動(dòng)力學(xué)拆分進(jìn)展

1、壬矗仰範(fàn)乂孳不對稱合成化學(xué)期末試卷（2016至2017學(xué)年度第一學(xué)期）題目不對稱合成化學(xué)學(xué)號姓名張鑫園專業(yè)物理化學(xué)入學(xué)年月2016年9月簡短評語成績：授課教師簽字：動(dòng)力學(xué)拆分進(jìn)展1引言化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分是將外消旋體中的兩個(gè)對映異構(gòu)體分離得到光學(xué)活性產(chǎn)物的一種方法。其動(dòng)力學(xué)原理是：一對對映體和手性試劑作用生成非對映異構(gòu)體，由于反應(yīng)的活化能不同，反應(yīng)速度就不同，當(dāng)外消旋體與不足量的手性試劑作用，反應(yīng)速度快的對映體優(yōu)先完成反應(yīng)，而剩下反應(yīng)速度慢的對映體在未反應(yīng)底物中占優(yōu)勢，分離純化便可得到具有光學(xué)活性的化合物（如圖1）。y智抵或g圖1動(dòng)力學(xué)拆分原理早在1848年P(guān)asteur就進(jìn)行了手性化合物的拆分實(shí)驗(yàn)

2、，在顯微鏡下分離了酒石酸鉀銨鹽晶體的兩個(gè)對映異構(gòu)體，使人們認(rèn)識到化合物手性和拆分方法，被認(rèn)為是化學(xué)史上第一個(gè)動(dòng)力學(xué)拆分的例子2。1874年，Label第一次提出了利用對映異構(gòu)體反應(yīng)速度的不同進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分的設(shè)想。到1899年，Marckward和Mckenzie4首次報(bào)道了用純化學(xué)手段對扁桃酸進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分。直到1981年，Sharpless等人報(bào)道了不對稱環(huán)在氧化反應(yīng)的條件下,對外消旋的烯丙基仲醇進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，回收未反應(yīng)底物的光學(xué)純度達(dá)到90%以上，使得動(dòng)力學(xué)拆分在有機(jī)合成中具有了實(shí)際意義。由于動(dòng)力學(xué)拆分方法顯示出的經(jīng)濟(jì)省時(shí)的優(yōu)勢，在現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)上得到了廣泛的應(yīng)用，同時(shí)也得到了廣大學(xué)者的深

3、入研究。本文對目前眾多的動(dòng)力學(xué)拆分方法進(jìn)行了分類，并綜述了動(dòng)力學(xué)拆分在有機(jī)合成中的應(yīng)用，展望了解其發(fā)展的趨勢，旨在為動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)的進(jìn)一步開發(fā)利用和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。2動(dòng)力學(xué)拆分的分類2.1根據(jù)拆分方法分類動(dòng)力學(xué)拆分根據(jù)拆分方法的不同，可分為經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分和平行動(dòng)力學(xué)拆分。2.1.1經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分基于兩個(gè)對映異構(gòu)體對于某一反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)差異。在不對稱反應(yīng)環(huán)境中，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到一定程度時(shí)，可得到由快反應(yīng)底物轉(zhuǎn)化而來的產(chǎn)物PR或PS,同時(shí)可回收慢反應(yīng)底物SS或SR。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)底物的對映體過量（以下均用e.e.表示）會達(dá)到一個(gè)最大值，然后又會趨于零6（如圖2）。

4、因此，在動(dòng)力學(xué)拆分中，反應(yīng)時(shí)間很關(guān)鍵，即選擇一個(gè)合適的轉(zhuǎn)化率，將會以較高的e.e.回收底物。理想情況下，krel趨向于無窮大，轉(zhuǎn)化率會達(dá)到50%，回收底物的e.e.會達(dá)到100%。一般認(rèn)為krel大于25時(shí),會得到較好的拆分結(jié)果刀。im5時(shí)何50轉(zhuǎn)化宰處圖2對映異構(gòu)體不同反應(yīng)速率示意圖2.1.2動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分通過經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分得到的光學(xué)純產(chǎn)物的最高產(chǎn)量只有50%，純化得到的產(chǎn)物和回收的底物的光學(xué)純度還要受反應(yīng)轉(zhuǎn)化程度的影響。為了克服以上缺點(diǎn)，人們開始嘗試采用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分方法，即在拆分過程中伴隨著底物的現(xiàn)場消旋化，從而使消旋的起始原料更多地轉(zhuǎn)化為單一對映體9（如圖3）。此拆分方法要求消旋化過程

5、的速率（kinv）至少與快反應(yīng)對映體過程的速率（kR）相等或更快，否則動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程最終會轉(zhuǎn)化為經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分。所以，一個(gè)成功高效的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分需要拆分過程中反應(yīng)慢的底物不斷進(jìn)行消旋化。圖3外消旋化合物的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分原理2.1.3平行動(dòng)力學(xué)拆分平行動(dòng)力學(xué)拆分是Vedejs和Chen在1997年發(fā)展的一種拆分方法。此方法使用兩個(gè)具有互補(bǔ)立體選擇性的手性試劑（催化劑）Z1和Z2,對兩個(gè)消旋底物SR和SS具有相似的反應(yīng)活性，而立體選擇性恰好相反，從Z1可得到對映體產(chǎn)物P1（R）和P1（S），從Z2可得到另一對對映體產(chǎn)物P2（R）和P2（s）（如圖4）。在理想的情況下，Z1和Z2使底物的兩個(gè)異

6、構(gòu)體在競爭反應(yīng)中保持最合適的比例（1:1）,從而得到最大e.e值和轉(zhuǎn)化率的兩個(gè)對映體產(chǎn)物。瓦十乙+片小瓦+逐時(shí)爲(wèi)+耳巧兀G»林圖4外消旋化合物的平行動(dòng)力學(xué)拆分2.2根據(jù)拆分催化劑分類根據(jù)反應(yīng)中所使用的手性試劑或催化劑的不同，可將動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)分為化學(xué)催化拆分（化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法）和生物催化拆分（生物動(dòng)力學(xué)拆分法）。2.2.1化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法是在拆分的過程中使用化學(xué)手性試劑或化學(xué)手性助劑，使得反應(yīng)中生成的過渡態(tài)（非對映體）不同而導(dǎo)致對映異構(gòu)體反應(yīng)速率不同，這樣就可以通過選擇手性試劑和控制反應(yīng)進(jìn)程使其中一個(gè)對映體轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，而另一個(gè)對映異構(gòu)體則不發(fā)生反應(yīng)，從而達(dá)到分離的目的

7、11。2.2.2生物動(dòng)力學(xué)拆分法生物動(dòng)力學(xué)拆分法是在拆分的過程中使用酶催化反應(yīng)，某些酶能選擇性地作用于對映異構(gòu)體中的某一構(gòu)型而對另一構(gòu)型不起作用，從而起到拆分的效果，酶促動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)通常采用水相酯水解和有機(jī)相醇酯化兩個(gè)策略（如圖5）。由于酶無毒、環(huán)境污染小，且催化的副反應(yīng)少、產(chǎn)率高，所以酶催化拆分外消旋體成為人們理想的選擇12。3動(dòng)力學(xué)拆分在有機(jī)合成中的應(yīng)用在有機(jī)合成中，光學(xué)純化合物的制備一直是人們研究的重點(diǎn)。目前，獲得的手性化合物大部分還是來自外消旋體的動(dòng)力學(xué)拆分。使用少量的手性試劑催化反應(yīng)，就能得到理想的拆分結(jié)果，無論在理論上，還是在實(shí)際應(yīng)用中都很有意義。在動(dòng)力學(xué)拆分中，用到的手性試劑包

8、括金屬配合物催化劑、有機(jī)小分子催化劑和生物酶催化劑。下面將分別列舉一些實(shí)例加以敘述。水招酯術(shù)新：(土虬-K+jdKJH+R=匚DOR,)+R()Hit學(xué)活性幕或酣11.0V1Jr'+R,C(KHI外消施耶光學(xué)活性醉或晡TjflL5rI5lift:(±)-K+K,fJ1CIK,%CO0”廣+R，*OII)+H?<HI外消旋醉光學(xué)祜性耶或薛圖5酶促動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)3.1金屬配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)3.1.1鈦配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)1981年Sharpless等人13報(bào)道了利用環(huán)氧化動(dòng)力學(xué)拆分的方法制備手性烯丙醇類化合物，利用此方法得到e.e.大于96%的單一異構(gòu)體，此報(bào)

9、道成為非酶催化拆分的標(biāo)志。此后，Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)就成為拆分外消旋烯丙醇類化合物并合成手性烯丙醇和相應(yīng)的環(huán)氧化合物的重要方法(如圖6)。其中，經(jīng)拆分得到的(-)-1(R=H)可作為合成阿片拮抗劑LY2555823的光活性原料14。圖6鈦配合物催化環(huán)氧化動(dòng)力學(xué)拆分外消旋烯丙醇3.1.2釘配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)Masague14報(bào)道了手性二胺-RuII8可有效地催化6、7位上含不同取代基的3-羥甲基-1-四氫萘醇的氧化拆分(如圖7),其中對9和10的拆分，得到的氧化產(chǎn)物和回收未反應(yīng)的醇的e.e.值均達(dá)到99.9%。3.1.3銠配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)手性BINAP-Rh(CO

10、D)Cl2絡(luò)合物可催化分子內(nèi)環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)對烯炔進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分(如圖8)。IL9 R,-CH,099.9札it.QQWp.e.10 R.=CHQFR=CH.O,n=13圖7釘配合物催化氧化動(dòng)力學(xué)拆分四氫萘醇AgSbFfi(2S,3R)-0(2艮5R)->99%e.e.12(±)-11圖8手性BINAP-Rh(COD)C12絡(luò)合物催化動(dòng)力學(xué)拆分烯炔3.1.4其他金屬配合物催化劑其他金屬配合物催化劑，如釩、鐵絡(luò)合物催化劑，Pdll絡(luò)合物催化劑，Salen-Mnii絡(luò)合物催化劑，Salen-Y絡(luò)合物催化劑，Jacobsen開發(fā)的Salen-Coiii、Salen-Criii絡(luò)合物催化劑

11、，手性鉬催化劑，手性鋯催化劑，手性鋁試劑，手性鎂試劑，手性鋰試劑等，在動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)中的應(yīng)用都有報(bào)道16-18。典型的如中山大學(xué)的汪軍(J.Wang)老師17報(bào)道了通過手性鐵催化劑催化不對稱氮烯轉(zhuǎn)移外消旋亞砜的反應(yīng)，高選擇性地獲得高光學(xué)活性的亞砜和亞磺酰亞胺。3.2酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)酶是一種天然的手性催化劑，不僅能夠催化生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，而且能夠在生物體外催化許多天然或非天然底物的反應(yīng)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)和化學(xué)修飾技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，酶催化反應(yīng)作為一種有效手段被廣泛用于有機(jī)合成中，特別是不對稱合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物等高光學(xué)純化合物及其中間體19-21。光學(xué)活性的氰醇是一類重要的有機(jī)合成中

12、間體，堪稱為萬能手性中間體，Xu等人20設(shè)計(jì)了在有機(jī)介質(zhì)中脂肪酶催化酰化拆分芳香族和脂肪族氰醇的反應(yīng)，在優(yōu)化的條件下，反應(yīng)的對映體比率(E)可高達(dá)314。3.2.1在不對稱合成中的應(yīng)用99%-e.e.利用酶催化拆分反應(yīng)可制備光學(xué)純的胺類化合物。如Kanerva22等人報(bào)道的利用脂肪酶CAL-A催化?；鸱种侔?1的反應(yīng)（如圖9）。TliMKh25T：H嗚短“一(K-3I圖9脂肪酶CAL-A催化?；鸱种侔防妹复呋粚ΨQ酯化或轉(zhuǎn)酯化拆分反應(yīng)可制備高光學(xué)純的醇類化合物。如Bornscheuer等人23報(bào)道的脂肪酶CAL-A催化?；鸱质宕?3（如圖10）。另外，脂肪酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分在大分子手性

13、化合物的合成中也得到了一定的應(yīng)用：如Tanaka等人24,25報(bào)道了用脂肪酶PS對螺烯38的酰化拆分（如圖11）,反應(yīng)回收e.e.值達(dá)98%的對螺烯38可作為一種手性配體用于不對稱合成中。Avinyacataie-/-oetan,201-22礫f,e.圖10脂肪酶催化酯化拆分叔醇vinyl槪楓詢職3S%yield卜沖45%yield,98%e.e.(+)-3H圖11脂肪酶催化動(dòng)力學(xué)拆分大分子伯醇3.2.2在藥物制備中的應(yīng)用Kima用脂肪酶PS對dl-40進(jìn)行酯化拆分，反應(yīng)得到的兩種光活性化合物都可用于抗癌藥物紫杉醇（taxol）側(cè)鏈的合成（如圖。vrnyljirpdr(re.e.11-40CO

14、OCH,54%75%2軋網(wǎng)M1K/.COOCHj44yipld,Mft%-4-.fi.(2IL3SJ-40幫杉醇曲鏈c(m)ch3圖12脂肪酶PS催化酯化動(dòng)力學(xué)拆分二醇Piperno和Sanfilippo等27報(bào)道了首次應(yīng)用酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)獲得手性噁唑烷基類的核苷(-)-51和(+)-51(如圖13)。仃IIh|N叱ij<*一勺vinylbriizimilr閘嚴(yán)ORk弗礫yil,64%r.f.(+)巧2Mr41強(qiáng)yirklh>4JS%rJ(-_(+)-5140%yield,p.p.(g圖13酶催化酯化拆分伯醇3.3有機(jī)小分子催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)有機(jī)小分子催化劑因具有無金屬污染

15、、對環(huán)境友好、價(jià)格低廉、反應(yīng)條件溫和、易于儲藏、催化活性高等優(yōu)點(diǎn)，一直受到化學(xué)家們的高度重視。Deng等妙首次報(bào)道了應(yīng)用金雞納生物堿醇解外消旋環(huán)內(nèi)酰胺酯，可制備手性的a-氨基酸及其衍生物。如金雞納生物堿(DHQD)2AQN對消旋體22的醇解拆分反應(yīng)(如圖14)，回收的(S)-22進(jìn)一步水解可得到氮保護(hù)a氨基酸(S)-24。tioIE!W(3(±>22Cimi(R)-23489byield,97cf-(Sh24圖14金雞納生物堿催化醇解拆分環(huán)內(nèi)酰胺酯0TBDMS卄H(CI)O<)21H(C3)OI«>MS21X=比砸,Ei.j-PnrBu,UF；HcarkB

16、u,crJRPh圖15手性雙環(huán)氧乙烷催化環(huán)氧化動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)手性的雙環(huán)氧乙烷可作為不對稱環(huán)氧化試劑，高對映選擇性地氧化拆分烯丙醇。如Yang等人29報(bào)道的由聯(lián)萘酮21原位生成的雙環(huán)氧乙烷可氧化拆分烯丙醇硅醚，其反應(yīng)通式如圖15所示。利用有機(jī)小分子催化劑催化的動(dòng)力學(xué)拆分外消旋仲醇的反應(yīng)，已成為制備手性仲醇的重要方法之一，近年人們開發(fā)出了多類酰基轉(zhuǎn)移催化劑可以高對映選擇性地催化不同類型仲醇的?；瘎?dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)。如Xu等人30報(bào)道了以2,3-二氫咪唑?yàn)楹诵牡孽；D(zhuǎn)移催化劑催化?；鸱秩谆俅嫉姆磻?yīng)，研究表明，當(dāng)?shù)孜锖江h(huán)(或苯環(huán)上帶有供電子基團(tuán))或萘環(huán)(擴(kuò)展的苯環(huán))，拆分的對映選擇性因子(s)可

17、高于20。Jiang等人3i報(bào)道了Np-PIQ?；D(zhuǎn)移催化劑催化?；鸱謅芳基取代烯丙基醇的反應(yīng)，拆分具有溫和良好的選擇性因素(s=12-37)。4總結(jié)與展望現(xiàn)今，利用金屬配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)在有機(jī)合成中發(fā)展得較好，該方法工藝簡單，催化效率高，但底物適用范圍有限，要使用金屬手性試劑，因此通常成本較高，在工業(yè)應(yīng)用上受到了一定的限制。有機(jī)催化劑催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)近年來在手性天然產(chǎn)物和手性藥物的合成中取得了很大的進(jìn)展，但該領(lǐng)域研究發(fā)展得仍不夠成熟，進(jìn)一步發(fā)展應(yīng)用有機(jī)小分子催化劑催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)制備具有廣泛用途的光學(xué)純的醇類化合物的研究就顯得非常重要。酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，可以得到純度很

18、高的單一對映體，目前工業(yè)應(yīng)用在不斷發(fā)展，但酶的成本高，且許多酶催化拆分外消旋化合物的反應(yīng)立體選擇性不理想。因此，探索更廉價(jià)、催化活性和選擇性更高的酶源是這個(gè)領(lǐng)域亟待解決的問題。參考文獻(xiàn):馬紅敏，邵瑞鏈，馬治華，等.動(dòng)力學(xué)拆分法的研究進(jìn)展J.有機(jī)化學(xué)，2000，20(4):454-4632 EVedejs，MJureEfficiencyinnonenzymatickineticresolutionJAngewChem，IntEd，2005，44(26):3974-40013 D.E.J.E.Robinson,S.D.Bull.Kineticresolutionstrategiesusingnon

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