鐵劑安全性應用-2

1、 1鐵劑的安全性應用鐵劑的安全性應用商丘第一人民醫(yī)院 王國立 常用的鐵劑常用的鐵劑 口服鐵劑 力蜚能（多糖鐵復合物膠囊， 在美國有20多年的歷史。1992年4月14日，美 國中央大藥廠的Niferex (力蜚能)被正式列為美國國家儲備藥物,以提供陸、海、空軍的后方醫(yī)院，海外軍事基地醫(yī)院，聯(lián)邦監(jiān)獄，印第安人保留區(qū)醫(yī)院及其他聯(lián)邦機構使用） 琥珀酸亞鐵 硫酸亞鐵 富馬酸亞鐵 復方硫酸亞鐵 肌肉注射鐵劑（副作用太大，已經(jīng)極少應用） 靜脈鐵劑2 INFeD/CosmoFer-低分子右旋糖酐鐵（1992年通過FDA進入美國市場 Ferrlecit - 葡萄糖酸鐵 2001年在美國上市 歐洲應用較多 Dex

2、ferrum - 大分子右旋糖酐鐵 僅在美國銷售 Venofer維樂福蔗糖鐵 2001進入美國市場 Ferrum Hausmann/Ferrum Lek Vifor大分子右旋糖酐鐵 退出市場 JectoFer 肌注山梨醇鐵 Astra 退出市場 其他-多為區(qū)域性產(chǎn)品全球市場上的靜脈鐵劑全球市場上的靜脈鐵劑 Aventis:未知結構的產(chǎn)品 Vifor International:未知結構的產(chǎn)品 Nebo/Pharmacosmos: Iron Oligosaccharide(寡糖鐵) US合作者: Abbott Laboratories 將在中國上市未來新的靜脈鐵劑未來新的靜脈鐵劑 常用的靜脈鐵劑

3、常用的靜脈鐵劑 右旋糖酐鐵 葡萄糖酸鐵 蔗糖鐵 寡糖鐵5 靜脈鐵劑安全性靜脈鐵劑安全性 過敏反應 氧化應激反應 感染6 靜脈鐵劑與過敏反應靜脈鐵劑與過敏反應l右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵均可能引起急性不良反應，包括合并或不合并其他癥狀的低血壓，個別患者反映嚴重*。l過敏反應的原因還未完全清楚，其中可能存在免疫機制（肥大細胞介導的引起類似過敏反應的臨床表現(xiàn)）*7*: NKF-K/DOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINES AND CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS FOR ANEMIA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE

4、過敏反應的發(fā)病機制和應對方案過敏反應的發(fā)病機制和應對方案l發(fā)病機制可能因為劑型而有所不同*l右旋糖酐鐵較易引起類過敏樣反應l非右旋糖酐鐵更多導致不穩(wěn)定或游離鐵反應l應對方案l過敏試驗（最大限度內避免過敏反應的發(fā)生）l低分子的右旋糖酐鐵過敏反應的發(fā)生率是大分子右旋糖酐鐵發(fā)生過敏反應的1/88 靜脈鐵劑必須嚴格杜絕游離鐵的釋放靜脈鐵劑和氧化應激反應靜脈鐵劑和氧化應激反應l靜脈鐵劑必須嚴格杜絕游離鐵的釋放。未與蛋白結合的游離鐵，可催化活性氧的形成，引起氧化應激反應：l氧化應激反應可以：l導致組織的損傷l加劇動脈粥樣硬化l有利于細菌生長 靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者的氧化應激和靜脈鐵劑對慢性腎臟病患者的氧

5、化應激和腎損傷作用腎損傷作用 結論結論NAC：N乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸(NAC)為谷胱甘肽的前體,是一種含有巰基的抗氧化劑 靜脈鐵劑腎毒性可能的機制和后果靜脈鐵劑腎毒性可能的機制和后果* * l 靜脈鐵劑有細胞毒性l 不同靜脈鐵劑的細胞毒性不同l 所用糖多聚體不同導致細胞對鐵的攝取不同，寡糖鐵和右旋糖酐鐵的細胞攝入量低，毒性較小結論結論 不同靜脈鐵劑毒性比較分析和細胞損傷機制不同靜脈鐵劑毒性比較分析和細胞損傷機制 l 所有的鐵劑都可能發(fā)生氧化應激反應l 右旋糖酐鐵的保護作用的糖基最大，但也僅能將和鐵相關的脂質過氧化反應減少25%l 所研究鐵劑的安全性（腎小管上皮細胞損傷）： 寡糖鐵 右旋

6、糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖鐵結論結論 l鐵是細菌、微生物生長繁殖不可缺少的物質之一l給予過多的鐵劑，微生物生長，繁殖加快，毒性增強l鐵缺乏，將限制微生物的生長l大多數(shù)微生物通過釋放鐵螯合伍與宿主的結合蛋白競爭而獲得鐵。也有一些細菌通過細胞膜上的轉鐵蛋白受體從轉鐵蛋白中獲得鐵。鐵與感染的關系鐵與感染的關系 靜脈鐵劑的安全性小結靜脈鐵劑的安全性小結 所有靜脈鐵劑均能引起急性不良反應 所有靜脈鐵劑都有細胞毒性 所有靜脈鐵劑都可能發(fā)生氧化應激反應 靜脈鐵劑的安全性（腎小管上皮細胞損傷）17 寡糖鐵 右旋糖酐鐵葡萄糖酸鐵蔗糖鐵 靜脈鐵劑的詳細情況靜脈鐵劑的詳細情況 不同靜脈鐵劑的安全性比較分析（不同靜脈鐵劑的

7、安全性比較分析（1） 結論結論 除高分子右旋糖酐鐵，其他靜脈鐵劑的嚴重或致命性不良事件是罕見的 低分子右旋糖酐鐵的不良事件發(fā)生率低于葡萄糖酸鐵 低分子右旋糖酐鐵與蔗糖鐵不良事件發(fā)生率相似 靜脈鐵劑應用的權衡靜脈鐵劑應用的權衡 所有的藥物治療必須權衡治療過程中的風險和利益 對于個體病人的治療，醫(yī)生必須進行個體化分析 大部分口服鐵劑安全性大部分口服鐵劑安全性 消化道腐蝕 口腔異味 便秘 鐵中毒 最佳口服鐵劑的標準最佳口服鐵劑的標準 具有與硫酸亞鐵相同的吸收率 服用后口內無金屬異味，且不使牙齒著色 對胃腸粘膜無腐蝕性 進入十二指腸時呈一種穩(wěn)定的可溶狀態(tài)，無鐵離子存在 無惡心、 嘔吐、 腹痛、 腹瀉、

8、 便秘等副作用 無毒或相對無毒 (H. C. Heinrich, 1969 年 瑞 士 缺 鐵 性 疾 病 會 議) 24力蜚能力蜚能-150 (Niferex-150)符合最佳標準符合最佳標準 力蜚能力蜚能-150 (Niferex-150)N-non 非I-ionized 離子型FER-ferric 鐵EX-complex 復合物多糖鐵復合物(Polysaccharide-Iron Complex,PIC) 鐵劑在體內的吸收過程鐵劑在體內的吸收過程十二指腸和空腸上段是鐵的最佳吸收部位 力蜚能力蜚能-150的體內過程的體內過程力蜚能類似胃鐵由胃腸粘膜吸收閥調節(jié)小腸粘膜吸收 力蜚能力蜚能-15

9、0含鐵量高含鐵量高(%)硫酸亞鐵葡萄糖酸亞鐵枸櫞酸鐵胺富馬酸亞鐵琥珀酸亞鐵力蜚能 力蜚能力蜚能-150安全系數(shù)高安全系數(shù)高是普通鐵劑的是普通鐵劑的13倍倍LD50 小鼠 (mg/kg)LD50 大鼠 (mg/kg) 力蜚能力蜚能-150生物利用度高生物利用度高 穩(wěn)定的高水溶性 以PIC分子形式完整吸收 不受pH值等因素影響 吸收率硫酸亞鐵 力蜚能力蜚能-150耐受性好耐受性好 無游離鐵離子存在，無消化道副反應 口味良好 32力蜚能力蜚能-150目前唯一符合最佳標準的鐵劑目前唯一符合最佳標準的鐵劑 含鐵量為 46，吸收率不低于FeSO4 口味良好，不使牙齒著色 PIC分子形式存在，無鐵離子存在，

10、呈一種穩(wěn)定的可溶狀態(tài)，因而對胃腸粘膜無腐蝕性 耐受性好，無惡心、 嘔吐、 腹痛、 腹瀉、 便秘等副作用 安全系數(shù)高 33常用口服鐵劑特點常用口服鐵劑特點硫酸亞鐵：0.3g tid 為利于吸收應不帶糖衣優(yōu)點：價格便宜 藥源豐富缺點：胃腸道反應大很少人能完成療程 硫酸亞鐵改變用法 飯后吞服 減量吞服 加糖衣 同服胃保護藥物 硫酸亞鐵治療副反應發(fā)生率硫酸亞鐵治療副反應發(fā)生率每天mg Fe+ 服兩周(%) 35常用口服鐵劑特點常用口服鐵劑特點 硫酸亞鐵緩釋片(維鐵控釋片)組方：硫酸亞鐵525mg + Vit.C 500 g、Vit.B6、 Vit.B2 煙酸、泛酸鈣、腺苷輔酶,維生素B12。仿造意大利

11、“Iberet-500” 優(yōu)點：緩慢釋放鐵離子，減少對胃、腸的刺激作用。 缺點： 仿造 Iberet-500 藥片太大，難于吞服 不能咬開服，小兒不能服用 胃腸道反應19.20%,吸收不完全28%有黑便 在空腸中吸收逃避了最佳吸收部位 速釋多種維生素是否必要 36常用口服鐵劑特點常用口服鐵劑特點 琥珀酸亞鐵 優(yōu)點：與琥珀酸形成亞鐵鹽，促進吸收 缺點： 為糖衣片，影響鐵劑的吸收 穩(wěn)定性不如硫酸亞鐵 腸腔中仍有鐵離子，有消化道副反應 給足治療劑量0.2tid,日治療費用較高(目前說明書 0.2-0.4 / d，臨床用藥0.1 tid劑量不夠) 37力蜚能力蜚能-150獨一無二的新型抗貧血藥獨一無二的新型抗貧血藥 無普通口服鐵劑(包括控釋片)鐵離子問題 不會引起各種副反應,高安全性 無胃腸道副反應耐受性好,特別適用于孕婦,老人和兒童等 無靜脈鐵劑的細胞毒性和氧化應激反應 含鐵量高,結構穩(wěn)定 不受食物成分影響 一天一次，依從性高 38力蜚能力蜚能-150