腦卒中急性期藥物治療-李小剛

1、李小剛李小剛北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科治療腦卒中時有三種最尷尬的情況治療腦卒中時有三種最尷尬的情況控制不住的控制不住的TIATIA無法控制的卒中進行加重?zé)o法控制的卒中進行加重 將腦梗死治療成將腦梗死治療成“腦出血腦出血”循證醫(yī)學(xué)證明的有效治療方法循證醫(yī)學(xué)證明的有效治療方法提要提要1.概況概況2.溶栓治療溶栓治療3.各國指南各國指南4.其他藥物治療其他藥物治療5.總結(jié)總結(jié)提要提要1.概況概況2.溶栓治療溶栓治療3.各國指南各國指南4.其他藥物治療其他藥物治療5.總結(jié)總結(jié) 卒中卒中危害嚴(yán)重的全球性問題危害嚴(yán)重的全球性問題Lancet Neurol. 2009;8(4):345-5

2、4. 死亡率：中國中國3 3個城市的卒中發(fā)病率個城市的卒中發(fā)病率我國每年新發(fā)腦卒中我國每年新發(fā)腦卒中200200萬人萬人 ，卒中死亡人數(shù)，卒中死亡人數(shù)165165萬人萬人World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. Stroke,2006,37:63- 68.3 3個國家每年卒中死亡人數(shù)個國家每年卒中死亡人數(shù)13576.1150020406080100120140160北京北京上海上海長沙長沙0165775120406080100120140160180中國中國印度印度俄羅斯俄羅斯急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)1 1 狹

3、窄的溶栓治療時間窗狹窄的溶栓治療時間窗2 TIA2 TIA取消了時間的限制取消了時間的限制? ?如何診斷急性缺血性腦卒中?按照病理生理演變過程，臨床上將缺按照病理生理演變過程，臨床上將缺血性卒中分為血性卒中分為u超早期超早期，為發(fā)病的，為發(fā)病的小時小時內(nèi)；內(nèi)；u早期，為發(fā)病的早期，為發(fā)病的6 67272小時內(nèi)；小時內(nèi)；u急性后期，為發(fā)病的急性后期，為發(fā)病的7272小時小時1 1周內(nèi)；周內(nèi)；u恢復(fù)期，發(fā)病的一周后?；謴?fù)期，發(fā)病的一周后。缺血缺血時間時間6 6小時小時半暗帶半暗帶( (可挽救可挽救的組織的組織) )壞死區(qū)壞死區(qū)超早期超早期時間就是大腦時間就是大腦“The typical patie

4、nt loses 1.9 million neurons each minute in which stroke is untreated”RF（危險因素）ASAS斑塊破裂凝血系統(tǒng)血小板血栓或栓塞缺血性卒中炎癥再灌注療法(溶栓、支架術(shù)等)抗凝、抗血小板（抗血栓）抗缺血狹窄70%動脈支架/CEA 抗RF按不同時間分期來確定治療方針按不同時間分期來確定治療方針卒中分類卒中分類 定義定義 治療方針治療方針超早期超早期指發(fā)病6小時之內(nèi),此時半暗帶還存在，為治療的最關(guān)鍵時期溶栓、降纖、抗凝、抗血小板聚集劑、血液稀釋療法、腦保護劑等早期早期指發(fā)病后6-72小時，此時半暗帶已消失此期溶栓治療已無意義。降纖可

5、試用，但時間不宜過長?？鼓部稍囉?，但效果不一定?？寡“寰奂瘎┛捎?。腦保護劑應(yīng)在此時使用。急性期后急性期后期期指發(fā)病后72小時到1周，仍然處于急性期，但病期相對延長此期主要控制感染和其他并發(fā)癥。治療以抗血小板聚集劑為主。溶栓、降纖意義不大。抗凝可試用，但效果不肯定。腦保護劑應(yīng)在此期用?；謴?fù)期恢復(fù)期指發(fā)病1周以后，此期病情穩(wěn)定，肢體功能逐步恢復(fù)治療以抗血小板聚集劑為主。腦保護劑也重要。應(yīng)積極配合康復(fù)治療。提要提要1.概況概況2.溶栓治療溶栓治療3.各國指南各國指南4.其他藥物治療其他藥物治療5.總結(jié)總結(jié)溶栓治療溶栓治療藥物的選擇藥物的選擇溶栓藥：溶栓藥：通過酶促反應(yīng)裂解血栓中的纖維蛋白支架而使

6、血通過酶促反應(yīng)裂解血栓中的纖維蛋白支架而使血栓溶解的藥物。栓溶解的藥物。人體內(nèi)有人體內(nèi)有纖溶和凝血纖溶和凝血兩大系統(tǒng)。纖溶系統(tǒng)主要由纖溶酶原、兩大系統(tǒng)。纖溶系統(tǒng)主要由纖溶酶原、纖溶酶原激活物（纖溶酶原激活物（PAPA）、纖溶酶以及纖溶酶原激活物抑）、纖溶酶以及纖溶酶原激活物抑制劑組成，是清除體內(nèi)纖維蛋白凝塊的酶系統(tǒng)。制劑組成，是清除體內(nèi)纖維蛋白凝塊的酶系統(tǒng)。溶栓治療溶栓治療即通過人為輸入大量纖溶酶原激活物，激活纖溶即通過人為輸入大量纖溶酶原激活物，激活纖溶酶原，啟動纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶酶原，啟動纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶使血栓或栓塞內(nèi)纖維蛋白降解為纖維蛋白降解

7、產(chǎn)物，從而使血栓或栓塞內(nèi)纖維蛋白降解為纖維蛋白降解產(chǎn)物，從而使血栓或栓塞溶解。使血栓或栓塞溶解。鏈激酶鏈激酶 streptokinase SK streptokinase SK 第一代第一代尿激酶尿激酶 urokinaseurokinase UK UK 第一代第一代沙蘆普酶沙蘆普酶 saruplasesaruplase or scu or scu-PA -PA 第二代第二代阿尼普酶阿尼普酶 anistreplaseanistreplase or APSAC or APSAC 第二代第二代阿替普酶阿替普酶 alteplasealteplase 第二代第二代西替普酶西替普酶 silteplases

8、ilteplase 第二代第二代那替普酶那替普酶 nalteplasenalteplase 第二代第二代雷特普酶雷特普酶 reteplasereteplase 第三代第三代靜脈溶栓靜脈溶栓 鏈激酶鏈激酶: : 共三個報告。美國、歐洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小時之內(nèi)隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗失敗，由于治療組癥狀性腦出血和死亡率增多，試驗提前終止。尿激酶尿激酶Urokinase,UKUrokinase,UK1951年由Wiuiams發(fā)現(xiàn)由人尿或人腎培養(yǎng)物制得的一種絲氨酸蛋白酶，由二條多肽鏈組成，對纖維蛋白原為非選擇性，可直接活化纖維蛋白溶解酶原，使纖溶原中的精氨酸560-

9、頡氨酸561的肽鍵斷裂轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，產(chǎn)生纖溶作用。低分子量激活全身性纖溶的作用較激活低分子量激活全身性纖溶的作用較激活纖維蛋白上的纖溶酶原強，易引起出纖維蛋白上的纖溶酶原強，易引起出血血半衰期分鐘半衰期分鐘優(yōu)點：對新鮮血栓溶解迅速優(yōu)點：對新鮮血栓溶解迅速 對人體無抗原性對人體無抗原性注意：較大劑量可出現(xiàn)不同程度的出血注意：較大劑量可出現(xiàn)不同程度的出血組織型纖溶酶原激活劑組織型纖溶酶原激活劑（tissue type plasminogentissue type plasminogen activator t-PA activator t-PA）重組組織型纖溶酶原激活劑重組組織型纖溶酶原激活劑(r

10、ecombinant t-PA:rt-PA(recombinant t-PA:rt-PA） t-PAt-PA第二代溶栓藥物第二代溶栓藥物人體纖溶系統(tǒng)生理性激活劑無抗原性具有纖維蛋白特異性的溶栓劑對血壓無影響再閉塞率低顱內(nèi)出血率低rt rt-PA-PA溶栓機理溶栓機理藥藥 物物 特特 點點SKSK、UKUK：非選擇性溶栓藥物，非選擇性溶栓藥物，無纖溶特異性。無纖溶特異性。血栓及血漿內(nèi)纖溶血栓及血漿內(nèi)纖溶酶原全部激活。酶原全部激活。作用時間長。作用時間長。有引起全身器官出有引起全身器官出血的潛在危險血的潛在危險t-PAt-PA：具有纖溶特異性。具有纖溶特異性。僅與血栓中纖維蛋白僅與血栓中纖維蛋白結(jié)

11、合。結(jié)合。出血發(fā)生率出血發(fā)生率7.9%7.9%，纖，纖溶活性增加溶活性增加400400倍。倍。半衰期短，作用時間半衰期短，作用時間更短。更短。價格昂貴。價格昂貴。急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的發(fā)展急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的發(fā)展First uncontrolled and not CT-based series in the 1960sStreptokinase(鏈激酶) First small-size Japanese randomised-controlled trials (RCTs) in the early 1990s ASK, MAST-E, MAST-ISome efficacy

12、 signal 6060分鐘分鐘觀察終點觀察終點有效性有效性:3:3個月良好預(yù)后（個月良好預(yù)后（mRSmRS=0-1=0-1）安全性：治療安全性：治療3636小時的小時的s-ICHs-ICH比例比例基本情況的比較（與基本情況的比較（與NINDSNINDS試驗比較）試驗比較）J-ACTJ-ACTNINDS part2NINDS part2rt-PArt-PAn n=103=103r rt-PAt-PAn n=168=168p placebolacebon n=165=165平均年齡平均年齡/ /年年717110106969121266661313女性女性 % %38%38%43%43%42%42

13、%基線基線NIHSSNIHSS中位數(shù)中位數(shù)151514141515最小最小5 52 22 2最大最大303037373333卒中亞型卒中亞型% % CE/At/Lac/otherCE/At/Lac/other78/12/2/978/12/2/945/39/14/245/39/14/244/45/9/344/45/9/3BP (mmHg)BP (mmHg)SBPSBP151151191915315322221521522121DBPDBP828212128585141486861515纖維蛋白原纖維蛋白原 (mg/dL)(mg/dL)3103108989311311102102316316868

14、6血糖血糖 (mg/dL)(mg/dL)141141484814914966661491497878治療時間治療時間 (min)(min)15115123231201201201203 3個月預(yù)后評價個月預(yù)后評價Modified Rankin ScaleBarthel IndexNIHSS治療后治療后3636小時的小時的ICHICH發(fā)生率發(fā)生率J-ACTJ-ACTNINDS trialNINDS trialr rt-PAt-PAr rt t-PA-PAplaceboplacebo（n=103n=103）（n=312n=312）（n=312n=312）SymptomaticSymptomatic

15、 ICH ICH6 6（5.8%5.8%）2020（6.4%6.4%）2 2（0.6%0.6%）FatalFatal1 1（1%1%）9 9（2.9%2.9%）1 1（0.3%0.3%）AsyAsymptomaticmptomatic ICH ICH2626（25.2%25.2%）1414（4.2%4.2%）9 9（2.6%2.6%）Total ICHTotal ICH3232（31.1%31.1%）3434（10.6%10.6%）1111（3.2%3.2%）指指 南南美國美國： 建議給缺血性卒中發(fā)病建議給缺血性卒中發(fā)病3 h3 h內(nèi)的入選患者應(yīng)用內(nèi)的入選患者應(yīng)用靜脈靜脈r-tPAr-tPA治

16、療（治療（0.9 mg/kg0.9 mg/kg，最大劑量，最大劑量90 mg90 mg）（類，類，A A級）。級）。（1 1）不推薦靜脈鏈激酶治療卒中（）不推薦靜脈鏈激酶治療卒中（類，類，A A級）。級）。（2 2）不推薦在臨床試驗之外靜脈給予安克洛酶、替）不推薦在臨床試驗之外靜脈給予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解劑（栓溶解劑（類，類，C C級）。級）。日本：日本： 日本本國的指南推薦日本本國的指南推薦rtrt-PA-PA劑量為劑量為0.6mg/kg0.6mg/kg體體重，最大量重，最大量60mg60mg。指指 南南n歐洲

17、卒中協(xié)會（歐洲卒中協(xié)會（ESOESO）20082008年指南：年指南：n發(fā)病發(fā)病3 3小時以外小時以外的急性缺血性卒中患者靜脈使的急性缺血性卒中患者靜脈使用用rtPArtPA溶栓可能是有益的（溶栓可能是有益的（I I級推薦，級推薦，B B級證級證據(jù)據(jù)），但不推薦為常規(guī)臨床實踐），但不推薦為常規(guī)臨床實踐; ; n多模式影像檢查標(biāo)準(zhǔn)對于溶栓治療的患者選擇多模式影像檢查標(biāo)準(zhǔn)對于溶栓治療的患者選擇可能有幫助，但不推薦為常規(guī)（可能有幫助，但不推薦為常規(guī)（IIIIII級推薦，級推薦，C C級證據(jù)）；級證據(jù)）；n在經(jīng)過選擇的在經(jīng)過選擇的1818歲以下或歲以下或8080歲以上患者中也可歲以上患者中也可用（用（

18、IIIIII級推薦，級推薦，C C級證據(jù)）級證據(jù)）20082008年年AHA/ASAAHA/ASA放寬腦卒中溶栓時間窗放寬腦卒中溶栓時間窗3 34.5h4.5hI I類建議，類建議，B B級證據(jù)級證據(jù)del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.2945-2948 患者年齡超過患者年齡超過8080歲，歲，口服抗凝劑且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（口服抗凝劑且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INRINR）1.71.7，基線基線NIHSSNIHSS評分評分2525，同時有卒中史和糖尿病。同時有卒中史和糖尿病。IIbIIb類建議，類建議，C C級證據(jù)級證據(jù)del Zoppo: Strok

19、e, Volume 40(8).August 2009.2945-2948 中國溶栓治療中國溶栓治療“九五九五”公關(guān)課題協(xié)作組公關(guān)課題協(xié)作組5252個醫(yī)療單位觀察個醫(yī)療單位觀察UKUK治療急性腦治療急性腦梗死（發(fā)病梗死（發(fā)病6 6小時內(nèi)）。小時內(nèi)）。多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究A A組組155155例，接受例，接受UK150UK150萬萬IUIU；B B組組162162例，接受例，接受UK100UK100萬萬IUIU；C C組組148148例，接受安慰劑。例，接受安慰劑。采用歐洲卒中量表（采用歐洲卒中量表（ESSESS）、）、BarthelBarthel指數(shù)

20、（指數(shù)（BIBI）及改良）及改良RankinRankin量表量表（MRSMRS）評價神經(jīng)功能狀況。）評價神經(jīng)功能狀況。9090天的致殘率及恢復(fù)率天的致殘率及恢復(fù)率3 3組有明顯差異，組有明顯差異，A A組、組、B B組優(yōu)于組優(yōu)于C C組，組， A A組與組與B B組之間無明顯差異，組之間無明顯差異，總死亡率總死亡率3 3組之間無明顯差異，腦內(nèi)出血發(fā)生組之間無明顯差異，腦內(nèi)出血發(fā)生率無明顯差異率無明顯差異。結(jié)論認(rèn)為靜脈應(yīng)用結(jié)論認(rèn)為靜脈應(yīng)用UKUK對急性腦梗死有效且相對安全對急性腦梗死有效且相對安全? ?國家”九五”公關(guān)課題協(xié)作組. 急性腦梗死六小時以內(nèi)的靜脈溶栓治療. 中華神經(jīng)科雜志 2002,

21、 35: 210-213溶栓藥物選擇溶栓藥物選擇rtrt-PA-PA美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、中國等以美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、中國等以A A級級推薦的首選溶栓藥物。推薦的首選溶栓藥物。鏈激酶鏈激酶高的出血并發(fā)癥和不良預(yù)后被國際上摒棄。高的出血并發(fā)癥和不良預(yù)后被國際上摒棄。尿激酶尿激酶只有中國批準(zhǔn)使用尿激酶用于缺血性腦卒中的溶只有中國批準(zhǔn)使用尿激酶用于缺血性腦卒中的溶栓治療。不過中國卒中指南仍首先推薦使用栓治療。不過中國卒中指南仍首先推薦使用rtPArtPA* *20072007美國缺血性卒中早期治療指南美國缺血性卒中早期治療指南不推薦臨床試驗之外使用不推薦臨床試驗之外使用瑞替普酶、去

22、氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治療（治療（IIIIII類建議，證據(jù)水平類建議，證據(jù)水平C)C)。中國腦血管病防治指南中國腦血管病防治指南經(jīng)過嚴(yán)格選擇的經(jīng)過嚴(yán)格選擇的3H3H的的AIS,AIS,應(yīng)積極采用應(yīng)積極采用溶栓治療溶栓治療, ,首選首選rtPArtPA, ,在無條件采用在無條件采用rtPArtPA時可采用尿激酶替代時可采用尿激酶替代發(fā)病發(fā)病3 3小時和小時和3 34.54.5小時內(nèi)靜脈溶栓的指南推薦小時內(nèi)靜脈溶栓的指南推薦指南指南推薦推薦2007ASA/AHA2007ASA/AHA2008ESO2008ESO發(fā)病發(fā)病3 3小時

23、內(nèi)缺血性卒中患者，小時內(nèi)缺血性卒中患者，靜脈應(yīng)用靜脈應(yīng)用rt-PA(0.9mg/kgrt-PA(0.9mg/kg，最大，最大劑量劑量90mg)90mg)，其，其1010劑量推注，余量持續(xù)劑量推注，余量持續(xù)6060分鐘輸注完（分鐘輸注完（I I類證類證據(jù)，據(jù)，A A級推薦）級推薦）2008 ESO 2008 ESO updateupdate推薦在缺血性卒中推薦在缺血性卒中 癥狀發(fā)作癥狀發(fā)作4.54.5小時內(nèi)小時內(nèi) 給予靜脈給予靜脈rt-PA(0.9 rt-PA(0.9 毫克毫克/ /公斤公斤 體重體重, , 最大劑量最大劑量90 90 毫克毫克) )，其中，其中10%10%靜脈注射，剩余靜脈注射

24、，剩余藥物藥物6060分鐘靜脈點滴分鐘靜脈點滴(I(I級推薦級推薦, A, A級證據(jù)級證據(jù)) )，盡管，盡管34.534.5小時的使小時的使用超出目前歐洲適應(yīng)癥的使用范圍。用超出目前歐洲適應(yīng)癥的使用范圍。2009 ASA/AHA 2009 ASA/AHA updateupdate卒中后卒中后3 34.54.5小時內(nèi)用小時內(nèi)用rtrt-PA-PA溶栓治療應(yīng)該在合適的病人中實施。溶栓治療應(yīng)該在合適的病人中實施。（I I類建議，類建議，B B級證據(jù)）級證據(jù)）2010 2010 中國指南中國指南對缺血性腦卒中發(fā)病對缺血性腦卒中發(fā)病3h3h內(nèi)內(nèi)（I I級推薦，級推薦，A A級證據(jù)）級證據(jù)）和和3 34.

25、5h4.5h（I I級推薦，級推薦，B B級證據(jù)）級證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予靜脈給予rt-PArt-PA溶栓治療。溶栓治療。 動脈溶栓動脈溶栓PROACTPROACT試驗為用尿激酶原（試驗為用尿激酶原（P-UKP-UK）進行溶栓的）進行溶栓的臨床研究，發(fā)病臨床研究，發(fā)病6 6小時之內(nèi)，小時之內(nèi)，MCAMCA阻塞。阻塞。PROACT IIPROACT II試驗是在上述基礎(chǔ)上進行的。共試驗是在上述基礎(chǔ)上進行的。共180180例，例，平均平均NIHSS17NIHSS17分，平均起病時間分，平均起病時間5.35.3小時，小時，9090天

26、后天后觀察觀察選擇合適的病人在發(fā)病選擇合適的病人在發(fā)病6 6小時內(nèi)做動脈溶栓是安全小時內(nèi)做動脈溶栓是安全有效的。有效的。del Zoppo G et al: PROACT Stroke 1998;29:4-11Furlan AJ et al:PROACT II Stroke 1999 ; 30: 234(abstr)動脈溶栓不具有令人滿意的成本效益比，動脈溶栓不具有令人滿意的成本效益比，風(fēng)險效益優(yōu)勢尚待確定風(fēng)險效益優(yōu)勢尚待確定CochraneCochrane匯總分析，動脈溶栓成本效益比和風(fēng)險匯總分析，動脈溶栓成本效益比和風(fēng)險效益比評價中的可信區(qū)間過寬，顯著增加了風(fēng)險效益比評價中的可信區(qū)間過寬，

27、顯著增加了風(fēng)險效益比的不確定性效益比的不確定性動脈溶栓并未使得出血風(fēng)險降低動脈溶栓并未使得出血風(fēng)險降低靜脈溶栓是治療缺血性卒中行之有效的治療手段。靜脈溶栓是治療缺血性卒中行之有效的治療手段。目前在全世界，靜脈溶栓率尚較低，尚待進一步目前在全世界，靜脈溶栓率尚較低，尚待進一步推廣和普及，在這種情況下，盲目開展更加昂貴推廣和普及，在這種情況下，盲目開展更加昂貴和復(fù)雜的動脈溶栓無異于浪費醫(yī)療資源和復(fù)雜的動脈溶栓無異于浪費醫(yī)療資源提要提要1.概況概況2.溶栓治療溶栓治療3.各國指南各國指南4.其他藥物治療其他藥物治療5.總結(jié)總結(jié)急性期治療 - 一般處理仍然缺乏仍然缺乏研究證據(jù)研究證據(jù) Lancet N

28、eurol. 2009,8(10):938-48. 中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志,2006, 39:10-15Selweyn AP.Am J Cardiol.2003.FondaparinuxFondaparinuxVKAVKA血小板血小板膠原白細胞血小板血栓素A2vWF ADP阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷 激 活 的 血 小 板GP b/a GP b/a 抑制劑抑制劑血小板聚集纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白血 栓纖維蛋白降解纖溶酶 組織因子途徑抑制物抗凝血酶 抗凝血酶 纖維蛋白原直接凝血酶直接凝血酶抑制劑抑制劑 凝血級聯(lián)反應(yīng)凝血級聯(lián)反應(yīng)組織因子Xa因子凝血酶 凝血酶原 低分子肝素低分子肝素普通肝

29、素普通肝素 低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 溶栓劑溶栓劑抗凝治療抗凝治療盡管指南沒有推薦, 抗凝治療急性腦梗死在國外仍然十分普遍.血小板黏附激活、聚集血細胞凝血瀑布激活血栓纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白降解纖溶酶纖溶抗凝抗凝抗血小板動脈粥樣硬化斑塊破裂抗凝治療抗凝治療: :能十分有效的防治血栓形成能十分有效的防治血栓形成急性期患者可以使用抗凝藥物嗎急性期患者可以使用抗凝藥物嗎？新方向新方向 ：有效、副作用小、不監(jiān)測：有效、副作用小、不監(jiān)測 ( (如阿加曲斑、如阿加曲斑、利伐沙班類等利伐沙班類等) )， 待研究待研究哪些特殊患者需要抗凝治療？哪些特殊患者需要抗

30、凝治療？ESO guideline. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507進展性卒中可以聯(lián)合用藥嗎？進展性卒中可以聯(lián)合用藥嗎？心源性卒中溶栓與抗凝的問題心源性卒中溶栓與抗凝的問題血栓素血栓素 A A2 2 抑制劑抑制劑乙酰水楊酸乙酰水楊酸 ( (阿司匹林，阿司匹林，ASA)ASA)磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑潘生丁潘生丁ADP-ADP-受體拮抗劑受體拮抗劑氯吡格雷氯吡格雷 （波立維）（波立維）噻氯匹定（抵克立得）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白糖蛋白 ( (GP) IIb/IIIa GP) IIb/IIIa 阻滯劑阻滯劑 靜脈靜脈: : 阿昔單抗阿昔單抗, , eptif

31、ibatide, eptifibatide, tirofibantirofiban具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗血小板藥物具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗血小板藥物ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.膠原膠原凝血酶凝血酶TXATXA2 2ADPADP磷酸二酯酶激活激活COXCOX氯吡格雷氯吡格雷鹽酸噻氯匹定鹽酸噻氯匹定阿司匹林阿司匹林雙嘧達莫雙嘧達莫cAMP抗血小板治療抗血小板治療急性期抗血小板治療循證概述急性期抗血小板治療循證概

32、述近年來腦卒中二級預(yù)防指南近年來腦卒中二級預(yù)防指南抗血小板推薦衍變抗血小板推薦衍變0 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治療獲益 P.0001Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.長期使用，持續(xù)獲益長期使用，持續(xù)獲益利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰劑利于安慰劑 RR RR（9595CICI） 危險降低危險降低全因死亡全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 0.75 (0.71-0.81) 2525心血管死亡心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 0.62 (0.55-0.71

33、) 3838冠心病死亡冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 0.62 (0.51-0.75) 3838卒中死亡卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 0.62 (0.48-0.80) 3838前瞻性觀察前瞻性觀察2424年年顯示阿司匹林長期使用，持續(xù)獲益顯示阿司匹林長期使用，持續(xù)獲益0 0.5 1Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，5627943979439例例30305555歲美國注冊健康女護士，問卷調(diào)查，隨訪歲美國注冊健康女護士，問卷調(diào)查，隨訪242

34、4年年阿司匹林經(jīng)濟效益學(xué)最佳阿司匹林經(jīng)濟效益學(xué)最佳BMJ ，327;1264。每預(yù)防每預(yù)防1 1例事件所需費用阿司匹林最低例事件所需費用阿司匹林最低606040402020阿司匹林阿司匹林 基本基本降壓治療降壓治療 強化強化降壓治療降壓治療 他汀他汀氯吡格雷氯吡格雷3.53.512.612.618.318.360.160.161.461.4每預(yù)防每預(yù)防1 1例事件的費用（千英鎊）例事件的費用（千英鎊）*5年心血管事件風(fēng)險大于年心血管事件風(fēng)險大于10的人群的人群 出血并發(fā)癥出血并發(fā)癥 胃腸道刺激癥狀胃腸道刺激癥狀 其他：腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)其他：腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)阿司匹林的副作用阿司匹林的副作

35、用波立維更強血管保護，更高?；颊攉@益更多波立維更強血管保護，更高?；颊攉@益更多CAPRIE在在 CAPRIE CAPRIE研究中，研究中，對對所有動脈粥樣硬化血栓形成高危所有動脈粥樣硬化血栓形成高?；颊呋颊撸ê毖宰渲腥毖宰渲? )中，波立維中，波立維75mg75mg比阿司匹林相比顯示出優(yōu)越臨床療效及良好的安全性，并且這些益處在比阿司匹林相比顯示出優(yōu)越臨床療效及良好的安全性，并且這些益處在更更高危的發(fā)高危的發(fā)生血栓性事件的生血栓性事件的患者患者（包括卒中）中，進一步被放大。（包括卒中）中，進一步被放大。MATCH MATCH研究顯示研究顯示，對特定的更高危缺血性腦血管病患者，在含波立維對

36、特定的更高危缺血性腦血管病患者，在含波立維75 mg標(biāo)準(zhǔn)治標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處療的基礎(chǔ)上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處(療效療效/風(fēng)險比風(fēng)險比)根據(jù)根據(jù)CAPRIE和和 MATCH的結(jié)果的結(jié)果, 單獨使用波立維在缺血性腦血管患者的二級預(yù)防中療效確定，對單獨使用波立維在缺血性腦血管患者的二級預(yù)防中療效確定，對于更高危的缺血性腦血管患者療效進一步放大于更高危的缺血性腦血管患者療效進一步放大腦卒中預(yù)防中抗血小板藥物腦卒中預(yù)防中抗血小板藥物分層用藥分層用藥缺血性卒中或缺血性卒中或TIA,TIA,伴有伴有1. 1.動脈粥動脈粥 樣硬化性動脈樣硬化性動脈 狹窄狹窄2. 2

37、.有重要危險因素（糖尿病、有重要危險因素（糖尿病、CHDCHD、代謝綜合癥、持續(xù)吸煙）、代謝綜合癥、持續(xù)吸煙）氯吡格雷氯吡格雷其他缺血性卒中或其他缺血性卒中或TIATIA阿司匹林阿司匹林或或氯吡格雷氯吡格雷只有危險因素的高危人群只有危險因素的高危人群（一級預(yù)防）（一級預(yù)防）阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林+ +氯吡格雷氯吡格雷腦動脈支架或其他成形腦動脈支架或其他成形動脈動脈- -動脈栓塞事件動脈栓塞事件降纖治療降纖治療巴曲酶（東菱克栓酶）來自蝮科（Clotalidae）具竅屬（Bothoops）矛頭種（Atrox）Moojeni亞種，原產(chǎn)地巴西。是由32個氨基酸和糖所構(gòu)成的糖蛋白。SDS電泳呈單一色譜帶，HPLC單峰。分子量36000。藥代動力學(xué)：清除半衰期（10Bu）5.9小時，完全消失48小時。藥理作用：1)降低纖維蛋白原；2)改善末梢循環(huán)和微循環(huán)；3)抑制血栓形成；4)繼發(fā)性溶栓作用；5)再灌注損傷的神經(jīng)保護作用。一組多中心、雙盲、安慰劑平行對照有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗塞的臨床研究于2000年初發(fā)表，共收集病例153例，最后參加評定141例。試驗組72例