對干擾素相關性甲狀腺疾病的淺識

1、對干擾素相關性甲狀腺疾病的淺識引：干擾素治療病毒性肝炎中易出現的不良反應l 血液學不良反應l ALT 劇升或TBil升高l 甲狀腺功能變化l 精神神經方面l 其它R. MALIK and H. HODGSON. The relationship between the thyroid gland and the liver. Q J Med 2002; 95:559569第1頁/共50頁 甲狀腺疾病與IFN相關性甲狀腺疾病 IFN相關性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機制 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床特點 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床處理第2頁/共50頁甲狀腺疾病 形態(tài)腫大、結節(jié)、腺瘤 功能亢進、減退、亞

2、臨床狀態(tài) 自身抗體陽性與否第3頁/共50頁甲狀腺激素的調節(jié) 下丘腦TRH 垂體TSH 甲狀腺T3 、T4 外周組織效應（-）（-）第4頁/共50頁甲狀腺疾病 甲狀腺毒癥（甲亢） 血循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起代謝亢進為主的臨床綜合癥。 T3、T4；TSH 甲狀腺功能減退癥 甲狀腺激素合成、分泌、外周作用下降所致代謝減低的臨床綜合癥。 T3、T4；TSH 甲狀腺抗體陽性 伴有/不伴有甲狀腺功能異常中國甲狀腺疾病診治指南（2008年版）第5頁/共50頁甲狀腺毒癥（甲亢）甲狀腺毒癥（甲亢）甲亢 甲狀腺本身功能亢進，合成、分泌甲狀腺激素增加所致的甲狀腺毒癥Graves病占85%。破壞性甲狀腺毒癥（一過性

3、甲亢） 甲狀腺被炎癥破壞，濾泡內儲存的甲狀腺素過量進入循環(huán)所致甲狀腺毒癥亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎亞臨床甲亢 TSH低于正常下限，T3、T4尚正常，不伴/伴有輕微的甲亢癥狀第6頁/共50頁甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥臨床甲減95%原發(fā)性甲減：甲狀腺本身病變所致90%自身免疫病、手術、131I治療亞臨床甲減我國患病率0.9-6.05%，60歲女性約20%TSH高于正常，T3、T4正常范圍第7頁/共50頁甲狀腺抗體陽性甲狀腺抗體陽性TPO-Ab：甲狀腺過氧化物酶抗體對甲狀腺細胞有細胞毒性作用，可致甲功減退。診斷自身免疫性甲狀腺疾病是IFN、IL-2、鋰治療時出現甲減的危險因素是胺碘酮治療時出

4、現甲功異常的危險因素是妊娠期甲功異?；虍a后甲狀腺炎的危險因素是流產或體外受精失敗的危險因素第8頁/共50頁甲狀腺抗體陽性甲狀腺抗體陽性Tg-Ab： 對甲狀腺無損傷作用， 診斷自身免疫性甲狀腺疾病同TPO-Ab；TR-Ab：TSH受體抗體 其中一個類型TSAb（甲狀腺刺激抗體）是Graves病致病性抗體第9頁/共50頁IFN相關性甲狀腺疾病 功能分型（臨床、亞臨床）甲亢：臨床、亞臨床、破壞性甲毒癥甲減：臨床、亞臨床 病機分型自身免疫性： Graves 病； 橋本氏甲狀腺炎； 自身抗體陽性非自身免疫性：甲狀腺炎， 不伴抗體的甲減第10頁/共50頁IFN相關性甲狀腺疾病種類及診斷種類及診斷 甲狀腺功

5、能減退癥：甲狀腺功能減低癥狀；TSH增高，FT3、FT4減低。 Grave?。杭谞钕俣景Y、甲狀腺腫大、伴/不伴眼病；TSH降低, FT4、FT3增高 破壞性甲狀腺毒癥：一過性甲狀腺毒癥，TSH降低, FT4、FT3增高，但放射碘攝取減低。隨后甲狀腺功能降低，漸恢復正常或持續(xù)甲減。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.

6、C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661. 第11頁/共50頁TSH T3T4甲減TAb自身免疫性甲減橋本氏病非自身免疫性甲減+-多為持續(xù)性疾病一過性/持續(xù)性第12頁/共50頁TSH T3T4甲狀腺毒癥甲狀腺攝碘率升高TRAb+低平Grave病破壞性甲毒癥+第13頁/共5

7、0頁 甲狀腺疾病與IFN相關性甲狀腺疾病 IFN相關性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機制 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床特點 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床處理第14頁/共50頁可能機制可能機制1 1IFNIFN的免疫調節(jié)作用的免疫調節(jié)作用 增加了甲狀腺細胞主要組織免疫性復合物類抗原的表達組織損傷、炎性反應 刺激細胞因子、黏附分子等多種基因的轉錄 介導Th1調節(jié)的免疫反應，并導致IFN、IL-2的生成 增強淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞的活性，刺激IL-6等細胞因子的釋放 降低調節(jié)性T細胞功能。第15頁/共50頁可能機制可能機制2 2IFNIFN對甲狀腺的直接作用對甲狀腺的直接作用 體外試驗：IFN在人甲

8、狀腺濾泡細胞內聚集時，抑制TSH誘導的Tg、TPO、NIS等基因的表達，抑制碘攝取、甲狀腺素分泌； 甲狀腺細胞暴露于IFN，TSHR的基因表達上調，誘發(fā)甲狀腺細胞死亡 提示IFN對甲狀腺細胞有直接毒性作用，發(fā)生不伴有甲狀腺抗體的甲功異常。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.第16頁/共50頁干擾素導致甲狀腺功能異常

9、的發(fā)生干擾素導致甲狀腺功能異常的發(fā)生率率 采用干擾素治療病毒性肝炎后甲狀腺功能異常的發(fā)生率為8.9%，其中甲狀腺功能減退癥發(fā)生率5.9%，甲狀腺功能亢進3.0%；丙肝患者發(fā)生率高于乙肝患者。F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.疾病疾病患者患者甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥甲狀腺毒癥甲狀腺毒癥合計合計乙肝乙肝丙肝丙肝惡性腫瘤惡性腫瘤多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化合計合計第17頁/共50頁

10、 甲狀腺疾病與IFN相關性甲狀腺疾病 IFN相關性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機制 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床特點及高危因素 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床處理第18頁/共50頁干擾素治療導致的甲狀腺功能異常干擾素治療導致的甲狀腺功能異常通常為一過性的通常為一過性的 干擾素治療后甲狀腺功能異常通常為一過性的，持續(xù)性功能異常見于1/3的患者，主要是甲狀腺功能減退癥以及之前存在自身免疫疾病患者F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp

11、Med. 2004; 3:199210.甲狀腺功能異常一過性持續(xù)性甲狀腺功能減退癥56(51.9%)52(48.1%)n=108 62.1%甲狀腺毒癥45(68.2%)21(31.8%)n=66 37.9%第19頁/共50頁干擾素治療發(fā)生甲狀腺功能異常干擾素治療發(fā)生甲狀腺功能異常與藥物劑量及療效無關與藥物劑量及療效無關O. DALGARD, et al. Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha: no association with either interferon

12、dosage or efficacy of therapy. Journal of Internal Medicine 2002; 251: 400406.所有患者所有患者 甲狀腺功能異常甲狀腺功能異常無甲狀腺功能異常無甲狀腺功能異常干擾素誘導治療干擾素誘導治療 n(%)干擾素劑量干擾素劑量/體重體重 平均平均(MIU kg-1)治療結束時治療結束時HCV轉陰轉陰(n(%)治療結束后治療結束后6個月個月HCV轉陰轉陰(n(%)第20頁/共50頁IFN相關性甲狀腺疾病的高危因素遺傳 亞洲血統(tǒng)：是IFN治療出現甲狀腺疾病的獨立危險因素 人白細胞抗原與IFN相關甲狀腺疾病易感性有關第21頁/共50頁

13、女性女性F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.Koh LK, et al. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature. Thyroid. 1997 Dec;7(6):891-6. 性別患者甲狀腺功能減退癥甲狀腺毒

14、癥總計男性63120（3.2）7（1.1）27（4.3）女性41237（9.0）19（4.6）56（13.6）總計104357（5.5）26（2.5）83（8.0）第22頁/共50頁 很多研究表明丙肝患者較乙肝及正常人群更常出現甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能很多研究表明丙肝患者較乙肝及正常人群更常出現甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能異常異常 因為因為HCVHCV與甲狀腺自身抗原具有區(qū)域性氨基酸同源性，與甲狀腺自身抗原具有區(qū)域性氨基酸同源性，因此可以通過分子模擬因此可以通過分子模擬機制激發(fā)自身免疫反應。機制激發(fā)自身免疫反應。J-F. Huang, et al. The role of thyroid au

15、toantibodies in the development of thyroid dysfunction in Taiwanese chronic hepatitis C patients with interferon-alpha and ribavirin combination therapy. Journal of Viral Hepatitis, 2006, 13, 396401IFNIFN相關性甲狀腺疾病的高危因素相關性甲狀腺疾病的高危因素 丙肝第23頁/共50頁原位雜交檢測甲狀腺組織內含HCV-RNAGene-Enviroment Interaction-Mechanisms

16、第24頁/共50頁高危人群：丙肝患者Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448. 丙肝患者較乙肝甲狀腺自身抗體滴度更高41例134例第25頁/共50頁IFNIFN相關性甲狀腺疾病的高危因素相關性甲狀腺疾病的高危因素甲狀腺自身抗體陽性F. Mon

17、zani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210. 甲狀腺自身抗體陽性者 在干擾素治療后更易發(fā)生甲狀腺功能異常基線時甲狀腺基線時甲狀腺自身抗體自身抗體發(fā)生甲狀腺發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常未發(fā)生甲狀腺未發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常陽性陽性陰性陰性第26頁/共50頁IFNIFN相關性甲狀腺疾病的高危因素相關性甲狀腺疾病的高危因素甲狀腺自身抗體滴度較高Luisa Fernandez-Soto, et al. I

18、ncreased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448. 參數未發(fā)生甲狀腺未發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常發(fā)生甲狀腺發(fā)生甲狀腺功能異常功能異常第27頁/共50頁 甲狀腺疾病與IFN相關性甲狀腺疾病 IFN相關性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機制 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床特點 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床處理第28頁/共50頁

19、干擾素治療前、中、后的篩查干擾素治療前、中、后的篩查Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前檢測檢測TSH和甲狀腺自身抗體和甲狀腺自身抗體(TAb)TSH正常且正常且TAb陰性陰性TSH正常而正常而TAb陽性陽性TSH異常而異常而TAb

20、+/-每三個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結束干擾素治療結束時檢測TSH和TAb如出現異常，處理見后每兩個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結束干擾素治療結束時檢測TSH和TAb如出現異常，處理見后進一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見后第29頁/共50頁甲狀腺功能減退癥的處理甲狀腺功能減退癥的處理Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):24

21、9-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能減退癥患者檢測甲狀腺自身抗體檢測甲狀腺自身抗體陰性陰性陽性陽性甲狀腺素短期治療甲狀腺素短期治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療甲狀腺素長期治療

22、甲狀腺素長期治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療？第30頁/共50頁 破壞性甲狀腺毒癥 destructive thyrotoxicosis，一過性甲毒癥 由于甲狀腺濾泡被炎癥（亞急性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎、產后甲狀腺炎等）破壞，濾泡內儲存的甲狀腺激素過量進入循環(huán)引起的甲狀腺毒癥。 甲狀腺功能并不亢進。 診斷？第31頁/共50頁破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥患者破壞性甲狀腺毒癥患者無癥狀無癥狀有癥狀有癥狀無需針對性治療無需針對性治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療加用加用受體受體阻滯劑治療阻滯劑治療癥狀控制癥狀控制繼續(xù)繼續(xù)受體受體阻滯劑治療阻滯劑治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干

23、擾素治療停止干擾素停止干擾素治療直治療直至甲狀腺功能恢復正常至甲狀腺功能恢復正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.癥狀不能控制癥狀不能控制第32頁/共50頁破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥的處理 如同時伴有Tab升高，應考慮自身免疫性甲狀腺炎橋本氏甲狀腺炎

24、發(fā)展趨勢為甲減 長期監(jiān)測甲功，酌情予甲狀腺素補充替代治療第33頁/共50頁Grave病的處理Grave病病患者患者病情較輕病情較輕病情嚴重病情嚴重抗甲狀腺藥物治療抗甲狀腺藥物治療繼續(xù)干擾素治療繼續(xù)干擾素治療放射碘治療？放射碘治療？停止干擾素治療停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復正常直至甲狀腺功能恢復正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinolog

25、y & Metabolism.2004; 89(8):36563661.Mark F. Prummel and Peter Laurberg, et al. Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease. THYROID. 2003; 13 (6):547-551.診斷？第34頁/共50頁Grave病的處理 三種治療方案抗甲狀腺藥物：副作用；復發(fā)率高放射碘：治愈率高，永久性甲減風險較大手術 各有利弊，告知患者第35頁/共50頁干擾素治療導致甲狀腺功能異常干擾素治療導致甲狀腺功能異常長期預后長期預后CARLO CARELLA, et al. Long-T

26、erm Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.治療結束時甲狀腺自身抗體陽性是發(fā)生甲狀腺功能異常的獨立預測因素觀察時間第36頁/共50頁結果提示 IFN治療后甲狀腺自身抗體（-）是發(fā)生甲狀腺自身免疫或功能障礙的保護因素。 與IFN相關的甲狀腺自身免疫并不是完全可逆的，一部分病人可發(fā)展

27、為慢性甲狀腺疾病。 IFN治療后高滴度的甲狀腺自身抗體與慢性甲狀腺自身免疫有關。 IFN治療后TgAb和TPOAb（+）是判斷甲狀腺功能障礙的標志，即使在治療停止后若干年。經IFN治療的、TAb陽性的患者，應長期監(jiān)測甲狀腺功能！第37頁/共50頁特殊問題第38頁/共50頁干擾素干擾素仍可用于仍可用于治療伴有甲狀腺疾病患治療伴有甲狀腺疾病患者者 之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在將甲狀腺功能控制到正常范圍后開始干擾素治療 研究表明，干擾素一般不會加重之前存在的甲狀腺疾病，但仍有一些患者會可使原來存在的抗體滴度增加及TSH變化，這些患者可繼續(xù)使用原來的方案治療，大多可以獲得良好的控

28、制。C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa

29、 Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210第39頁/共50頁肝病患者容易發(fā)生甲狀腺功能異常 各種類型的肝病中，最常發(fā)生各種類型的肝病中，最常發(fā)生ESSESS 因為由因為由T4T4向向T3T3轉化依賴的轉化依賴的1 1型脫碘酶活性下降，型脫碘酶活性下降，造成造成T4 T4 向向T3T3轉化的異常。轉化的異常。 不影響干擾素治療不影響干擾素治療R. MALIK and H. HODGSON. The relationship between the thyroid gland and the liver. Q J Med 2002; 95:559569.第40頁/共5

30、0頁干擾素治療的注意事項干擾素治療的注意事項 干擾素治療前，應常規(guī)進行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲狀腺超聲檢查 干擾素治療期間，每8-12周檢測血清TSH水平 干擾素治療結束后，仍要隨訪觀察。C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.MELANIE

31、DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210第41頁/共50頁 甲狀腺疾病與IFN相關性甲狀腺疾病 IFN相關性甲狀腺疾病發(fā)生的可能機制 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床特點 IFN相關性甲狀腺疾病的臨床處理第42頁/共50頁甲狀腺毒癥（甲亢）甲狀腺毒癥（甲亢）甲亢 甲狀腺本身功能亢進，合成、分泌甲狀腺激素增加所致的甲狀腺毒癥Graves病占85%。破壞性甲狀腺毒

32、癥（一過性甲亢） 甲狀腺被炎癥破壞，濾泡內儲存的甲狀腺素過量進入循環(huán)所致甲狀腺毒癥亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎亞臨床甲亢 TSH低于正常下限，T3、T4尚正常，不伴/伴有輕微的甲亢癥狀第43頁/共50頁甲狀腺抗體陽性甲狀腺抗體陽性Tg-Ab： 對甲狀腺無損傷作用， 診斷自身免疫性甲狀腺疾病同TPO-Ab；TR-Ab：TSH受體抗體 其中一個類型TSAb（甲狀腺刺激抗體）是Graves病致病性抗體第44頁/共50頁可能機制可能機制1 1IFNIFN的免疫調節(jié)作用的免疫調節(jié)作用 增加了甲狀腺細胞主要組織免疫性復合物類抗原的表達組織損傷、炎性反應 刺激細胞因子、黏附分子等多種基因的轉錄 介導Th1調

33、節(jié)的免疫反應，并導致IFN、IL-2的生成 增強淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞的活性，刺激IL-6等細胞因子的釋放 降低調節(jié)性T細胞功能。第45頁/共50頁可能機制可能機制2 2IFNIFN對甲狀腺的直接作用對甲狀腺的直接作用 體外試驗：IFN在人甲狀腺濾泡細胞內聚集時，抑制TSH誘導的Tg、TPO、NIS等基因的表達，抑制碘攝取、甲狀腺素分泌； 甲狀腺細胞暴露于IFN，TSHR的基因表達上調，誘發(fā)甲狀腺細胞死亡 提示IFN對甲狀腺細胞有直接毒性作用，發(fā)生不伴有甲狀腺抗體的甲功異常。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.第46頁/共50頁干擾素治療發(fā)生甲狀腺功能異常干擾素治療發(fā)生甲