第九章玻璃體及視網(wǎng)膜疾病

1、-第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地作者單位 姓名AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病視乳頭黃斑黃斑：視覺最最重要的結(jié)構(gòu)中心凹中心凹AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病l AMD晚期 -視力殺手！AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病沒有好的視覺功能AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病隨著年齡的增加隨著年齡的增加 AMD 的發(fā)

2、病率迅速增高的發(fā)病率迅速增高% 發(fā)病率發(fā)病率新生血管性新生血管性AMD非新生血管性非新生血管性AMDAMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病l在西方在西方5050歲以上人群中，是歲以上人群中，是致盲的首要因素致盲的首要因素l嚴(yán)重破壞中心視力嚴(yán)重破壞中心視力l隨著年齡增加，患病的危險(xiǎn)性顯著增高隨著年齡增加，患病的危險(xiǎn)性顯著增高l發(fā)達(dá)國家中，約有發(fā)達(dá)國家中，約有250250萬人患病萬人患病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病形勢嚴(yán)峻形勢嚴(yán)峻：我國：我國AMD流行病學(xué)情況流行病學(xué)情況中國流行

3、病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示50歲以上人群中AMD患病率為1.89%-15.5%，且隨著年齡增加，患病的危險(xiǎn)顯著增高1-3隨著社會(huì)老齡化，AMD的患病率也逐年提高，由90年的5.37%至98年增長至8.4%,增加近一倍4,51. 1.Li Y, Xu L, Jonas JB, Yang H, Ma Y, Li J. Am J Ophthalmol 2006;142:788 793.2.Li YB，Am J Ophthalmol. 2008 Aug;146(2):329.3.鄒海東，張皙，許迅等. 中華眼科雜志,2005, 41: 15-19. 4.于強(qiáng); 許京京,廣東省斗門縣老年黃斑變性流行病學(xué)調(diào)查 ，中

4、華眼底病雜志，1994，5. 何明光; 許京京;廣東省斗門縣老年性黃斑變性流行病學(xué)調(diào)查 ，中華眼底病雜志，19946.宣夢錚，王競，浙江醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 1994； 23：7882.年齡年齡早期早期AMD晚期晚期AMD滲出型滲出型AMD40-442.9%0.1%0.1%55-594.0%0.5%0.5%754.5%1.7%1.1%總計(jì)2.9%（眼）5.1%（患者）0.1%（眼）0.3%（患者）0.1%（眼）0.7%（患者）北京眼研究北京眼研究AMD患病率調(diào)查結(jié)果患病率調(diào)查結(jié)果AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病危害嚴(yán)重危害嚴(yán)重：wTreatment of Age-Related Macular

5、 Degeneration with Photodynamic therapy(TAP)Study Group. Arch Ophthalmol.2001;119:198-207Bressier NM,Amold J,Benchaboune M,et al. Arch Ophthalmol.2002;120:1443-1454.Macular Photocoagulation Study Arch Ophthalmol 1997;115:741-747.Macular Photocoagulation Study Group. Arch Ophthalmol.1993;111:1189-119

6、9.*法律盲定義為最好視力20/200 相關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示如果不治療患者3個(gè)月之內(nèi)里會(huì)經(jīng)歷視力下降，兩年內(nèi)下降至法律盲 40%+患者：典型性為主型的CNV的自然病程-2年5 yrs 近50%在初次檢查即為雙眼CNV的AMD 患者在5年后發(fā)展為法律盲*（n=67）右眼左眼AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 年齡年齡: 50歲歲 遺傳：候選基因如：遺傳：候選基因如：ABCR基因基因 最近補(bǔ)體因子最近補(bǔ)體因子H基因（基因（CFH），在染色體），在染色體1q25-31與與AMD 高度相關(guān)高度相關(guān) AAO推薦：推薦：AMD的直系親屬的直系親屬2年眼底年眼底1次次 種族性別：白人女性多種族性別：白人女

7、性多 吸煙：吸煙：2001年最新報(bào)告，年最新報(bào)告，AMD與吸煙有明確與吸煙有明確 肯定的正相關(guān)的關(guān)系?？隙ǖ恼嚓P(guān)的關(guān)系。RR:2.0-2.4 高血壓與高血脂及低血葫蘿卜素高血壓與高血脂及低血葫蘿卜素 女性更年期后女性更年期后. 其他：其他：VitA,C,E, zinc缺乏等缺乏等XAMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 遺傳因素遺傳因素,環(huán)境因素環(huán)境因素?fù)p傷損傷 疣疣血管刺激因子及血管刺激因子及抑制因子平衡失抑制因子平衡失調(diào)調(diào)狀狀損傷損傷 AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 VEGF HGF bFGF TNFa MMPs CTGF TIMPs TSP-1 PEDF AMD學(xué)習(xí)園地第九

8、章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 干性、萎縮型、非滲出型干性、萎縮型、非滲出型 AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病軟性玻璃膜疣軟性玻璃膜疣AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病融合成片造成萎縮AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 占占AMD約約20 是歐美是歐美50歲以上致盲的重要原因歲以上致盲的重要原因 AMD患者視力喪失患者視力喪失8090是濕性是濕性AMD引起引起AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃

9、體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病l中心凹下：病變位于中心凹無血管區(qū)（FAZ）中心部下l旁中心凹：病變距離中心凹200m以內(nèi)，但不在中心凹下l中心凹外：病變至少距離中心凹200mAMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市病變位于中心凹無血病變位于中心凹無血管區(qū)中心部下管區(qū)中心部下 大部分大部分CNV位于黃斑中心凹下或旁位于黃斑中心凹下或旁熱激光光凝？不

10、行！視力全毀！AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病即即維速達(dá)爾維速達(dá)爾(Visudyne)的活性成分的活性成分，是第二代光敏劑中發(fā)，是第二代光敏劑中發(fā)展最完善的，展最完善的，2000-2001相繼通過相繼通過FDA的批準(zhǔn)，治療的批準(zhǔn)，治療AMD，PM，PHOS。化學(xué)結(jié)構(gòu)：AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病光敏劑光敏劑基態(tài)基態(tài)S0非熱能激光非熱能激光直接形成氧自由基直接形成氧自由基超氧陰離子超氧陰離子羥自由基高羥自由基高 I型光化學(xué)反應(yīng)II型光化學(xué)反應(yīng) 滅活線粒體酶，如細(xì)胞色素氧化酶，滅活線粒體酶，如細(xì)胞色素氧化酶， 胞漿網(wǎng)膜上的乙酰輔酶胞漿網(wǎng)膜

11、上的乙酰輔酶A， 破壞細(xì)胞膜破壞細(xì)胞膜Na/KATP酶，破壞溶酶體，酶，破壞溶酶體， 導(dǎo)致水解酶的滲漏，細(xì)胞溶解導(dǎo)致水解酶的滲漏，細(xì)胞溶解單態(tài)單態(tài) S1三重態(tài)三重態(tài) T1間接導(dǎo)致激發(fā)態(tài)氧的形成間接導(dǎo)致激發(fā)態(tài)氧的形成基態(tài)氧（基態(tài)氧（3O2） 高反應(yīng)單線態(tài)氧高反應(yīng)單線態(tài)氧(1O2)AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病血管收縮，血管通透性增加，血流瘀滯，組織缺氧，血管閉塞光敏劑維速達(dá)爾細(xì)胞的凋亡和壞死血小板的凝聚、活化微血栓形成：光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病輸液輸液10分鐘分鐘間隔間隔5分鐘分鐘照射照射83秒秒AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章

12、玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 PDT輸液輸液10分鐘分鐘間隔間隔5分鐘分鐘照射照射83秒秒AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病CNV峰CNV峰PDT宣傳隊(duì)、播種機(jī)宣傳隊(duì)、播種機(jī)AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病， PDT治療后：典型性為主型CNV患者的平均視力改變時(shí)間時(shí)間 (月月)-27-24-21-18-15-12-9-6-50基線基線維速達(dá)爾（n=159）安慰劑（n=86）TAP studyAMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病新的困境新的困境現(xiàn)有治療方法難以提高患者視

13、力.咋一個(gè)愁字了得？咋一個(gè)愁字了得？AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 然而，然而，我們已經(jīng)進(jìn)入了抗血管生成紀(jì)元我們已經(jīng)進(jìn)入了抗血管生成紀(jì)元AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病LaskerPrize winnerJodahFolkmanAMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病VEGFYJodah Folkman抗新生血管治療之父AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病2004年年2月月2004年年12月月2005年年2006年年6月月2010, 20112005年，Rosenfeld首次報(bào)告了貝伐單抗玻璃體注射治療濕性AMD的案例FDA批準(zhǔn)哌加他尼鈉治療wetAMDFDA 批準(zhǔn)貝伐單

14、抗用于治療轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌 Key Events2006年年6月月30日，日，F(xiàn)DA批批準(zhǔn)雷珠單抗用于濕性準(zhǔn)雷珠單抗用于濕性AMD，2006年美國年美國10大衛(wèi)生新聞大衛(wèi)生新聞雷珠單抗雷珠單抗RVO (FDA)雷珠單抗雷珠單抗DME (EU)雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病Anti-VEGF(雷珠單抗雷珠單抗)作用機(jī)制作用機(jī)制作用于級聯(lián)反應(yīng)早期抑制疾病的三個(gè)途徑抑制血管滲透性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖減少炎癥反應(yīng)穿透視網(wǎng)膜組織以阻斷VEGF-A雷珠單抗雷珠單抗VEGF-AVEGF-A 受體受體雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病Clone F

15、ab-12 改變6個(gè)氨基酸位點(diǎn)(VL (M4L), VH(T28D/N31H/H97Y/S100aT/T221L)親合力提高5-20 倍Mab A.4.6.1Steinbrook, New Engl J Med 2006, 355 ;14: 1409; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66Fab MB1.6/Y0101雷珠單抗雷珠單抗 - 經(jīng)遺傳工程文庫篩選法提升與經(jīng)遺傳工程文庫篩選法提升與VEGF親和力親和力AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病雷珠單抗雷珠單抗 - 僅為僅為Fab片段片段, 不含不含F(xiàn)c段段, 非糖基化表達(dá)非糖基化

16、表達(dá) Clone Fab-12Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951Mab A.4.6.1Fab-Y0317大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)(非糖基化非糖基化)質(zhì)粒 = pY0317 無Fc片段AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMDAMDAMDPM中滲PCVPCVPCVAMDAMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病VA 20/200TemporalNasal治療前TemporalNasalVA 20/70治療后抗VEGF療法AMD學(xué)

17、習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病其他藥物正在研發(fā)其他藥物正在研發(fā)AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病四川康弘-民族藥物！ 人源內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體和 IgG Fc片段的融合蛋白 有效地結(jié)合VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,和胎盤生長因子PGF 已完成兩個(gè)臨床研究，總共入組了64位濕性AMD病人，分別接受單劑量和多劑量玻璃體內(nèi)注射試驗(yàn)張風(fēng)等. KH902治療繼發(fā)于AMD的CNV患者的安全性和有效性研究. The 15th Congress of Chin

18、ese Ophthalmological Society, 2010.張明等.KH902：新型多靶點(diǎn)治療濕性AMD藥物的分子設(shè)計(jì)和研發(fā)進(jìn)展. The 15th Congress of Chinese Ophthalmological Society, 2010.AMD學(xué)習(xí)園地第九章 玻璃體及視網(wǎng)膜疾病 Vatalanib (PTK787 ) 口服給藥 Novartis優(yōu)良的口服生物利用度和活性， 抑制VEGF受體家族, PDGF受體及c-Kit受體已完成Phase I/II 試驗(yàn)(ADVANCE)目前暫無進(jìn)一步研究計(jì)劃 Pazopanib 滴眼液 GlaxoSmithKline (GSK)具有潛在抗腫