制藥工藝用水系統(tǒng)的驗證

1、水系統(tǒng)驗證水系統(tǒng)驗證內(nèi)容提要內(nèi)容提要驗證綱要水系統(tǒng)設(shè)計系統(tǒng)影響評價和風(fēng)險評估 工藝用水系統(tǒng)的驗證控制系統(tǒng)驗證水系統(tǒng)驗證第一部分第一部分驗證綱要驗證綱要水系統(tǒng)驗證驗證驗證-以始為終以始為終 項目起點即是驗證起點 確?；颊甙踩?，藥品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整 藥監(jiān)部門的要求 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。水系統(tǒng)驗證驗證計劃驗證計劃 用戶的責(zé)任 確保驗證的目標(biāo)并有效實施 確定驗證的范圍 確定驗證組織和責(zé)任 確定驗證進(jìn)度計劃 確定關(guān)鍵的可接受標(biāo)準(zhǔn) 偏差處理和變更控制 驗證的可持續(xù)性水系統(tǒng)驗證驗證

2、計劃的法規(guī)要求驗證計劃的法規(guī)要求 第一百四十五條第一百四十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。 第一百四十六條第一百四十六條 驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。水系統(tǒng)驗證驗證范圍驗證范圍 第一百三十八條第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。水系統(tǒng)驗證驗證目標(biāo)驗證目標(biāo) 第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄

3、證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。水系統(tǒng)驗證驗證組織驗證組織 GMP規(guī)定：質(zhì)量保證部門要確保確認(rèn)和驗證的實施。 組織一個驗證團隊 多部門參與 供應(yīng)商 第三方質(zhì)保部門支持部門第三方供應(yīng)商水系統(tǒng)驗證驗證執(zhí)行驗

4、證執(zhí)行第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗證的對象制定確認(rèn)或驗證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實施，并有記錄。確認(rèn)或驗證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。 第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。水系統(tǒng)驗證可追溯性可追溯性用戶需求性能確認(rèn)功能規(guī)范運行確認(rèn)設(shè)計規(guī)范安裝確認(rèn)執(zhí)行水

5、系統(tǒng)驗證可持續(xù)性可持續(xù)性驗證準(zhǔn)備驗證執(zhí)行再驗證變更控制SOP修訂水系統(tǒng)驗證第二部分第二部分水系統(tǒng)設(shè)計水系統(tǒng)設(shè)計水系統(tǒng)驗證項目CP2010EP 6.0USP31定義(純化水：PW) （高純水:HPW)為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的藥用水PW：為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透或其它適宜方法制得HPW：飲用水經(jīng)二級反滲透并聯(lián)合應(yīng)用超濾和去離子手段而得到的由符合美國環(huán)保署、EU、日本或WHO標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)適當(dāng)工藝制得關(guān)鍵指標(biāo)TOC（或者易氧化物）： 0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：4.3 s/cm(20) TOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：PW

6、-4.3 s/cm(20) HPW-1.1s/cm(20）微生物：PW-100個/ml HPW-10個/100ml內(nèi)毒素： PW 0.25IU/ml(透析液時控制） HPW 0.25IU/mlTOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率： 1.1s/cm(20）微生物：100個/ml 水系統(tǒng)驗證項目CP2010EP 6.0USP31定義為純化水經(jīng)蒸餾蒸餾所得的水從有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)的飲用水或純化水經(jīng)蒸餾蒸餾制得，接觸水的容器為中性玻璃、石英或適當(dāng)?shù)慕饘伲O(shè)備應(yīng)能有效地防止夾帶霧滴由符合美國環(huán)保署、EU、日本或WHO標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸蒸餾餾或純化工藝純化工藝制得，后者去除化學(xué)物質(zhì)和微生物能力應(yīng)與蒸

7、餾相當(dāng)或更好重要指標(biāo)TOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率： 直接測量1.3s/cm(25）微生物：10個/100ml TOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：1.1s/cm(20）微生物：10個/100ml內(nèi)毒素： 0.25IU/mlTOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率： 直接測量1.3s/cm(25）微生物：10個/100ml 水系統(tǒng)驗證DDS構(gòu)造要求（衛(wèi)生、操作和安全要求）FDS運行要求（確定關(guān)鍵步驟和操作范圍）URS質(zhì)量要求（確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性）風(fēng)險評估設(shè)計審核和確認(rèn)水系統(tǒng)驗證URS包括水或蒸汽系統(tǒng)的產(chǎn)量和供給能力該規(guī)范提出關(guān)鍵的質(zhì)量特性，包括水或蒸

8、汽質(zhì)量規(guī)范，如總有機碳(TOC)、電導(dǎo)率，微生物和內(nèi)毒素等對系統(tǒng)設(shè)計要求的判斷，可能直接受進(jìn)水水質(zhì)和季節(jié)因素的影響。進(jìn)水水質(zhì)（假設(shè)飲用水）直接影響水、蒸汽系統(tǒng)應(yīng)該符合的要求，該規(guī)范紀(jì)錄的項目在PQ階段中測試和確認(rèn)測試要求應(yīng)該詳細(xì)說明 通常簡明扼要， PQ的各個階段中，對測試各項URS要求進(jìn)行的記錄水系統(tǒng)驗證 功能設(shè)計規(guī)范（FDS） 是一個或者幾個文件，描述直接影響水、蒸汽系統(tǒng)如何實現(xiàn)要求的功能，對URS進(jìn)行應(yīng)答。 水、蒸汽系統(tǒng)的產(chǎn)量和流量 高純水制備系統(tǒng)的進(jìn)水水質(zhì) 報警和信息 用水點：水的流速、溫度和壓力 儲存和分配系統(tǒng)的消毒方式 人機界面（HMI）的總體布局 工藝控制系統(tǒng)技術(shù)說明，包括輸入/

9、輸出和聯(lián)鎖配置 電子數(shù)據(jù)儲存和系統(tǒng)安全水系統(tǒng)驗證 PID圖 布置圖 設(shè)備構(gòu)造 計算書 數(shù)據(jù)表 清單 公用工程要求水系統(tǒng)驗證 關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通常用于指示水參數(shù)是否符合要求，如TOC、電導(dǎo)率、微生物、內(nèi)毒素、硝酸鹽、重金屬等，需要進(jìn)行適當(dāng)精度的測量。 如果用于測量是否符合規(guī)范，則需要考慮進(jìn)行分析時應(yīng)考慮測量的不確定性，采用嚴(yán)格維護(hù)的儀表進(jìn)行測量。 關(guān)鍵運行數(shù)據(jù)（COD）代表的特性需要連續(xù)的進(jìn)行評估（如每個月或指定周期間隔評估）。 在直接影響系統(tǒng)中，這些特性需要設(shè)定警戒和行動水平。警戒水平和行動水平通過長期的運行趨勢來確定。 最重要的控制系統(tǒng)內(nèi)微生物水平。水系統(tǒng)驗證 高溫運行是控制系統(tǒng)微生物水平的直

10、接手段。 合理的流速，保證系統(tǒng)在湍流狀態(tài)。 保持系統(tǒng)在正壓狀態(tài)（1.5-2.0bar)，可避免外部污染 貯罐內(nèi)水翻騰次數(shù)（1-5次/h） 水的新鮮程度（24h）水系統(tǒng)驗證設(shè)計水平警戒水平行動水平行動水平警戒水平設(shè)計水平設(shè)計范圍正常運行范圍允許運行范圍水系統(tǒng)驗證 關(guān)鍵工藝運行參數(shù)可能包括： 溫度 消毒：時間/溫度/頻率 壓力 流量 臭氧濃度 關(guān)鍵工藝運行參數(shù)，包括最小/最大的操作范圍需要進(jìn)行確認(rèn)。直接影響系統(tǒng)是否符合參數(shù)要求，需要在在OQ階段進(jìn)行測試。 對水質(zhì)的影響在PQ階段進(jìn)行測試。水系統(tǒng)驗證 確保系統(tǒng)在“湍流狀態(tài)” 高流速會增加能耗，有研究表明過高流速會導(dǎo)致管道內(nèi)壁形成“紅銹”現(xiàn)象 過低流速

11、會導(dǎo)致系統(tǒng)不在“湍流”狀態(tài)，有生物膜形成傾向 合理的流速范圍在1.0-3.0m/s水系統(tǒng)驗證 保證系統(tǒng)內(nèi)微生物水平的重要參數(shù) 過高溫度會增加能耗，減少系統(tǒng)部件的使用壽命，高溫是導(dǎo)致管道內(nèi)壁形成“紅銹”的主要原因 合理的溫度控制范圍在70-80水系統(tǒng)驗證需要逐個對水/蒸汽系統(tǒng)設(shè)計文件進(jìn)行審核，檢查文件是否完整、準(zhǔn)確，是否符合URS中所有的要求。 該過程可以作為強化設(shè)計審核（EDR）或設(shè)計確認(rèn)（DQ）進(jìn)行追溯。例如，如果高純水系統(tǒng)需要實現(xiàn)全部湍流，則需要進(jìn)行計算審核，檢驗是否符合該條件。再如物料平衡的設(shè)計計算中，是否體現(xiàn)出高純水制備系統(tǒng)能夠從特定進(jìn)水水質(zhì)制備WFI作為一個參照指標(biāo)，設(shè)計文件需要說明

12、設(shè)計是否符合指定的要求（即：P&ID，規(guī)范，布置圖，計算數(shù)據(jù)表，設(shè)備清單，儀表清單等）。 追溯矩陣針對設(shè)計、測試、確認(rèn)是否符合URS的具體條款，追溯矩陣應(yīng)從URS開始，經(jīng)過FDS、DDS、DQ、FAT/SAT、C&Q，直到IQ/OQ/PQ。所有的工作、要求、指標(biāo)和措施、結(jié)果等具有因果性和關(guān)聯(lián)性。風(fēng)險分析 分析系統(tǒng)或設(shè)備中可能的風(fēng)險以便制定必要的預(yù)防或處置措施 有多種方法：FMEA水系統(tǒng)驗證 URS索引索引URS描述描述GMP評價評價FDS索引索引FDS描述描述URS是否是否可追溯？可追溯？U1.0分配系統(tǒng)應(yīng)保證在湍流狀態(tài)湍流可降低生物膜傾向F1.0設(shè)計分配系統(tǒng)峰值用水時，最低流速為1.5m/s

13、，計算后雷諾數(shù)為45000可保證系統(tǒng)在最低流速時維持湍流狀態(tài)，URS可追溯水系統(tǒng)驗證 系統(tǒng)影響評價和風(fēng)險評估系統(tǒng)影響評價和風(fēng)險評估第三部分第三部分水系統(tǒng)驗證風(fēng)險評估流程風(fēng)險評估流程實施最初的風(fēng)險評估并確定系統(tǒng)影響識別關(guān)鍵組件關(guān)鍵因素及影響關(guān)鍵組件風(fēng)險評估風(fēng)險控制措施風(fēng)險控制措施實施風(fēng)險在審查及效果確認(rèn)水系統(tǒng)驗證系統(tǒng)影響評價系統(tǒng)影響評價 第一步 系統(tǒng)影響界定與評價 評估是否為影響到產(chǎn)品性能的直接影響系統(tǒng) 第二步 界定關(guān)鍵組件和關(guān)鍵因素評價 評估是否為直接影響系統(tǒng)的關(guān)鍵組件及關(guān)鍵組件的關(guān)鍵影響因素水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)界限分配系統(tǒng)界限系統(tǒng)界限系統(tǒng)界限界限描述界限描述影響評價影響評價呼吸器維持儲罐內(nèi)壓力

14、呼吸器泄漏導(dǎo)致污染，可以通過在線滅菌、完整性測試和周期性維護(hù)措施來防止，并最終經(jīng)驗證后確認(rèn)制備系統(tǒng)供水閥分配系統(tǒng)用水供應(yīng)制備系統(tǒng)供水不合格。可通過在線檢測水質(zhì)來防止不合格水進(jìn)入分配系統(tǒng)，并最終通過驗證確認(rèn)用水點用戶用水供應(yīng)用水導(dǎo)致系統(tǒng)污染?？赏ㄟ^保持系統(tǒng)內(nèi)一定壓力，用水前沖洗或消毒等措施防止，并最終通過驗證確認(rèn)水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)影響評價分配系統(tǒng)影響評價系統(tǒng)描述系統(tǒng)描述影響影響影響界定影響界定制備供應(yīng)系統(tǒng)制備方法，水質(zhì)會影響到分配系統(tǒng)使用。直接影響系統(tǒng)。制備方法符合法定要求，供水水質(zhì)滿足法定和工藝用戶要求。貯存及分配系統(tǒng)貯存及分配系統(tǒng)會影響到工藝用戶以及最終產(chǎn)品質(zhì)量。直接影響系統(tǒng)。分配系統(tǒng)應(yīng)能保

15、證供水水質(zhì)滿足用戶要求。并能維持系統(tǒng)水質(zhì)。公用工程系統(tǒng)雖然不會直接影響到水質(zhì)，但是會因公用工程系統(tǒng)不能滿足分配系統(tǒng)運行和操作間接影響系統(tǒng)?？赡芤驗楣霉こ滔到y(tǒng)不能滿足分配系統(tǒng)運行和操作，從而間接影響到水質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量。水系統(tǒng)驗證關(guān)鍵部件的劃分原則關(guān)鍵部件的劃分原則定義：產(chǎn)品質(zhì)量直接影響系統(tǒng)的系統(tǒng)內(nèi)的一個組件如果出現(xiàn)運行，控制，數(shù)據(jù)記錄故障，因此而產(chǎn)生的影響將直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。劃分原則A.直接接觸產(chǎn)品的組件。B.組件的數(shù)據(jù)記錄是屬于批記錄，批放行數(shù)據(jù)和其它GMP文件的一部分。C.組件用于關(guān)鍵數(shù)據(jù)（質(zhì)量屬性和關(guān)鍵的運行參數(shù)）的記錄，控制和連鎖。D.組件控制關(guān)鍵工藝部件，如果這些關(guān)鍵工藝部件不進(jìn)行

16、控制將影響到產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性、重復(fù)性和有效性。E.如果組件發(fā)生故障或報警，將直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量，并且組件的下游部件無法檢測的對產(chǎn)品的影響。F.組件用于維持產(chǎn)品的質(zhì)量。G.組件用于調(diào)整或校準(zhǔn)關(guān)鍵組件。水系統(tǒng)驗證關(guān)鍵組件的確認(rèn)要求關(guān)鍵組件的確認(rèn)要求影響系統(tǒng)組件影響設(shè)計評估效果直接影響系統(tǒng) 關(guān)鍵組件體現(xiàn)風(fēng)險控制,遵循GEP規(guī)范GEP+ 確認(rèn)直接影響系統(tǒng) 非關(guān)鍵組件遵循GEP規(guī)范GEP間接影響系統(tǒng)遵循GEP規(guī)范GEP水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)關(guān)鍵組件分配系統(tǒng)關(guān)鍵組件組件描述組件描述風(fēng)險因素風(fēng)險因素控制措施控制措施確認(rèn)要求確認(rèn)要求貯罐A:直接與產(chǎn)品接觸F:用水緩沖并維持系統(tǒng)內(nèi)水質(zhì)量A:選擇316LF:貯存溫度，

17、翻騰次數(shù)，CIP，新鮮水置換，A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息F：OQ溫度范圍確認(rèn)；翻騰次數(shù)確認(rèn)；CIP確認(rèn)；水的新鮮程度確認(rèn)；PQ:水質(zhì)確認(rèn)循環(huán)泵A:直接與產(chǎn)品接觸C.供水壓力和流量控制F:維持系統(tǒng)水質(zhì)A:選擇316LC:維持正壓供水和最低流速F:水量平衡和流速控制A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息C:OQ壓力和流量范圍確認(rèn)，壓力和流量控制熱交換器A:直接與產(chǎn)品接觸F:維持系統(tǒng)水質(zhì)A:選擇316LF：維持系統(tǒng)運行溫度；系統(tǒng)消毒保證A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息F:OQ，運行溫度范圍確認(rèn)；消毒周期和頻率管道管件閥門A:直接與產(chǎn)品接觸A:選擇316LA:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息水系統(tǒng)

18、驗證用于控制影響最終產(chǎn)品水質(zhì)的工藝的儀表，如維持產(chǎn)品水質(zhì)，或測量最終產(chǎn)品水質(zhì)的儀表，均被認(rèn)為是系統(tǒng)的關(guān)鍵儀表所有的關(guān)鍵儀表，必須在設(shè)備測試或使用之前進(jìn)行校準(zhǔn)并出具校準(zhǔn)報告FDA要求，必須按照國家標(biāo)準(zhǔn)(如 NIST, NAMAS)出具可追溯書面校準(zhǔn)報告，儀表校準(zhǔn)符合規(guī)定的運行范圍（設(shè)計范圍、允許的運行范圍，正常的運行范圍） 水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表流量流量檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵流量檢測僅僅為了水用量統(tǒng)計否流量警報僅僅作為一般報警，如果出現(xiàn)警報，并不會影響到使用否流量警報為關(guān)鍵警報或者控制關(guān)鍵組件，如果出現(xiàn)警報或者故障，會直接影響到使用，并且驗證的目的與產(chǎn)品使用和質(zhì)量有

19、關(guān)，通常會有相關(guān)SOP說明處理的方法是水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表溫度溫度檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵溫度檢測僅僅為了運行溫度監(jiān)測和一般警報，即使出現(xiàn)溫度警報，也不會影響到使用否運行溫度檢測和關(guān)鍵警報，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報，會直接影響到使用，并且驗證的目的與產(chǎn)品使用和質(zhì)量有關(guān)，通常會有相關(guān)SOP說明處理的方法是消毒溫度檢測和記錄是水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表電導(dǎo)率電導(dǎo)率檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵電導(dǎo)率檢測僅僅為了運行監(jiān)測和一般警報，即使出現(xiàn)警報，也不會影響到使用否電導(dǎo)率檢測、記錄和關(guān)鍵警報，并且作為放行數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報，會直接影響到使用，通常會有相關(guān)SO

20、P說明處理的方法是水系統(tǒng)驗證分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表TOC檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵TOC檢測僅僅為了運行監(jiān)測和一般警報，即使出現(xiàn)警報，也不會影響到使用否TOC檢測、記錄和關(guān)鍵警報，并且作為放行數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報，會直接影響到使用，通常會有相關(guān)SOP說明處理的方法是水系統(tǒng)驗證風(fēng)險評估風(fēng)險評估FMEA FMEA：失敗模式影響分析 按照風(fēng)險發(fā)生后的危害程度、發(fā)生的概率和風(fēng)險發(fā)生后被檢測到的概率來評估風(fēng)險的影響程度。 如果風(fēng)險發(fā)生后危害的程度越大，風(fēng)險的影響程度就更大。 根據(jù)發(fā)生的概率、嚴(yán)重程度和檢測到的概率3項分值的乘積來評估風(fēng)險的影響，上限為100，限值以內(nèi)是安全的，不需要風(fēng)險

21、控制。超過上限需要風(fēng)險控制。水系統(tǒng)驗證風(fēng)險影響程度風(fēng)險影響程度分值分值影響影響程度程度評價評價100以上高中低需要控制100考慮控制100以下不需要控制水系統(tǒng)驗證風(fēng)險發(fā)生概率風(fēng)險發(fā)生概率發(fā)生發(fā)生概概率率分值分值影響程度影響程度基本確定10 高 中 低非常高9高8較高7中6低5較低4非常低3微小2基本不可能1水系統(tǒng)驗證風(fēng)險發(fā)生后檢測概率風(fēng)險發(fā)生后檢測概率檢測概率檢測概率分值分值影響程度影響程度不可能10高中低基本不可能9非常微小8微小7低6中5較高4高3非常高2實質(zhì)上確定1水系統(tǒng)驗證風(fēng)險發(fā)生后嚴(yán)重程度風(fēng)險發(fā)生后嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度分值分值影響程度影響程度死亡10 高 中 低生命垂危9永久傷害

22、8嚴(yán)重傷害7暫時傷害6輕微傷害5不適4輕微不適3沒有察覺2沒影響1水系統(tǒng)驗證第四部分第四部分工藝用水系統(tǒng)驗證工藝用水系統(tǒng)驗證水系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)（安裝確認(rèn)（IQ） 文件檢查和確認(rèn)，包括： 系統(tǒng)描述和加強設(shè)計審評 詳細(xì)設(shè)計說明的評述 采購清單 圖紙，工藝流程圖P&IDs (規(guī)劃圖, 管道平面圖,管道單線圖,電路圖,網(wǎng)絡(luò)布線圖,控制線路圖) 焊接文件確認(rèn)（焊接記錄和焊接工證書） 儲存罐和分配管道的鈍化文件確認(rèn)水系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)（安裝確認(rèn)（IQ）-續(xù)續(xù) 文件檢查和確認(rèn)，包括：(續(xù)): 材料認(rèn)證和表面打磨認(rèn)證（316L不銹鋼和， PTFE或EPDM墊圈和隔膜 關(guān)鍵元件和管道確認(rèn)文件驗證 備件清單和消耗品

23、清單 手冊，技術(shù)文件，安裝說明頁水系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)（安裝確認(rèn)（IQ）-續(xù)續(xù) 關(guān)鍵儀表應(yīng)校正 取樣閥應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)奈恢貌⒈阌谌?要確認(rèn)管道的傾斜角度和朝向,“盲管”段的長度(Max. 3D),排水方式 公用設(shè)備的確認(rèn) 標(biāo)示和標(biāo)簽的確認(rèn)水系統(tǒng)驗證安裝確認(rèn)（安裝確認(rèn)（IQ）-續(xù)續(xù) 系統(tǒng)關(guān)鍵元件的確認(rèn)內(nèi)容 主要設(shè)備(水預(yù)處理設(shè)備，反滲透設(shè)備，蒸餾設(shè)備，滅菌設(shè)備) 附助設(shè)備(熱交換器，水泵，儲存罐等) 測量儀器 閥門水系統(tǒng)驗證運行確認(rèn)（運行確認(rèn)（OQ） 標(biāo)準(zhǔn)操作（SOP）確認(rèn)）確認(rèn)-操作, 維護(hù),清潔以及滅菌 操作員工培訓(xùn)確認(rèn) 關(guān)鍵儀表校正 功能需要說明書的核查和確認(rèn) 單一設(shè)備的啟動和停止測試水系統(tǒng)驗證

24、運行確認(rèn)（運行確認(rèn)（OQ）-續(xù)續(xù) 關(guān)鍵的報警和聯(lián)動裝置測試(例如，低壓報警，儲存罐水位，水泵停機，溫度控制器，高電導(dǎo)率和高總有機碳) 裝置運行確認(rèn) 儲存罐確認(rèn)(例如，壓力，水位控制，溫度控制，等) 分配管道確認(rèn)(例如，壓力，溫度，傳導(dǎo)率，總有機碳,等)水系統(tǒng)驗證運行確認(rèn)（運行確認(rèn)（OQ）-續(xù)續(xù) 消毒循環(huán)測試 用水點(POU)確認(rèn) 高溫用水點和低溫用水點 整體系統(tǒng)運行參數(shù)認(rèn)證 能力測試 動力故障和動力恢復(fù)測試 緊急停機測試水系統(tǒng)驗證運行確認(rèn)（運行確認(rèn)（OQ）-續(xù)續(xù) 消毒循環(huán)測試 用水點(POU)確認(rèn) 高溫用水點和低溫用水點 整體系統(tǒng)運行參數(shù)認(rèn)證 能力測試 動力故障和動力恢復(fù)測試 緊急停機測試水系

25、統(tǒng)驗證第一階段：用24 周的時間對制藥用水系統(tǒng)進(jìn)行全面的監(jiān)測。在這一段時間內(nèi)，制藥用水系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運行并且無故障和性能波動。 每天對每一個用水點，每周取完所有的水點。建立適當(dāng)?shù)牟僮鞣秶?。建立并確定操作、清潔、消毒以及維護(hù)的程序。對符合質(zhì)量和數(shù)量要求的制藥用水的生產(chǎn)和輸送的驗證。 在生產(chǎn)、維護(hù)、消毒和故障維修過程中使用并改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。 對臨時報警和需要采取措施的水平進(jìn)行確認(rèn)。建立并改進(jìn)檢測失敗的程序 水系統(tǒng)驗證第二階段：在圓滿完成第一階段后，應(yīng)在確立所有改進(jìn)后的SOP的同時進(jìn)行為期24 周的進(jìn)一步的全面監(jiān)測取樣方案與第一階段基本相同第二階段生產(chǎn)的水可以用于藥品的生產(chǎn)本階段應(yīng)該包括以下步驟。證明

26、系統(tǒng)在規(guī)定范圍內(nèi)運行的可靠性和穩(wěn)定性。證明按照SOP 運行系統(tǒng)時，生產(chǎn)和輸送符合質(zhì)量和數(shù)量要求的制藥用水的可靠性和穩(wěn)定性制定初步的警戒水平和動作水平 水系統(tǒng)驗證第三階段：在第二階段圓滿完成后，第三階段一般要進(jìn)行一年。第三階段生產(chǎn)的水可以用于藥品的生產(chǎn)，本階段具有以下目的和特點： 證明系統(tǒng)長期運行的可靠性。 保證對季節(jié)性變化的評價。 基于第一和第二階段建立并證明有效的程序。 取樣點、取樣頻率和測試應(yīng)減少到常規(guī)模式所需 一般每月一次，但總進(jìn)出水點要每天監(jiān)控 使用點每周或每次監(jiān)控 水系統(tǒng)驗證綜合運用在線儀器參數(shù)監(jiān)測和離線采樣監(jiān)測手段。在線儀器監(jiān)測的參數(shù)包括流速、壓力、溫度、電導(dǎo)和總有機碳等；離線監(jiān)測

27、的參數(shù)包括水樣的物理、化學(xué)和微生物污染檢測應(yīng)在用水點和規(guī)定的取樣點采集離線水樣。用水點的采樣方式應(yīng)與實際生產(chǎn)中該用水點取水方式相同。應(yīng)對制藥用水進(jìn)行檢測，保證水質(zhì)符合選定的藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測項目應(yīng)包括：電導(dǎo)率、pH、重金屬、硝酸鹽、總有機碳、總活菌數(shù)、特定病原體和內(nèi)毒素。應(yīng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢分析（trend analysis）。水系統(tǒng)驗證第五部分第五部分控制系統(tǒng)驗證控制系統(tǒng)驗證水系統(tǒng)驗證GMP與與GAMP GMP-是法規(guī)-是強制的-做什么 GAMP-是指南-非強制的-怎樣做GMPICHISPEISO水系統(tǒng)驗證21CFR PART11 與GAMP5關(guān)系GAMP5自動控制系統(tǒng)驗證規(guī)范PART11電子記錄和簽名水系統(tǒng)驗證PART 11 摘要摘要(a) 驗證以保證準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定地預(yù)期性能，有能力識別無效的和被改變的記錄(b) 確保產(chǎn)生電子形式的準(zhǔn)確的、完整的記錄的副本(c) 記錄的保護(hù)易于檢索(d) 通過授權(quán)個人用戶以限制系統(tǒng)的登錄(e) 審核跟蹤以便獨立地記錄操作者登錄和建立、修改、或刪除電子記錄的行為的日期和時間(f) 進(jìn)程和事件的排序(g) 保證只有被授權(quán)用戶才可以使用系統(tǒng)(h) 檢查以確定數(shù)據(jù)輸入來源或操作的有效性(i