用各種載體資料制成的各種類型的膠體或體資料制成的各種類型的膠體或混懸微粒制劑混懸微粒制劑 即載藥微粒被單核即載藥微粒被單核- -巨噬細胞巨噬細胞攝取吞噬，經(jīng)過正常生理過攝取吞噬，經(jīng)過正常生理過程運送到肝、脾等器官而實現(xiàn)靶程運送到肝、脾等器官而實現(xiàn)靶向的制劑向的制劑 乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動靶向制劑的載粒都可以作為被動靶向制劑的載體體 自動靶向制劑自動靶向制劑 是用特殊和縝密的生物識是用特殊和縝密的生物識別設計，將藥物定向地運送別設計，將

23、藥物定向地運送到靶區(qū)濃集的制劑。如：修到靶區(qū)濃集的制劑。如：修飾成前體藥物、銜接特定配飾成前體藥物、銜接特定配體、防止被巨噬細胞攝取，體、防止被巨噬細胞攝取，防止在肝部濃集，改動微粒防止在肝部濃集，改動微粒在體內(nèi)的自然分布而到達特在體內(nèi)的自然分布而到達特定的靶部位定的靶部位 物理化學靶向制劑物理化學靶向制劑 用物理或化學方用物理或化學方法使靶向制劑在特法使靶向制劑在特定部位發(fā)揚藥效定部位發(fā)揚藥效 磁性靶向制劑磁性靶向制劑 栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑 熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑 pH pH敏感靶向制劑敏感靶向制劑靶向給藥靶向給藥 中藥靶向制劑通常是指用載體、配體、抗體或其他物理化學手段將中藥中提取的有效成分、有效部位經(jīng)過全身血液循環(huán)給藥而選擇性地濃集于靶組織、靶器官或細胞內(nèi)構(gòu)造的制劑靶向給藥靶向給藥 肝臟疾病(肝炎、肝纖維化、肝癌等)是臨床上的常見病和多發(fā)病,目前主要靠藥物分子到達肝臟病變部位,殺滅致病肝病毒、修復受損的病變組織或消除疾病病癥 肝靶向給藥系統(tǒng)可將藥物有效地保送至肝臟病變部位,減少其全身分布,同時減少用藥劑量和次數(shù),從