發(fā)病機制---高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院課件

1、發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院尿酸性腎病尿酸性腎病(shn bn) 黃天倫黃天倫(tinln) 南昌大學二附院南昌大學二附院第一頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院一、概述一、概述二、發(fā)病機制三、臨床表現(xiàn)四、診斷要點五、治療方案及原則(yunz)六、預后第二頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院概概 述述o尿酸性腎病是由于血尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少形成高尿酸血癥所致的腎損害，通常稱為痛風腎病，臨床表現(xiàn)可有尿酸結(jié)石，小分子(fnz)蛋白尿、水腫、夜尿、高血壓、血、尿尿酸升高及腎小管功能損害。 第三頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿

2、酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院o本病西方國家多見，國內(nèi)以北方多見，無明顯的季節(jié)性，肥胖、喜肉食及酗酒者發(fā)病率高。男女之比為9:1，85%為中老年人。本病如能早期診斷并給予恰當?shù)闹委煟刂聘吣蛩嵫Y和保護腎功能），腎臟病變可減輕或停止發(fā)展，如延誤治療或治療不當(b dn)，則病情可惡化并發(fā)展為終末期腎功能衰竭而需要透析治療。 第四頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院一、概述二、發(fā)病二、發(fā)病(f bng)機制機制三、臨床表現(xiàn)四、診斷要點五、治療方案及原則六、預后第五頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院發(fā)病發(fā)病(f bng)機制機制o高尿酸

3、血癥和痛風為人類獨有的疾病，其機理為尿酸生成增多或腎臟排泄尿酸減少。人類尿酸分解酶基因位于l號染色體長臂22帶，長40kb，含有8個外顯子，由于在第5個外顯子上出現(xiàn)一個變異的終止密碼子(TGA)，從而不能表達(biod)尿酸分解酶，所以人類缺少尿酸分解酶。第六頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院發(fā)病發(fā)病(f bng)機制機制 -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生o研究表明尿酸排泄過程受多種基因和表達產(chǎn)物共同調(diào)控， 是一個復雜過程。由于尿酸帶負電荷，不能自由通過細胞膜脂質(zhì)雙層，因此腎小管對尿酸的排泄依賴于離子通道。o有學者發(fā)現(xiàn)， 有一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(zhun yn)蛋白參

4、與了近曲腎小管對尿酸鹽的重吸收和主動分泌。研究發(fā)現(xiàn)， 通過腎皮質(zhì)細胞膜的尿酸轉(zhuǎn)運(zhun yn)有兩種方式： 一種是通過電中性的陰離子轉(zhuǎn)運(zhun yn)體與一系列有機和無機陰離子的交換來轉(zhuǎn)運(zhun yn)尿酸鹽； 另一種是通過產(chǎn)電的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(zhun yn)體， 它是一種單向轉(zhuǎn)運(zhun yn)體。 第七頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院發(fā)病發(fā)病(f bng)機制機制 -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生o近年來， 已從分子水平(shupng)證實4種蛋白質(zhì)參與了尿酸鹽的轉(zhuǎn)運： 產(chǎn)電的尿酸鹽單向轉(zhuǎn)運體( U A T) ； 有機陰離子轉(zhuǎn)運體( O A T

5、) 家族的兩種蛋白：O A T 1和 O A T 3 參與了尿酸鹽的轉(zhuǎn)運； 與O A T 4有部分同源性的蛋白質(zhì)， 命名為人尿酸鹽陰離子交換器( U R A T 1 ) ， 已證實它主要參與尿酸的重吸收。 第八頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院發(fā)病發(fā)病(f bng)機制機制 -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生第九頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院發(fā)病機制發(fā)病機制(jzh) -高尿酸血癥的產(chǎn)生高尿酸血癥的產(chǎn)生o有些學者推測 UAT基因可能存在(cnzi)外顯子的突變和( 或) 啟動子區(qū)的多態(tài)性， 這些基因突變和多態(tài)性勢必影響 UAT的功

6、能， 導致尿酸鹽排泄減少。 這可能是引起原發(fā)性高尿酸血癥的主要原因。oSLC22A11, GCKR, R3HDM2-INHBC region, RREB1,PDZK1, SLC2A9, ABCG2, SLC17A1.第十頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院發(fā)病機制發(fā)病機制(jzh) -高尿酸血癥與尿酸性腎病高尿酸血癥與尿酸性腎病o普遍認為高尿酸血癥時，當體內(nèi)PH420umolL，女360umolL)與尿液分析呈間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)是診斷尿酸性腎病的兩個重要(zhngyo)條件。尿酸性腎病常合并有冠心病，糖尿病等疾病，在診斷之前須排除各種繼發(fā)因素引起的腎臟病變。 第十七頁，

7、共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院診斷診斷(zhndun)與鑒別診斷與鑒別診斷(zhndun)繼發(fā)于慢性腎衰的高尿酸血癥有以下特點：o男女發(fā)病率無顯著(xinzh)差別；o發(fā)病年齡較早，多見于30-50歲；o血尿酸的水平較高595 umolL；o尿尿酸排泄較少，多400mg24h；o病史中痛風少見。第十八頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院一、概述二、臨床表現(xiàn)三、診斷要點四、治療方案四、治療方案(fng n)及原及原則則五、預后第十九頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院治療治療(zhlio)目的目的o糾正高尿酸血

8、癥，促使組織中沉積的尿酸鹽糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉(zhuǎn)晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉(zhuǎn)和治愈痛風；和治愈痛風；o治療其他伴發(fā)的疾病。治療其他伴發(fā)的疾病。 最佳最佳(zu ji)治療方案治療方案應包括應包括非藥物治療非藥物治療和和藥物藥物治療治療兩大方面。兩大方面。第二十頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院非藥物非藥物(yow)治療治療 患者的教育、適當調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)患者的教育、適當調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)是痛風長期治療的是痛風長期治療的基礎基礎。避免高嘌呤飲食，可多因酸奶及脫脂牛奶。避免高嘌呤飲食，可多因酸

9、奶及脫脂牛奶。對于肥胖者，建議對于肥胖者，建議(jiny)采用低熱量、平衡飲食、增采用低熱量、平衡飲食、增加運動量，以保持理想體重。加運動量，以保持理想體重。嚴格戒飲各種酒類，尤其是嚴格戒飲各種酒類，尤其是啤酒啤酒，可飲咖啡。，可飲咖啡。每日飲水應在每日飲水應在2000ml以上，以保持尿量。以上，以保持尿量。第二十一頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院藥物藥物(yow)治療治療治療目標：治療目標：使血尿酸使血尿酸6mg/d，以減少或清除體內(nèi)沉積的，以減少或清除體內(nèi)沉積的MSU晶體。晶體。治療方法：治療方法：使用使用(shyng)降尿酸藥物降尿酸藥物。第二十二頁，共三

10、十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院降尿酸藥物降尿酸藥物分類：分類：主要有主要有抑制抑制(yzh)尿酸生成藥尿酸生成藥和和促進尿酸排泄藥促進尿酸排泄藥兩類。另外還有兩類。另外還有新型降尿酸藥新型降尿酸藥（國外）及（國外）及堿性藥物堿性藥物等。等。第二十三頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院 抑制尿酸生成藥抑制尿酸生成藥作用機制：作用機制：通過抑制黃嘌呤氧化酶（通過抑制黃嘌呤氧化酶（XO），阻斷次黃嘌），阻斷次黃嘌 呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化(zhunhu)為尿酸。為尿酸。適應癥：適應癥： 原發(fā)性或繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性高

11、尿酸血癥，尤其是尿酸產(chǎn)生 過多型，或不宜使用促尿酸排泄藥物者。過多型，或不宜使用促尿酸排泄藥物者。代表藥物：代表藥物：別嘌醇別嘌醇用法：用法： 初始劑量初始劑量100mg/d，以后每，以后每24周周增加增加 100mg，直至，直至100200mg、tid不良反應：不良反應：胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓 抑制，偶有嚴重的抑制，偶有嚴重的超敏反應綜合征超敏反應綜合征。注意事項：注意事項：腎功能不全因酌情減量。腎功能不全因酌情減量。第二十四頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院 促尿酸排泄藥促尿酸排泄藥作用機制：作用機制：

12、通過抑制腎小管重吸收，增加尿酸排泄。通過抑制腎小管重吸收，增加尿酸排泄。適應癥：適應癥：尿酸排泄減少型，及對別嘌醇過敏或療效不佳者。尿酸排泄減少型，及對別嘌醇過敏或療效不佳者。注意事項：注意事項：存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病者存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病者慎用慎用；急性；急性(jxng)尿酸尿酸性腎病性腎病禁用禁用；開始用藥數(shù)周內(nèi)應堿化尿液并保持尿量。；開始用藥數(shù)周內(nèi)應堿化尿液并保持尿量。代表藥物：代表藥物：丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。第二十五頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院丙磺舒丙磺舒 0.25g bid，漸增至，漸增至0.5g

13、，tid 一日最大劑量一日最大劑量2g。苯磺唑酮苯磺唑酮 50mg bid，漸增，漸增100mg tid 一日最大劑量一日最大劑量600mg。苯溴馬隆苯溴馬隆 25mg/d，漸增，漸增50100mg/d。不良反應：不良反應：胃腸道癥狀，皮疹，藥物熱，一過性肝酶升高胃腸道癥狀，皮疹，藥物熱，一過性肝酶升高(shn o)及粒細胞減少等。及粒細胞減少等。第二十六頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院 新型降尿酸藥新型降尿酸藥奧昔嘌醇奧昔嘌醇 療效與別嘌醇相似，但不良反應相對較少。療效與別嘌醇相似，但不良反應相對較少。非布索坦（非布索坦（febuxostat） 特異性抑制氧化

14、型及還原型特異性抑制氧化型及還原型XO，療效優(yōu)于別嘌醇。，療效優(yōu)于別嘌醇。適用于應用別嘌呤醇過敏或者不適用于應用別嘌呤醇過敏或者不能耐受或者治療無效者能耐受或者治療無效者 ，以及不宜，以及不宜(by)應用排尿酸的藥應用排尿酸的藥物的患者，如物的患者，如 CKD 3期及以上、期及以上、 既往有尿路結(jié)石及尿既往有尿路結(jié)石及尿酸生成過多的患者，每日酸生成過多的患者，每日40-80mg。其副作用主要有：。其副作用主要有：皮疹皮疹 、腹瀉、腹瀉 、 肝酶升高，肝酶升高， 偶見關節(jié)疼痛。偶見關節(jié)疼痛。第二十七頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院尿酸酶尿酸酶 拉布立酶拉布立酶 尿

15、酸進一步氧化為更易溶解的尿囊素。尿酸進一步氧化為更易溶解的尿囊素。o上市情況 2001年6月在德國和英國首次上市o制劑規(guī)格 本品為1.5mg/ml瓶裝粉針劑=3500元o適應證 本品為重組尿酸氧化酶，可用于治療和預防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤病人(bngrn)的急性高尿酸血癥，尤其適用于化療引起的高尿酸血癥病人(bngrn)。 o用法用量 本品推薦劑量為一日0.20mg/kg，于30分鐘內(nèi)靜脈滴注。用藥時加至50ml的9mg/ml氯化鈉溶液（0.9% w/v)中。本品治療時間一般為57天。本品用藥不影響化療藥物的用藥時間和化療方案。但輸注本品的輸注管不應與輸注化療藥物的同用，以預防可

16、能的藥的間的不相容性。如不能使用不同的輸液管，則應在輸注化療藥物和本品之間使用氯化鈉溶液洗凈。第二十八頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院 堿性堿性(jin xn)藥物藥物碳酸氫鈉片碳酸氫鈉片 0.52.0g tid。枸櫞酸鉀鈉合劑枸櫞酸鉀鈉合劑 1030ml tid第二十九頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院腎臟病變的治療腎臟病變的治療 別嘌醇降尿酸別嘌醇降尿酸、堿化尿液堿化尿液并并保持尿量保持尿量。慢性尿酸鹽腎病慢性尿酸鹽腎病 同慢性腎炎。應避免使用影響尿酸排泄的利尿同慢性腎炎。應避免使用影響尿酸排泄的利尿(l nio)劑，如：噻嗪類

17、及速尿、利尿劑，如：噻嗪類及速尿、利尿(l nio)酸等。酸等。尿酸性尿路結(jié)石尿酸性尿路結(jié)石 經(jīng)合理的降尿酸處理，大部分可溶解或自行經(jīng)合理的降尿酸處理，大部分可溶解或自行排出；體積大且固定者可行體外沖擊碎石、內(nèi)鏡取石或開放排出；體積大且固定者可行體外沖擊碎石、內(nèi)鏡取石或開放手術(shù)取石。手術(shù)取石。急性尿酸性腎病急性尿酸性腎病 同急性腎功能衰竭。但應迅速有效減低血尿同急性腎功能衰竭。但應迅速有效減低血尿酸，除別嘌醇外，亦可尿酸酶使用。酸，除別嘌醇外，亦可尿酸酶使用。第三十頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院相關疾病相關疾病(jbng)的治療的治療 降脂藥：降脂藥：非諾貝特

18、、阿托伐他汀、降脂酰胺非諾貝特、阿托伐他汀、降脂酰胺 降壓藥：降壓藥：氯沙坦、氨氯地平氯沙坦、氨氯地平 降糖藥：降糖藥：醋磺已脲等。醋磺已脲等。第三十一頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)生-南昌大學第二附屬醫(yī)院無癥狀高尿酸血癥的處理無癥狀高尿酸血癥的處理(chl)原則原則 以以非藥物治療非藥物治療為主，一般不推薦使用降尿酸為主，一般不推薦使用降尿酸藥物。以下情況除外：藥物。以下情況除外： 經(jīng)過經(jīng)過(jnggu)飲食控制血尿酸仍高于飲食控制血尿酸仍高于9mg/dl； 伴發(fā)相關疾病，且血尿酸伴發(fā)相關疾病，且血尿酸 8mg/dl； 有家族史。有家族史。 第三十二頁，共三十六頁。發(fā)病機制-高尿酸血癥的產(chǎn)