醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-15[Tolerance]

1、2022-5-31第十五講Immune tolerance2022-5-32三個(gè)名詞 免疫耐受免疫耐受： 機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后形成的無應(yīng)答狀態(tài)。 免疫耐受也稱為負(fù)免疫應(yīng)答負(fù)免疫應(yīng)答。 誘導(dǎo)免疫耐受形成的抗原稱為耐受原耐受原。 免疫缺陷免疫缺陷：遺傳或疾病等因素 免疫抑制免疫抑制：使用免疫抑制劑等 2022-5-33免疫耐受性的定義 機(jī)體對(duì)某一抗原無反應(yīng)性， 而對(duì)其他抗原的反應(yīng)性正常，所以是特異性免疫無反應(yīng)，又稱為免疫耐受性。所以免疫耐受性是指對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某一抗原后形成的特異性無應(yīng)答狀態(tài)特異性無應(yīng)答狀態(tài)。2022-5-34 非特異性免疫無反應(yīng)性非特異性免疫無反應(yīng)性 是指機(jī)體對(duì)任何抗原

2、的刺激均不應(yīng)答機(jī)體對(duì)任何抗原的刺激均不應(yīng)答 1、免疫缺陷：免疫系統(tǒng)缺陷或免疫功能障礙； 2、免疫抑制：應(yīng)用免疫抑制劑等措施所造成；2022-5-35免疫耐受性與免疫抑制的區(qū)別 免疫耐受免疫耐受 免疫抑制免疫抑制 immune tolerance immunosuppression 形成原因形成原因 特異性TL或BL抑制或滅活 用人工方法使免疫功能暫 時(shí)抑制狀態(tài) 對(duì)耐受原的需要對(duì)耐受原的需要 耐受原的持續(xù)存在 無需特異性抗原存在 持續(xù)時(shí)間持續(xù)時(shí)間 較長時(shí)間 暫時(shí) 對(duì)抗原刺激的反應(yīng)性對(duì)抗原刺激的反應(yīng)性 特異性無反應(yīng)性 對(duì)所有抗原無反應(yīng)性 意意 義義 維持自身穩(wěn)定 延長移植物存活時(shí)間 2022-5-

3、36 第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn) 第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制 第三節(jié) 免疫耐受與臨床2022-5-37免疫耐受的形成及表現(xiàn) 一、胚胎期及新生期接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 1、胚胎期嵌合體形成的耐受 2、在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受2022-5-38免疫耐受的形成及表現(xiàn) 1、胚胎期嵌合體形成的耐受 Owen(1945)發(fā)現(xiàn)的異卵雙生胎牛形成的血型嵌合體異卵雙生胎牛形成的血型嵌合體（chimeras），出生后皮膚移植不排斥。2022-5-39免疫耐受的形成及表現(xiàn) 2、在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受 Medawar等（1953年）：將CBA系黑鼠的淋巴細(xì)胞在胚胎期接種在A系白鼠的胚胎內(nèi)，A系白鼠在成熟后能接受CB

4、A系黑鼠的植皮而長期存活，揭示當(dāng)體內(nèi)的免疫細(xì)胞處于發(fā)育階段時(shí)，可人工誘導(dǎo)其對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生耐受。2022-5-310人工誘導(dǎo)免疫耐受2022-5-311人工誘導(dǎo)免疫耐受反復(fù)注射各種劑量的反復(fù)注射各種劑量的BSA 成年小鼠成年小鼠 BSA+弗氏完全佐劑弗氏完全佐劑 不出現(xiàn)對(duì)不出現(xiàn)對(duì)BSA的抗體應(yīng)答的抗體應(yīng)答 實(shí)驗(yàn)證明，成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受，但較胚實(shí)驗(yàn)證明，成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受，但較胚胎期和新生期明顯困難。胎期和新生期明顯困難。2022-5-312二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 1、抗原因素 、抗原劑量2022-5-313抗原劑量與免疫耐受抗原劑量與免疫耐受過高或過低劑量抗原刺激可誘導(dǎo)耐受過

5、高或過低劑量抗原刺激可誘導(dǎo)耐受TI-Ag 需需高劑量高劑量才能誘導(dǎo)耐受才能誘導(dǎo)耐受TD-Ag低劑量和高劑量低劑量和高劑量均可誘導(dǎo)耐受均可誘導(dǎo)耐受低劑量低劑量 低區(qū)帶耐受低區(qū)帶耐受 僅使僅使T T細(xì)胞耐受細(xì)胞耐受高劑量高劑量 高區(qū)帶耐受高區(qū)帶耐受 T T、B B細(xì)胞均致耐受細(xì)胞均致耐受 輔以佐劑不易引起免疫耐受輔以佐劑不易引起免疫耐受 低劑量抗原長期在體內(nèi)易致耐低劑量抗原長期在體內(nèi)易致耐受受2022-5-314二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 1、抗原因素 、抗原類型及劑型、抗原類型及劑型 分子量小的抗原導(dǎo)致免疫耐受能力強(qiáng) 可溶性抗原、非聚合的單體蛋白質(zhì)常為致耐原 、抗原免疫途徑、抗原免疫途徑 口

6、服或靜脈注入易致耐受口服或靜脈注入易致耐受 靜脈注射腹腔注射皮內(nèi)、皮下注射2022-5-315二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 1、抗原因素 、抗原持續(xù)存在、抗原持續(xù)存在 自身抗原反復(fù)刺激，缺少共刺激信號(hào) 、抗原表位特點(diǎn)、抗原表位特點(diǎn) 誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化的抗原表位 、抗原變異、抗原變異 HIV2022-5-316二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 2 2、機(jī)體方面的因素、機(jī)體方面的因素 、遺傳背景（種屬和品系） 靈長類、有蹄類動(dòng)物誘導(dǎo)建立耐受性一般需要在胚胎期 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能誘導(dǎo)成功 、機(jī)體免疫狀態(tài) 免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟的個(gè)體易致耐； 單獨(dú)應(yīng)用抗原難以誘導(dǎo)健康成年個(gè)體產(chǎn)生耐受； 免疫

7、系統(tǒng)的抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)免疫耐受 聯(lián)合用藥才能使誘導(dǎo)耐受成為可能；2022-5-317 第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn) 第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制 第三節(jié) 免疫耐受與臨床2022-5-318免疫耐受形成的機(jī)制免疫耐受形成的機(jī)制一、中樞免疫耐受一、中樞免疫耐受 中樞免疫器官(胸腺和骨髓)內(nèi)，發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識(shí)別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。 1、胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞 陰性選擇識(shí)別自身抗原的未成熟T細(xì)胞凋亡 2、骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細(xì)胞(表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞) 陰性選擇 識(shí)別自身抗原的未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無反應(yīng)性(anergy)狀態(tài)2022-5-319胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)

8、胞2022-5-320免疫耐受形成的機(jī)制免疫耐受形成的機(jī)制二二、外周免疫耐受外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 產(chǎn)生機(jī)制： 1、克隆清除及免疫忽視 2、克隆無能及不活化 3、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用 4、細(xì)胞因子的作用 5、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙 6、免疫隔離部位的抗原2022-5-321免疫耐受的細(xì)胞基礎(chǔ)及形成機(jī)制2022-5-322B細(xì)胞的耐受途徑2022-5-3231、克隆清除及免疫忽視 存在高親和力TCR的T細(xì)胞，APC提呈自身抗原，共刺激分子表達(dá)低自身T細(xì)胞凋亡克隆清除 存在低親和力TCR的T細(xì)胞，APC提呈自身抗原，但不表達(dá)共刺激分子自身T細(xì)胞不足以

9、活化免疫忽視免疫忽視 病原體感染、自身抗原模擬APC活化共刺激分子表達(dá)誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答（打破耐受）2022-5-3242、克隆無能及不活化 iDC能提呈自身抗原，但不表達(dá)第二信號(hào)分子 組織細(xì)胞能提呈自身抗原，但不表達(dá)第二信號(hào)分子 自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆無能凋亡 病原體感染APC活化共刺激分子表達(dá)誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答（打破耐受）2022-5-3253、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用 Treg CD4+ CD25+ FoxP3+ 自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞胸腺 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞外周 依賴細(xì)胞接觸和細(xì)胞因子抑制DC成熟、抑制Th1、CTL功能 Treg 失去抑制自身免疫病2022-5-3264、細(xì)胞因子的作用 低濃度細(xì)胞因子

10、自身反應(yīng)性TL/BL有限增殖維持外周淋巴細(xì)胞庫容免疫耐受 高濃度細(xì)胞因子自身反應(yīng)性TL/BL大量增殖外周淋巴細(xì)胞庫容擴(kuò)大打破免疫耐受自身免疫病2022-5-327 第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn) 第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制 第三節(jié) 免疫耐受與臨床2022-5-328免疫耐受與臨床免疫耐受與臨床（一）建立免疫耐受（一）建立免疫耐受 1、口服免疫原誘導(dǎo)局部免疫應(yīng)答，抑制全身免疫應(yīng)答 2、靜脈注射抗原輸注同種異型血細(xì)胞 3、移植骨髓或胸腺建立正常免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能 4、轉(zhuǎn)染基因骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)染 5、脫敏治療皮下多次注射小劑量變應(yīng)原 6、防止感染減少/緩解自身免疫病 7、誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞 8、自身抗原肽拮抗劑的使用2022-5-329外周免疫耐受的誘導(dǎo)形成Treg2022-5-330免疫耐受與臨床免疫耐受與臨床（二）打破免疫耐受（二）打破免疫耐受 1、免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療 腫瘤抗原疫苗 轉(zhuǎn)染第二信號(hào)基因 2、抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞