ICU耐藥不動(dòng)桿菌感染的治療

1、ICUICU耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療 目錄n從流行病學(xué)看為什么MRSA感染較MSSA感染預(yù)后更差？n金葡菌耐藥變遷n萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC“漂移”了嗎n萬(wàn)古霉素組織濃度是否足夠？理論與實(shí)踐nMRSA感染抗生素治療：指南是如何推薦的？2011年70年前的過(guò)去 2005年 珍愛(ài)每一個(gè)母親和兒童抗菌素耐藥性：今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow2006年 通力合作，增進(jìn)健康 2007年 國(guó)際衛(wèi)生安全 應(yīng)對(duì)氣候變化，保護(hù)人類健康城市化，公共衛(wèi)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)20

2、08年2009年2010年拯救生命，加強(qiáng)醫(yī)院應(yīng)對(duì)緊急情況的能力WHO世界衛(wèi)生日主題變遷2011年，年，WHO世界衛(wèi)生日主題為世界衛(wèi)生日主題為“抗菌素耐藥性抗菌素耐藥性”1、/world-health-day/previous/zh/ MDR:MDR:針對(duì)主要革蘭陰性菌針對(duì)主要革蘭陰性菌( (非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌) )多耐藥（MDR）對(duì)以下2(3)類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類泛耐藥 （Extensively Drug Resistant A. b

3、aumannii，XDR-AB）:僅對(duì)12種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株 .全耐藥(Pan Drug Resistant ,PDR)：對(duì)以上抗生素均耐藥，包括多黏菌素、替加環(huán)素中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí) 細(xì) 菌檢出率%2008-CHINET資料資料2009年年14家醫(yī)院家醫(yī)院4796株不動(dòng)桿菌屬株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)鮑曼不動(dòng)86.8%)細(xì)菌的耐藥率（細(xì)菌的耐藥率（%）頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（舒巴坦的耐藥率略上升（14.6% vs 24%），對(duì)其他藥物耐藥率高），對(duì)其他藥物耐藥率高（50%）,兩種碳青霉烯類的耐藥率均兩種碳青霉烯

4、類的耐藥率均50%或以上或以上亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南山東省ICU 1727株鮑曼氏不動(dòng)桿菌耐藥率（2009-2010）耐耐 藥藥 率率耐藥率60%耐藥率30%60%耐藥率30% 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制Acinetobacter baumannii resistance mechanisms 耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制Impact on antibiotics -內(nèi)酰胺 氨基糖苷喹諾酮Tc-Gc 黏菌素修飾酶M-b-L OXA AMEs RRR外排泵R RRR靶位修飾Topoisomerase IVR核糖體甲基化核糖體甲基化R核糖體保護(hù)核糖體保護(hù) RRPBPs R雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng) Pm

5、rAB R碳青霉烯用量與CR-AB分離率Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 40864095MDR-AB感染住院時(shí)間延長(zhǎng)，病死率增加Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:97103 MDR-AB感染病死率增加的原因之一-

6、增加醫(yī)生的臨床錯(cuò)誤n增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(dāng)率，從而延遲患者獲得恰當(dāng)有效抗生素治療的時(shí)機(jī)，n可能需要的抗菌素毒性反應(yīng)更大，殺菌效果更低。 Crit Care Med 2010; 38:S345S351 膿毒癥休克死亡危險(xiǎn)度隨有效抗生素的初始治療延遲而增加，相比出現(xiàn)低血壓1小時(shí)給藥，在出現(xiàn)低血壓2小時(shí)及以后給藥的死亡率持續(xù)上升。 Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1596 MDR-AB通常的藥敏模式n對(duì)以下藥物耐藥對(duì)以下藥物耐藥 n哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦n頭孢他啶頭孢他啶n頭孢吡肟頭孢吡肟n亞胺培

7、南亞胺培南n美洛培南美洛培南n環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星n敏感藥物敏感藥物n氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦n頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦n黏菌素黏菌素n替加環(huán)素替加環(huán)素n美滿霉素 AB感染抗菌治療原則 n根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物：耐藥率高，經(jīng)驗(yàn)選藥困難，故應(yīng)重視藥敏結(jié)果；n聯(lián)合用藥，特別是對(duì)于XDRAB或PDRAB感染常需聯(lián)合用藥；n較大劑量；n療程較長(zhǎng)；n根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據(jù)PK/PD理論制定合適的給藥方案；n混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌； 中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)MDRAB感染 n根據(jù)藥敏選用 中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿

8、菌感染診治與防控專家共識(shí)中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)XDRAB感染 n常采用2-3藥聯(lián)合方案 n以舒巴坦為基礎(chǔ)，聯(lián)合以下一種：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素 n以多黏菌素為基礎(chǔ)：聯(lián)用舒巴坦或碳青霉烯類抗生素 n以替加環(huán)素為基礎(chǔ)：聯(lián)合以下一種：舒巴坦、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素 中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)PDRAB感染 n基本無(wú)可供參考經(jīng)驗(yàn)n可考慮多黏菌素聯(lián)合-內(nèi)酰胺類抗生素或替加環(huán)素 中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)碳

9、青霉烯與其他抗生素聯(lián)合治療CR-AB？Sheng WH, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6替加環(huán)素替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物在在9 位上增加甘氨酰氨位上增加甘氨酰氨基基替加環(huán)素替加環(huán)素 ：甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物：甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物 增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜(G(G+ +/G/G- -/ /非典型病原體非典型病原體/ /厭氧菌厭氧菌) ) 避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。2、Zhanel et al. Expert Rev. An

10、ti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.MDR-AB resistance mechanisms 耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制Impact on antibiotics -內(nèi)酰胺 氨基糖苷喹諾酮Tc-Gc 黏菌素修飾酶M-b-L OXA AMEs RRR外排泵R RRR靶位修飾Topoisomerase IVR核糖體甲基化核糖體甲基化R核糖體保護(hù)核糖體保護(hù) RRPBPs R雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng) PmrAB R突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol

11、 Rev. 2001;65:232-260.核糖體保護(hù)機(jī)制核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制外排泵機(jī)制替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制 外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出 細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合 結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特 具有很高的結(jié)合力具有很高的結(jié)合力外排泵外排泵替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性a: CLSI M100-S20折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)(2010)；Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis.

12、 2010;68(3):307-11. 碳青霉烯類藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率逐年降低，替加環(huán)素保持穩(wěn)定敏感碳青霉烯類藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率逐年降低，替加環(huán)素保持穩(wěn)定敏感抗菌藥物抗菌藥物 2005年年 2006年年 2007年年 2008年年 MIC90 %Sa MIC90 %Sa MIC90 %Sa MIC90 %Sa 替加環(huán)素替加環(huán)素 297.5198.8296296.5亞胺培南亞胺培南 8 778 65.98 63.98 50.2美羅培南美羅培南 8 70.88 63.88 638 48.9頭孢吡肟頭孢吡肟 16 4416 40.116 42.116 30.92009-20102009-2

13、010年中國(guó)年中國(guó)MOHNARINMOHNARIN項(xiàng)目鮑曼不動(dòng)桿菌耐項(xiàng)目鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù) 亞亞太太HAP治治療療共共識(shí)識(shí) Spain Italy LA1N44207209APACHE II (mean)222118Type of infectionpneumonia (%)cSSSI (%)cIAI (%)BSI (%)Other (%)51,213,613,69,112,52784811647188,5026,5Monotherapy, (%)25,67876Combination, (%)74,45226247Clinical success, (%)67,47369替加

14、環(huán)素治療重癥感染患者的臨床報(bào)道替加環(huán)素治療重癥感染患者的臨床報(bào)道Balsera et al. Med Intensiva. 2010 Dec 2. Epub ahead of print Bassetti et al. BMC Infect Dis. 2010;10:287Curcio D et al. Curr Clin Pharmacol. 2011;6:18-25.Eckmann研究：前瞻性研究泰閣治療嚴(yán)重感染患者(N=656)C.Eckmann et,al, prospective, non-interventional, multicenters trial of Tigecycli

15、ne in treatment of severely ill patientsMean APACHEII score = 19Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84之前治療失敗的抗生素Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84換用替加環(huán)素后的有效率Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84XDRAB感染 n常采用2-3藥聯(lián)合方案 n以舒巴坦為基礎(chǔ)，聯(lián)合以下一種：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素 n以多黏菌素為基礎(chǔ)：聯(lián)用舒巴坦或碳

16、青霉烯類抗生素 n以替加環(huán)素為基礎(chǔ)：聯(lián)合以下一種：舒巴坦、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素 中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)我國(guó)實(shí)際情況：舒巴坦藥敏中介率較高粘菌素?zé)o供應(yīng)應(yīng)考慮首選替加環(huán)素，特別是對(duì)于重癥患者。病例1：高齡，重肝，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎n女，79歲，因“行為異常16小時(shí)”于2012-03-03日入院。既往高血壓病史40余年，冠心病10余年，糖尿病2-3年n入院診斷診斷：重癥肝炎，肝性腦病n2天后轉(zhuǎn)入ICU n3月18日胸部CT：雙肺感染明顯,多次痰培養(yǎng)泛耐藥鮑曼不動(dòng)，米諾環(huán)素I，替加環(huán)素I，PC

17、T=5.n替甲環(huán)素50mg,bid,治療19天，痊愈n住ICU時(shí)間：3月5日-6月30日,115天。n期間發(fā)生：急性心梗，反復(fù)嚴(yán)重心衰，肝衰，腎衰，消化道大出血，肝素相關(guān)血小板減少伴血栓形成（HITTS），彌漫性肺泡出血（DAH），反復(fù)感染。n侵入性診療：機(jī)械通氣、血漿置換、CRRT，分分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)子吸附再循環(huán)系統(tǒng) （MARS）（19套濾器)，腸鏡2次，胃鏡3次，腸系膜上動(dòng)脈介入治療2次，主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏20天，冠脈造影2次+支架置入 。肺部鮑曼不動(dòng)桿菌感染n治療過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)XDR-AB VAP、HAP，應(yīng)用替加環(huán)素治療n替加環(huán)素總劑量：100毫克19天+100毫克18天+100毫克2

18、1天 n用藥過(guò)程中肝酶正常n治療效果好，未發(fā)現(xiàn)替甲環(huán)素相關(guān)肝臟不良反應(yīng)膽紅素在用藥過(guò)程中變化趨勢(shì)第二次用藥第二次用藥過(guò)程中，因肝素相關(guān)血小板減少伴血栓形成（HITTS）出現(xiàn)TBIL升高第三次用藥病例2：噴門癌術(shù)后，心梗，心源休克， XDR-AB肺炎+菌血癥n呂某，女，71歲，因“進(jìn)食梗阻5月”就診，診斷為“賁門癌”于2011 12.7入院，n既往史：高血壓病史28年，糖尿病病史20年，腦栓塞病史8年。診療經(jīng)過(guò)-胸外科n排除手術(shù)禁忌后2011.12.14 靜吸復(fù)合麻醉下行賁門癌切除，胃食管弓下吻合手術(shù)，手術(shù)順利n術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素氟氯西林、甲硝唑等 n12.16日起患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，最高體溫3

19、9，咳黃色膿痰n12.21 11am突然出現(xiàn)神志不清，血氧飽和度下降，血壓下降，呼吸淺快，急癥氣管插管、于12am轉(zhuǎn)入ICU。轉(zhuǎn)入情況n神志清楚，精神差，經(jīng)口氣管插管，接呼吸機(jī)輔助通氣，F(xiàn)iO2 80%;持續(xù)多巴胺微量泵靜脈推注6.9ug/(min*Kg)。HR 101次/分，RR 25次/分，BP 107/69mmHg，SpO2 93%。四肢水腫明顯，皮溫低，未觸及足背動(dòng)脈搏動(dòng)。轉(zhuǎn)入診斷n1.休克原因待查n2.肺部感染n 呼吸衰竭n3.腎功能不全n4.急性肝損害n5.賁門癌術(shù)后n6.糖尿病n7.腦栓塞后遺癥診療經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)入ICU后機(jī)械通氣。做心臟彩超示室壁動(dòng)度減低，picco示心排明顯下降，心肌酶肌鈣蛋白明顯升高，行IABP，診斷急性心梗。患者持續(xù)發(fā)熱，PCT、CR