β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制

1、卩-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制摘要抗生素一般是指某些微生物在代謝過程中所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)。這些物質(zhì)常以極小的濃度,對其他微生物產(chǎn)生抑制或殺滅作用，隨著抗生素研究的發(fā)展，目前，抗生素的來源已經(jīng)由微生物擴(kuò)大到動植物并可利用化學(xué)合成或半合成方法制取?？股夭粌H用于細(xì)菌感染，還可用于治療腫瘤以及由原蟲、病毒和立克次體所引起的疾病，本文通過介紹P-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)來說明卩-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)理，為卩-內(nèi)酰胺類抗生素的使用提供參考。關(guān)鍵詞：抗生素；化學(xué)結(jié)構(gòu)；頭孢I0內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制AbstractAntibioticsaregenerallyreferstothechemicalsubst

2、ancesproducedbysomemicroorganismsintheprocessofmetabolism.Thesesubstancesoftentotheminimalconcentrationandonothermicroorganismsproduceinhibitoryorkillingeffects,alongwiththedevelopmentinthestudyofantibiotics,atpresent,sourcesofantibioticshasbymicrobialexpandedtoanimalsandplantsandcanbepreparedbychem

3、icalsynthesisorsemisynthesismethod.Antibioticsnotonlyforbacterialinfection,canalsobeusedforcancertreatmentandcausedbyprotozoa,viralandrickettsialdiseases.Inthisarticle,throughtheintroductionofthechemicalstructureofbetalactamantibioticstoillustratethemechanismofbetalactamantibiotics,inordertoprovider

4、eferencefortheuseofbetalactamantibiotics.Keywords:Antibiotics;chemicalstructure;CephalosporinII卩-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制目錄中文摘要I英文摘要II1.前言12. 卩-內(nèi)酰胺類抗生素22.1卩-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制22.2頭孢菌素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系43. 結(jié)語5參考文獻(xiàn)6I卩-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制1.刖言卩-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有四個原子組成的卩-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。種類:包括臨床最常用的青霉素類與頭抱菌素類，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)卩-內(nèi)酰胺類等其他非典型卩-內(nèi)酰

5、胺類抗生素。優(yōu)點(diǎn):殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)證廣及臨床療效好。本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。缺點(diǎn)：由于卩-內(nèi)酰胺是由四個原子組成，分子張力比較大，使其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。卩-內(nèi)酰胺類抗生素是最大的一類抗生素，在臨床應(yīng)用上占有重要地位其作用機(jī)制主要是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而抑制甚至殺死細(xì)菌卩-內(nèi)酰胺類抗生素是一類在結(jié)構(gòu)上具有卩-內(nèi)酰胺環(huán)(卩-lactam)，呈抗菌活性的天然或經(jīng)化學(xué)改造的化合物的總稱根據(jù)與卩-內(nèi)酰胺環(huán)所連結(jié)的雜環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，卩-內(nèi)酰胺類抗生素可分為青霉素類(Penicillins)、頭抱菌素類(Ceph

6、alosporins)以及非典型卩-內(nèi)酰胺類.非典型卩-內(nèi)酰胺類抗生素主要有：碳青霉烯類(Carbapenem)、青霉烯類(Pen-em)、氧青霉烷(Oxypenem)和單環(huán)卩-內(nèi)酰胺(Monobactam)”-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)如圖1所示.RCONI1X-1JorOCII3X-HorOCH3%抱肅徹奘<It'pluiln=.prndnfi）氣擊爵烷中-環(huán)內(nèi)酰加()(Mnnnliui'tH.ni1-3-圖1卩-內(nèi)酰胺類抗生素的母環(huán)結(jié)構(gòu)2.B-內(nèi)酰胺類抗生素2.1B-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制卩-內(nèi)酰胺類抗生素具有很強(qiáng)的抗菌活性，這與它們的作用機(jī)制有關(guān)卩-內(nèi)酰胺類抗生素可以

7、通過抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成.粘肽(Mucopeptide,Peptidoglycan)是細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，是細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中最硬的堅(jiān)韌層，作用在于維持細(xì)胞的外形和堅(jiān)韌性粘肽是一些具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，組成成分是N-乙酰粘質(zhì)酸(Mur-Nac)、N-乙酰基葡萄糖(Glc-Nac)和多肽粘肽中組成肽鏈的氨基酸和交聯(lián)(橋式聯(lián)接)的方式隨細(xì)菌種屬而異.青霉素和頭抱菌素C抑制粘肽合成的最后階段，主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶(Pepti-doglycanTranspeptidase)所催化的轉(zhuǎn)肽(交聯(lián))反應(yīng)，使線性高聚物不能轉(zhuǎn)化成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，使細(xì)胞不能定型和承

8、受細(xì)胞內(nèi)的高滲透壓，從而引起溶菌,導(dǎo)致細(xì)菌死亡青霉素和頭抱菌素C可以抑制轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)的原因在于它們的結(jié)構(gòu)和粘肽D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)的末端結(jié)構(gòu)相似，具有相似的構(gòu)象，因而能取代合成粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地與酶的活性中心以共價(jià)鍵結(jié)合，構(gòu)成不可逆的抑制作用青霉素和頭抱菌素類抗生素的卩-內(nèi)酰胺環(huán)的一CON鍵易起反應(yīng),相當(dāng)于D-Ala-D-Ala末端的一CON，可能是由于卩-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，形成與青霉素結(jié)合的酶，而使轉(zhuǎn)肽酶不能起到正常的催化作用由于哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁，不受影響，故此類抗生素的抗菌作用具有較高的選擇性革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁粘肽含量比陰性菌高，因

9、此卩-內(nèi)酰胺類抗生素一般對陽性菌敏感.近年來，發(fā)現(xiàn)許多細(xì)菌細(xì)胞膜中存在一些可與青霉素類或頭抱菌素類抗生素相結(jié)合的特殊蛋白分子，稱為青霉素結(jié)合蛋白(Penicillin-bindingpro-teins，PBPs)2，是卩-內(nèi)酰胺類抗生素的主要靶位(見圖2).PBPs是參與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成的酶，包括轉(zhuǎn)肽酶、竣肽酶和內(nèi)肽酶.它的正常存在是細(xì)菌保持正常形態(tài)和功能的必須條件不同細(xì)菌的細(xì)胞膜上PBPs的數(shù)量和組成不同，不同的卩-內(nèi)酰胺類抗生素有不同的PBPs結(jié)合部位，所以會造成各種藥物的抗菌敏感性不同，從而產(chǎn)生不同的抗菌作用.因此，一旦PBPs的數(shù)量和種類或者與抗生素的親和力發(fā)生變化，都會影響細(xì)

10、菌的形態(tài)和對抗生素的敏感性這是引起細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因之一OTJAIji.OALi圖2青霉素的作用機(jī)理2.2頭孢菌素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系大量的研究表明，卩-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性與其結(jié)構(gòu)中的卩-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性有直接關(guān)系卩-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性越高，則它的抗菌活性越強(qiáng).孤單的卩-內(nèi)酰胺環(huán)比較穩(wěn)定，通常其抗菌活性較低.Woodward等認(rèn)為，青霉素的卩-內(nèi)酰胺環(huán)具有很高的反應(yīng)活性，究其原因是由于噻唑環(huán)與卩-內(nèi)酰胺環(huán)稠合使橋頭氮原子的平面性遭到破壞，致使氮原子上未共享電子對不易與卩-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基形成如圖3(A)式共振而穩(wěn)定，所以卩-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性很高在頭抱菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)中，雖然橋頭氮原子的鍵近

11、乎于平面結(jié)構(gòu)，但是C-3位的雙鍵競爭性地抑制氮原子上未共享電子對與羰基的共振，如圖3(B)式，故仍能保持卩-內(nèi)酰胺環(huán)的高度反應(yīng)性圖3卩-內(nèi)酰胺類抗生素的共振結(jié)構(gòu)頭抱菌素的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)(見圖4)中，連接酰胺側(cè)鏈的C-7應(yīng)為L-構(gòu)型,母核的卩-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)不在同一平面，在C-6N-5處折合.酰胺側(cè)鏈為卩-構(gòu)型，C-6C-7的氫均為a-型，絕對構(gòu)型為6R，7R.通過40多年的研究，發(fā)現(xiàn)頭抱菌素在結(jié)構(gòu)與抗菌活性的關(guān)系方面，有如下規(guī)律：(l)C-7酰胺側(cè)鏈引入苯基、環(huán)烯基、咲喃、噻吩或其他雜環(huán)，能增強(qiáng)抗菌活性或擴(kuò)大抗菌譜.(2)C-7芳核側(cè)鏈a-碳上引入一SO3Na、NH3、一OH、COOH等水

12、溶性基團(tuán)，同時改變C3上的取代基，可改進(jìn)藥物的生物利用度，減少毒副作用，擴(kuò)大抗菌譜，同時對某些革蘭氏陰性菌有效,尤其能增強(qiáng)對綠濃桿菌的作用例如，頭抱磺吡、頭抱他啶對綠濃桿菌外膜壁有很高的滲透性，對卩-內(nèi)酰胺酶有穩(wěn)定性.(3)C-7具有同向(Syn)肟型或較大取代基側(cè)鏈的頭抱菌素對卩-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的穩(wěn)定性.如,頭抱咲辛能抗卩-內(nèi)酰胺酶的水解.Syn-甲氧亞胺肟基肟型分子模型表明：甲氧亞胺基的甲氧基可占據(jù)靠近P-內(nèi)酰胺羰基的位置，阻止酶分子對卩-內(nèi)酰胺的接近.對向(Anti)構(gòu)型的異構(gòu)體則不耐酶以氨基噻唑代替頭抱咲辛分子中的咲喃環(huán)，同時C-3引入含氮雜環(huán)，如頭抱甲肟，不僅能擴(kuò)大抗菌譜和耐酶性,抗

13、菌活性也得到增強(qiáng).(4)C-3的乙酰氧甲基被甲基、氯原子或含氮雜環(huán)取代，可增強(qiáng)抗菌活性或改變在體內(nèi)的吸收，以及對細(xì)胞膜的滲透性等藥代動力學(xué)性質(zhì)，如頭抱克洛C-3為氯原子，可口服給藥.(5)C-3C-4間的雙鍵移位，生成的A2-頭抱菌素幾乎無抗菌活性.氫化噻嗪環(huán)的硫原子如以氧或亞甲基代替，可構(gòu)成另一類卩-內(nèi)酰胺抗生素而不0內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制圖4頭抱菌素的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)-4-0內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制3.結(jié)語近十年來,頭孢菌素類抗生素的發(fā)展進(jìn)入穩(wěn)定時期,發(fā)展速度較前二十年減緩.面對臨床上日益出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性問題,藥物工作者正在努力尋找具有新的抗菌特點(diǎn)的頭孢類抗生素.探索抗菌機(jī)理不同的新的化學(xué)結(jié)

14、構(gòu)的抗菌藥物是目前研究的熱點(diǎn)之一,例如,將頭孢菌素母核與喹諾酮類抗菌藥物進(jìn)行嫁接9,以期發(fā)現(xiàn)新的抗生素.隨著藥物化學(xué)、生物學(xué)和藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展,及人們對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌機(jī)理、耐藥性和藥毒性的深入認(rèn)識,必將指導(dǎo)人們不斷地研究開發(fā)頭孢類抗生素新品種,以滿足臨床治療的需要.-6-參考文獻(xiàn)1 彭司勛.藥物化學(xué)M.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，1999:361.2 熊亞莉.青霉素結(jié)合蛋白研究J.國外醫(yī)藥抗生素分冊,2004,25(5):193-197.3 ERNESTI，GOSTELIJ，GREEGRASSCW，etal.ThePenems，aNewClassofBeta.-lactamAntibiotics:6-acylaminopenem-3-carboxylicAcidsJ.JAmChemSoc,1978,100:8214-8222.4 FLEMINGA.OntheAntibacterialActionofCulturesofaPeninillin,withSp