醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑新版2015

1、醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑第一部分 范圍和原則1.1 本附錄適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。1.2 本附錄是對體外診斷試劑生產(chǎn)質量管理規(guī)范的特殊要求。第二部分 特殊要求2.1 人員2.1.1 體外診斷試劑生產(chǎn)、技術和質量管理人員應當具有醫(yī)學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關的專業(yè)知識，并具有相應的實踐經(jīng)驗，以確保具備在生產(chǎn)、質量管理中履行職責的能力。2.1.2 凡在潔凈室（區(qū)）工作的人員應當定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面培訓。臨時進入潔凈室（區(qū)）的人員，應當對其進行指導和監(jiān)督。2.1.3 從事體外診斷試劑生產(chǎn)的全體人員，包括清潔、維修等人員均應

2、當根據(jù)其產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)和安全防護培訓。2.1.4 應當建立對人員的清潔要求，制定潔凈室（區(qū)）工作人員衛(wèi)生守則。人員進入潔凈室（區(qū)）應當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產(chǎn)品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。2.1.5 應當制定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產(chǎn)品的操作人員每年至少體檢一次?；加袀魅拘院透腥拘约膊〉娜藛T不得從事直接接觸產(chǎn)品的工作。2.1.6 應當明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規(guī)定。工作服及其質量應當與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠

3、滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。2.2 廠房與設施2.2.1 應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)的地面、路面周圍環(huán)境及運輸?shù)炔粦獙Ξa(chǎn)品的生產(chǎn)造成污染。行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的總體布局合理，不得對生產(chǎn)區(qū)有不良影響。廠區(qū)應當遠離有污染的空氣和水等污染源的區(qū)域。2.2.2 生產(chǎn)廠房應當設置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應當密閉，潔凈室（區(qū)）的門應當向潔凈度高的方向開啟。2.2.3 應當根據(jù)體外診斷試劑的生產(chǎn)過程控制，確定在相應級別的潔凈室（區(qū)）內進行生產(chǎn)的過程，避免生產(chǎn)

4、中的污染?？諝鉂崈艏墑e不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應當大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應當有指示壓差的裝置。相同級別潔凈室間的壓差梯度應當合理。2.2.4 酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標試劑、干化學法試劑、細胞培養(yǎng)基、校準品與質控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜以及內包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應當不低于100,000級潔凈度級別。2.2.5 陰性或陽性血清、質?；蜓褐破返鹊奶幚聿僮鳎a(chǎn)區(qū)域應當不低于10，000級潔凈度級別，并應當與相鄰區(qū)域保持相對負壓。2.2

5、.6 無菌物料等分裝處理操作，操作區(qū)域應當符合局部100級潔凈度級別。2.2.7 普通類化學試劑的生產(chǎn)應當在清潔環(huán)境中進行。2.2.8 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別應當符合下表規(guī)定:表潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別潔凈度級 別塵粒最大允許數(shù)m3微生物最大允許數(shù)0.5m5m浮游菌m3沉降菌皿100級3,50005l10,000級350,0O02,00010031OO,000級3,500,00020,000500102.2.9 潔凈室（區(qū)）應當按照體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理。同一潔凈室（區(qū)）內或相鄰潔凈室（區(qū)）間的生產(chǎn)操作不得互相交叉

6、污染。2.2.10 進入潔凈室（區(qū)）的管道、進回風口布局應當合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應當可靠密封，照明燈具不得懸吊。2.2.11 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應當與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應當控制在1828，相對濕度控制在45%65%。2.2.12 潔凈室（區(qū)）和非潔凈室（區(qū)）之間應有緩沖設施。2.2.13 潔凈室（區(qū)）的內表面（墻面、地面、天棚、操作臺等）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，并便于清潔處理和消毒。2.2.14 潔凈室（區(qū)）的空氣如循環(huán)使用應當采取有效措施避免污染和交叉污染。2.2.15 潔凈室（區(qū)）內的水池、地漏應安裝防止倒灌

7、的裝置，避免對環(huán)境和物料造成污染。100級的潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏。2.2.16 產(chǎn)塵操作間應當保持相對負壓或采取有效措施，防止粉塵擴散，避免交叉污染。2.2.17 對具有污染性、傳染性和高生物活性的物料應當在受控條件下進行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等。2.2.18 生產(chǎn)激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應當使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。2.2.19 進行危險度二級及以上的病原體操作應當配備生物安全柜，空氣應當進行過濾處理后方可排出。應當對過濾器的性能進行定期檢查以保證其有效性。使用病原體類檢測試劑的陽性血清應當有相應的防護措施。2.2.2

8、0 對于特殊的高致病性病原體的采集、制備，應當按照有關部門頒布的行業(yè)標準，如人間傳染病微生物名錄、微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則、實驗室生物安全通用要求等相關規(guī)定，配備相應的生物安全設施。2.2.21 生產(chǎn)聚合酶鏈反應（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和檢驗應當在獨立的建筑物或空間內進行，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產(chǎn)和質檢的器具不得混用，用后應嚴格清洗和消毒。2.2.22 潔凈室（區(qū)）內的人數(shù)應當與潔凈室（區(qū)）面積相適應。2.2.23 對生產(chǎn)環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應當在清潔環(huán)境內進行生產(chǎn)。清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防止昆蟲或其他動物以及異

9、物混入等措施；人流、物流分開，人員進入生產(chǎn)車間前應當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產(chǎn)場地的地面應當便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應當光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應當對生產(chǎn)區(qū)域進行定期清潔、清洗和消毒；應當根據(jù)生產(chǎn)要求對生產(chǎn)車間的溫濕度進行控制。2.2.24 易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料的管理應當符合國家相關規(guī)定。所涉及的物料應當列出清單，專區(qū)存放、專人保管和發(fā)放，并制定相應的防護規(guī)程。2.2.25 動物室應當在隔離良好的建筑體內，與生產(chǎn)、質檢區(qū)分開，不得對生產(chǎn)造成污染。2.3 設備2

10、.3.1 潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應當經(jīng)過確認并保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。若停機后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。2.3.2 應當確定所需要的工藝用水。當生產(chǎn)過程中使用工藝用水時，應當配備相應的制水設備，并有防止污染的措施，用量較大時應當通過管道輸送至潔凈室（區(qū)）的用水點。工藝用水應當滿足產(chǎn)品質量的要求。2.3.3 應當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足所生產(chǎn)的產(chǎn)品對于水質的要求，并定期清洗、消毒。2.3.4 配料罐容器與設備連接的主要固定管道應當標明內存的物料名稱、流向，定期清洗和維

11、護，并標明設備運行狀態(tài)。2.3.5 與物料或產(chǎn)品直接接觸的設備、容器具及管道表面應當光潔、平整、無顆粒物質脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產(chǎn)品發(fā)生化學反應和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。2.3.6 需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應當配備相應的冷藏、冷凍儲存設備，并按規(guī)定監(jiān)測設備運行狀況、記錄儲存溫度。冷藏、冷凍體外診斷試劑應當配備符合其溫度要求的運輸設施設備。2.4 設計開發(fā)2.4.1 研制條件，包括配合使用的設備、儀器和試劑應當滿足研究所需，研制所用的設備、儀器和試劑應當保存使用記錄。2.4.2 研制過程中主要原料、中間體、重要輔料應當明確來源，其數(shù)量、使用量及其剩余量應當保存記錄。2

12、.4.3 工藝研究、技術要求/分析性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗/評價（包括預實驗）研究、參考值研究等各個階段的樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應當保存記錄，樣品試制量應當滿足從事研究所需要的數(shù)量。2.5 采購2.5.1 外購的標準品、校準品、質控品、生產(chǎn)用或質控用血液的采購應滿足可追溯要求。應當由企業(yè)或提供機構測定病原微生物及明確定值范圍；應當對其來源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負責。2.6 生產(chǎn)管理2.6.1 潔凈室（區(qū)）內使用的壓縮空氣等工藝用氣均應當經(jīng)過凈化處理。與產(chǎn)品使用表面直接接觸的氣體，其對產(chǎn)品的影響程度應當進行驗證和控制，

13、以適應所生產(chǎn)產(chǎn)品的要求。2.6.2 生產(chǎn)設備、容器具等應當符合潔凈環(huán)境控制和工藝文件的要求。2.6.3 應當按照物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理，應當明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限。物料應當在規(guī)定的使用期限內，按照先進先出的原則使用。無規(guī)定使用期限的，應當根據(jù)物料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定儲存期限。儲存期內發(fā)現(xiàn)儲存條件變化且可能影響產(chǎn)品質量時，應及時進行復驗。2.6.4 進入潔凈室（區(qū)）的物品應當按程序進行凈化處理。2.6.5 在生產(chǎn)過程中，應當建立產(chǎn)品標識和生產(chǎn)狀態(tài)標識控制程序，對現(xiàn)場各類物料和生產(chǎn)區(qū)域、設備、管路的狀態(tài)進行識別和管理。2.6.6 應當對每批產(chǎn)品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著

14、差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。2.6.7 應當制定批號管理制度，對主要物料、中間品和成品按規(guī)定進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內各組分批號不同時應當盡量將生產(chǎn)日期接近的組分進行組合，在每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應當以最先到有效期的組分的效期為準。2.6.8 不同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)應當做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止混淆的措施。2.6.9 應當制定潔凈室（區(qū)）的衛(wèi)生管理文件，按照規(guī)定對潔凈室（區(qū)）進行清潔處理和消毒，并做好記錄。所用的消毒劑或消

15、毒方法不得對設備、容器具、物料和產(chǎn)品造成污染。消毒劑品種應當定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。2.6.10 生產(chǎn)設備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產(chǎn)品造成污染。2.6.11 應當建立清場的管理規(guī)定。前一道工藝結束后或前一種產(chǎn)品生產(chǎn)結束后必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產(chǎn)，并保存清場記錄。相關的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。2.6.12 應當建立可追溯性程序并形成文件，應當規(guī)定可追溯的范圍、程度、標識和記錄。記錄應當包括生產(chǎn)過程所用的原材料、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設備、操作人員和生產(chǎn)環(huán)境等內容。2.6.13 生產(chǎn)一定周期后，應當對關鍵項目進行再驗證。當影響產(chǎn)品質量的主要因素

16、，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等需要開展重新驗證的條件發(fā)生改變時，應當進行相關內容的重新驗證。應當根據(jù)不同產(chǎn)品特性提出驗證的時間。2.6.14 生產(chǎn)車間連續(xù)停產(chǎn)一年以上的，重新組織生產(chǎn)前應當對生產(chǎn)環(huán)境及設施設備、主要原輔材料、關鍵工序、檢驗設備及質量控制方法等重新進行驗證。連續(xù)停產(chǎn)不足一年的，如有必要，也應當重新對生產(chǎn)環(huán)境和設施設備進行驗證。2.6.15 應當對生產(chǎn)用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規(guī)程，并按照操作規(guī)程的要求，對生產(chǎn)用滅活前后的血清或血漿狀態(tài)進行明顯的區(qū)分和標識。2.6.16 生產(chǎn)中的廢液、廢物等應當進行無害化處理，并符合相關的環(huán)保要求。2.7 質量控制

17、2.7.1 應當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批生產(chǎn)的校準品、參考品進行賦值。2.7.2 生產(chǎn)和檢驗用的菌毒種應當標明來源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定和病原微生物實驗室生物安全管理條例。應當建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。2.7.3 生產(chǎn)用細胞應當建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應當對所用原料的來源和性質有詳細的記錄并可追溯。2.7.4 應當對檢驗過程中使用的標準品、校準品、質控品建立臺賬及使用記錄。應當記錄其來源、批號、效期、溯源途徑、主要技術指標、保存狀態(tài)等信息，按照規(guī)定進行復驗并保存記錄。2.7.5 留樣應當在規(guī)定條件下儲存。應當建立留樣臺賬，及時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應當注明留樣批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等。留樣期滿后應當對留樣檢驗報告進行匯總、分析并歸檔。第三部分 術 語3.1 下列術語的含義是：批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。主要物料：試劑產(chǎn)品組成中在性能上起到主要作用的成分。物料平衡：在適當考慮可允許的正常偏差的情況下，產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際產(chǎn)量或用量之間持平。潔凈室(