USP體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)指南(第二部分)

1、【重磅推送】USPv1090體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)指南第二部分本文翻譯自USP39-NF341090Assessmentofdrugproductperformance-Bioava訂ability,Bioequivalence,andDissolution.溶出度和體外產(chǎn)品性能作為法定物質(zhì)，USP專論提供了公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括一系列檢查方法，分析用對照以及限度標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)口服固體制劑，包括口服懸濁液，需要進(jìn)行溶出度或者藥物釋放度檢查。藥物溶出度和藥物釋放度檢查分別在USP通則溶出度711與釋放度724章節(jié)中有描述。這些公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用來進(jìn)行質(zhì)量控制檢查以及上市獲準(zhǔn)。只有獲得管理機(jī)構(gòu)允許時(shí)，USP

2、專論中的溶出度檢查才與BA及BE相關(guān)聯(lián)。如果沒有這個(gè)關(guān)聯(lián)，其將僅僅作為批放行的質(zhì)量控制檢查的方法。FDA的指導(dǎo)原則包括1.行業(yè)指導(dǎo)原則-速釋口服固體制劑溶出度檢查GuidaneeforIndustryDissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms（1977）（/;請以文件名檢索），2.行業(yè)指導(dǎo)原則-延遲釋放制口服制U：開發(fā)、評估及體內(nèi)外相關(guān)性的應(yīng)用GuidaneeforIndustryExtendedReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,an

3、dApplieationofInVitro/InVivoCorrelation（1977）（/;請以文件名檢索）。溶出度和體外生物利用度藥物溶出度和釋放度檢查在藥物制劑開發(fā)過程中非常有用，可鑒別關(guān)鍵生產(chǎn)屬性如輔料性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對藥物制劑特性的影響。在藥物開發(fā)過程中，需要確定最優(yōu)溶出度條件以辨別藥物制劑處方及生產(chǎn)工藝變更。最終制劑成品獲得批準(zhǔn)上市后，藥物溶出度和釋放度檢查在預(yù)測由于放大或上市后變更（SUPAC）造成的可能發(fā)生的特性變化方面非常有用。參考以下FDA指南：行業(yè)指導(dǎo)原則-速釋口服固體制劑，放大及上市后變更：化學(xué)，生產(chǎn)及控制，體外溶出度試驗(yàn)及體內(nèi)生物等

4、效性證明GuidanceforIndustryImmediateReleaseSolidOralDosageForms,Scale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls,InVitroDissolutionTesting,andInVivoBioequivalenceDocumentation（1995）（/;請以文件名檢索）行業(yè)指導(dǎo)原則-SUPAC-MR：調(diào)釋固體口服制劑：放大及上市后變更：化學(xué)，生產(chǎn)及控制；體外溶出度試驗(yàn)及體內(nèi)生物等效性證明GuidanceforIndust

5、rySUPAC-MR:Modified-ReleaseSolidOralDosageForms:Scale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls;InVitroDissolutionTestingandInVivoBioequivalenceDocumentation（1995）（/;請以文件名檢索）對于一些口服藥物制劑，體外溶出度可能與體內(nèi)表現(xiàn)相關(guān)，比如生物利用度和/或全身暴露量。USP通則章節(jié)制劑的體外和體內(nèi)評價(jià)1088描述了不同的獲得體外-體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC）的方法。

6、溶出度和體外等效性溶出度測定方法是一種非常強(qiáng)有力的體外物理化學(xué)檢查手段，可檢測不同制劑產(chǎn)品的藥物制劑質(zhì)量和特性，例如口服固體制劑，透皮制劑，混懸液，特定半固體制劑。對于成品的USP檢查可以分為兩種類型：（1）藥物制劑質(zhì)量檢查，（2）藥物制劑特性檢查。藥物制劑質(zhì)量檢查是用于屬性評估，例如含量測定，含量均勻度等；制劑特性檢查是用于評估制劑特性，在很多情況下與溶出度有關(guān)。關(guān)于溶出度檢查特性的細(xì)節(jié)內(nèi)容，請參看USP通則711,724,1088,以及1092章節(jié)。體外溶出度試驗(yàn)首先是作為質(zhì)量控制保證藥物制劑質(zhì)量以及批間均一性的手段。進(jìn)行溶出度檢查的檢查步驟在USP通則711及724章節(jié)中進(jìn)行了討論。BC

7、S分類的發(fā)展讓我們對溶出度試驗(yàn)有了新的理解。根據(jù)藥物溶解性和其穿過生物膜（如腸粘膜）的滲透性，BCS對原料藥進(jìn)行分類?；贐CS分類，藥物從制劑中釋放的溶出度速率對于確定生物豁免是非常重要的。溶出曲線對比體外藥物溶出度和釋放度試驗(yàn)與體內(nèi)藥物特性相關(guān)，比如BA。溶出曲線對比比較是證明BA對比研究（即BE）重要手段，獲得越來越高的重視。生物豁免是通過體外試驗(yàn)替代或者免除進(jìn)行體內(nèi)BE研究的方法。采用一種模型獨(dú)立的數(shù)學(xué)方法比較兩個(gè)產(chǎn)品的溶出曲線：（1）在T（仿制藥、多來源藥）與R（參比制劑）之間比較溶出曲線，考慮生物豁免；（2）同一生產(chǎn)商的兩種不同規(guī)格產(chǎn)品之間比較溶出曲線；（3）對于SUPAC，藥物制

8、劑批準(zhǔn)上市后。對于比較溶出曲線，相似因子f2應(yīng)使用下述等式進(jìn)行計(jì)算。其中，Rt和Tt分別是參比制劑與受試制劑在每個(gè)選定的n個(gè)時(shí)間點(diǎn)累積的藥物溶出百分比。f2值達(dá)到50或更大（50-100）可以保證溶出曲線的相似性以及兩條曲線的等同或等效，因此兩個(gè)產(chǎn)品的特性等效。最低限度上，相似性曲線對比時(shí)，至少使用3個(gè)點(diǎn)，且不多于一個(gè)點(diǎn)大于85%。對于非常快速溶解的產(chǎn)品（15分鐘內(nèi)溶解量85%以上），不需要進(jìn)行曲線比較。生物豁免術(shù)語生物豁免適用于當(dāng)申請（文件）不是一個(gè)體內(nèi)BE試驗(yàn)外作為等效性依據(jù)，而獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的過程。對于口服固體制劑來說，等效性證據(jù)是基于多來源藥物制劑與參比制劑的體外溶出曲線對比為基礎(chǔ)確

9、定的?；谒幬飫┬偷纳锘砻馊绻容^的藥物制劑具有相同的API且API含量相同，含有相同的輔料且輔料含量具有可比性，并且符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一，藥物制劑的體內(nèi)可比性BA或BE研究要求可能被豁免：水溶液中非腸道給藥口服溶液，不含有已知或懷疑影響活性成分在胃腸道運(yùn)輸或吸收的輔料氣體粉末，作為溶液服用耳部的或眼睛的藥物制劑，以水溶液形式制備局部藥物制劑，以水溶液形式制備吸入藥物制劑或鼻噴霧劑，經(jīng)過檢測屬于相同給藥設(shè)備的，特別是經(jīng)過體外性能檢測證明裝置性能相同?；谒幬飫┬鸵恢碌纳锘砻猱?dāng)采用單劑量空腹BE研究對規(guī)定的藥物制劑規(guī)格（通常是最高的）進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，同一藥物制劑比較低規(guī)格藥物制劑額外的體內(nèi)BE研究可

10、以被豁免，如果低規(guī)格藥物制劑滿足以下條件：（1）與高規(guī)格同樣劑型；（2）活性與非活性成分成比例相似或者基本相同；（3）具有相同的藥物釋放機(jī)制（對于緩控釋放制劑）；（4）符合體外溶出曲線對比標(biāo)準(zhǔn)要求的（f250）；（5）低規(guī)格與高規(guī)格藥代動力學(xué)均應(yīng)在線性范圍內(nèi)?；贐CS分類的生物豁免BCS是基于API水溶性和腸道滲透性。當(dāng)涉及制劑溶出時(shí)，BCS需要考慮影響API從藥物制劑溶出的速率和藥物的吸收程度的三大影響因素，其控制藥物從速釋制劑中被吸收的速率與程度。根據(jù)藥物制劑溶解性和滲透性，原料藥被分為以下四大類：1 類：高溶解性，高滲透性2 類：低溶解性，高滲透性3 類：高溶解性，低滲透性4 類：低溶

11、解性，低滲透性BCS的使用已經(jīng)成為了不進(jìn)行體內(nèi)研究便可證明BE等效的一種方法；參見FDA指導(dǎo)原則行業(yè)指導(dǎo)原則：速釋口服固體制劑基于BCS的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究的豁免GuidanceforIndustry:WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem（2000）（/;請以文件名檢索）體外溶出度研究條件一般是籃法、轉(zhuǎn)速100rp

12、m或漿法、轉(zhuǎn)速50rpm（FDA指導(dǎo)原則，同上述引用）或轉(zhuǎn)速75rpmWHO指導(dǎo)原則，附錄7多來源（仿制）藥物制劑：建立可替代性注冊要求的指導(dǎo)原則Annex7Multisource（Generic）PharmaceuticalProducts:GuidelinesonRegistrationRequirementstoEstablishInterchangeability（2006）（/en/;請以文件名檢索），置于pH為1.2，4.5及6.8的900mL介質(zhì)中。根據(jù)溶出速率，藥物制劑被分為（1）非?？焖偃芙?，在15分鐘或15分鐘內(nèi)85%或更多的藥物溶出；（2

13、）快速溶解，在30分鐘內(nèi)85%或更多的藥物溶出；（3）慢速溶解，超過30分鐘85%的藥物溶出。對于生物豁免，應(yīng)對仿制藥與參比制劑在同樣的試驗(yàn)條件下進(jìn)行溶出度測定。對于希望獲得生物豁免的仿制藥，其參比制劑應(yīng)屬于同一種BCS分類中，并且滿足溶出曲線對比的標(biāo)準(zhǔn)?；贐CS分類和溶出曲線比較，當(dāng)滿足將在下一個(gè)部分中講述的溶出曲線相似標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，監(jiān)管當(dāng)局可以考慮生物豁免。第一類藥物制劑（WHO與FDA的批準(zhǔn)的方法）由高溶解性、高滲透性且快速溶解的原料藥制備的藥物制劑時(shí)，滿足以下條件時(shí)可獲得生物豁免：1. 在30分鐘內(nèi)或者更短時(shí)間內(nèi)溶出85%或更多，且仿制藥溶出曲線與參比制劑溶出曲線相似，檢測條件：pH為1.

14、2，4.5及6.8的介質(zhì)中，使用籃法、轉(zhuǎn)速1OOrpm或漿法、轉(zhuǎn)速50rpm（FDA）或轉(zhuǎn)速75rpm（WHO），且滿足溶出曲線相似性要求，f250。2. 如果參比制劑與仿制藥劑型在上述檢測條件下屬于非?？焖偃芙猓?5%或更多的產(chǎn)品在15分鐘內(nèi)溶解），則不需要進(jìn)行溶出曲線進(jìn)行判斷。第二類藥物制劑（WHO方法）且具有高滲透性，僅在PH6.8時(shí)具有高溶解性（定義為低溶解性，BCS2類）的原料藥制備的藥物制劑，滿足以下條件時(shí)可獲得生物豁免：1. 制劑在pH6.8的緩沖液中是快速溶解的（30分鐘內(nèi)溶解85%或更多）2. 在pH為1.2，4.5及6.8的介質(zhì)中，仿制藥溶出曲線與參比制劑溶出曲線相似。第

15、三類藥物制劑（WHO方法）由高溶解性、低滲透性的原料藥制備的藥物制劑，滿足以下條件時(shí)可獲得生物豁免：1. 參比制劑與仿制藥均為非?？焖偃芙猓?5分鐘內(nèi)溶解85%或更多，在上述檢測條件下），且不含有任何已知活性成分會改變胃腸道運(yùn)輸和/或滲透性，或影響藥物吸收的輔料和/或非活性成分。2. 生產(chǎn)商應(yīng)該證明輔料的實(shí)際使用量與預(yù)計(jì)使用量相符。當(dāng)新輔料和/或大量非常規(guī)使用的輔料存在在制劑中時(shí)，需生產(chǎn)商提供更多額外的信息證明其對藥物生物利用度無顯著影響。溶出度作為質(zhì)量控制檢査和BE檢査作為質(zhì)量控制檢查時(shí)與作為體外生物等效性（BE）檢查時(shí)，溶出度試驗(yàn)是不完全相同的。對于速釋制劑來說,質(zhì)量控制檢查包括僅在一個(gè)介

16、質(zhì)中（通常是藥典方法）單點(diǎn)溶出度檢查。然而，體外生物等效性BE）試驗(yàn)包括在pH為1.2，4.5及6.8條件下受試制劑與參比制劑的溶出曲線對比。附錄FDA與WHO定義的對比表術(shù)語FDAWHO藥物制劑等效性滿足以下條件則認(rèn)為是藥學(xué)等效：含有相同的活性成分，相同的劑型，相同的給藥途徑，相同的規(guī)格或含量。藥學(xué)等效產(chǎn)品的處方在同一個(gè)劑型中含有相同量的活性成分，且滿足相同的或藥典的或其他適用的標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)格、質(zhì)量、純度及鑒別）；但可能在以下方面存在不同如：形狀、刻痕、釋放機(jī)理、包裝、輔料、效期以及特定限度內(nèi)，標(biāo)簽滿足以下條件則認(rèn)為是藥學(xué)等效：相同的API中含有相同的摩爾量且劑型相同；滿足同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)；給藥途徑相

17、同。藥學(xué)等效并不能證明治療等效，因?yàn)檩o料不同，和/或生產(chǎn)工藝不同，或其他一些變量可以導(dǎo)致藥物制劑特性的不同。藥物制劑替代性滿足以下條件則認(rèn)為是藥劑具有可替代性：含有相同的治療成分，但是不同的鹽基、酯基或該成分的復(fù)方制劑或不同劑型或不同規(guī)格滿足以下條件則認(rèn)為是藥劑具有可替代性：相同的活性分子中含有相同的摩爾量，但是劑型不同（即，片劑與膠囊）和/或化學(xué)形式不同（即，不同鹽基，不同酯基），具有相同給藥途徑運(yùn)送相同活性分子但藥學(xué)不等效。與對照制劑可能是BE或TE。治療等效性滿足以下條件則認(rèn)為具有治療等效性：藥學(xué)等效且在標(biāo)簽條件下服用具有相同的臨床效果及安全性。滿足以下條件則認(rèn)為具有治療等效性：藥學(xué)等效或藥學(xué)可替代，服用相同摩爾劑量后，其作用，在療效與安全性方面，均與在按照標(biāo)簽要求以同樣途徑被患者服用的相同。生物利用度（BA）生物利用度（BA）是指決定活性成分或活性分子從制劑中釋放并在體循環(huán)中（到達(dá)作用部位）可被利用的速率與程度。生物利用度（BA）是指決定活性成分或活性分子從制劑中釋放并到達(dá)作用部位可被利用的速率與程度。生物等效性藥物制劑（BE）該術(shù)語表示等效藥物制劑或藥物制劑替代品在相似試驗(yàn)條件下進(jìn)行研究所表現(xiàn)出的可比較性BA。滿足以下條件則認(rèn)為兩個(gè)產(chǎn)品符合BE：等效藥物制劑或藥物制劑替代品，其BA,在峰濃度（C），達(dá)峰時(shí)間（T），總maxmax暴露量（AUC）方面，在相同條件下服用相同