藥物化學(xué)人衛(wèi)版

1、第一章第一章 緒緒 論論 IntroductionMM 藥物化學(xué)藥物化學(xué) C C 湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥物化學(xué)教研室湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥物化學(xué)教研室第三章第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二章第二章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng),也稱周圍神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)系統(tǒng)的外周部分，它一端與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦或脊髓相連，另一端通過各種末梢裝置與機(jī)體其他器官、系統(tǒng)相聯(lián)系。 目前臨床上使用的外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大大部分作用于傳出神經(jīng)神經(jīng)傳出神經(jīng)神經(jīng)。按藥物作用不同，將影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分為： 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物-擬似或拮抗膽堿藥物擬似或拮抗膽堿藥物 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物-擬似或拮

2、抗腎上腺素藥物擬似或拮抗腎上腺素藥物藥藥 化化外外周周神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)傳傳入入神神經(jīng)經(jīng)傳傳出出神神經(jīng)經(jīng)植植物物神神經(jīng)經(jīng)運(yùn) 動(dòng) 神 經(jīng) 系 統(tǒng)含含交交感感神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)和和付付交交感感神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)組胺：組胺： 可參與體內(nèi)多種復(fù)雜生理過程的一種自身活性物質(zhì)。 抗組胺藥物：H H1 1受體拮抗劑（抗過敏藥物）受體拮抗劑（抗過敏藥物） H H2 2受體拮抗劑（抗胃潰瘍藥物，第五章講授）受體拮抗劑（抗胃潰瘍藥物，第五章講授）局部麻醉藥：局部麻醉藥：是一類能可逆地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下使局部痛覺消失，以便進(jìn)行外科手術(shù)的藥物。藥藥 化化擬擬膽膽堿堿能能藥藥物物- - - - -

3、- - - - - - - - -溴溴新新斯斯的的明明抗抗堿堿能能藥藥物物- - - - - - - - - - - - - - - -阿阿托托品品抗抗腎腎上上腺腺素素藥藥物物- - - - - - - - - - - -甲甲磺磺酸酸酚酚妥妥拉拉明明擬擬膽膽腎腎上上腺腺素素藥藥物物- - - - - - - - - -麻麻黃黃堿堿H H1受受體體拮拮抗抗劑劑- - - - - - - - - - - - - -馬馬來來酸酸氯氯苯苯那那敏敏局局部部麻麻醉醉藥藥物物- - - - - - - - - - - - - -利利多多卡卡因因外外周周系系統(tǒng)統(tǒng)藥藥物物 概概 述述 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)

4、劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第一節(jié)第一節(jié) 擬膽堿藥物擬膽堿藥物（cholinergic）藥藥 化化一、概述一、概述 機(jī)體中的膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，它機(jī)體中的膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，它與膽堿受體結(jié)合，是受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)。與膽堿受體結(jié)合，是受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)。 當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢（膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)），引起遞質(zhì)釋放，即Ach從囊泡中釋放出來。與突觸前、后膜上的膽堿能受體結(jié)合，使之效應(yīng)器產(chǎn)生生理效應(yīng)，釋放的Ach大部分被神經(jīng)末梢重新攝取，另一小部分被突觸上的乙酰膽堿酯酶水解而成膽堿和乙酸而失活。藥藥 化化(CH3)3N_

5、CH2-CH2_OH+ + COAS_CO_CH3chAT(CH3)3N_CH2_CH2_OCOCH3COASHAchE/H2O(CH3)3N_CH2-CH2_OHAcOH膽膽堿堿乙乙酰酰輔輔酶酶A A膽膽堿堿乙乙酰酰轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶乙乙酰酰膽膽堿堿乙乙酰酰膽膽堿堿酯酯酶酶+ + +按作用機(jī)制擬膽堿能藥物分為 膽堿能受體激動(dòng)劑膽堿能受體激動(dòng)劑 膽堿酯類膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯類膽堿受體激動(dòng)劑-氯貝膽堿氯貝膽堿 生物堿類膽堿受體激動(dòng)劑生物堿類膽堿受體激動(dòng)劑-毛果蕓香堿毛果蕓香堿 選擇性作用于選擇性作用于M M受體亞型的激動(dòng)劑受體亞型的激動(dòng)劑-西維美林西維美林 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 毒扁豆

6、堿毒扁豆堿 溴新斯的明溴新斯的明藥藥 化化1 1、膽堿受體類型及功能。、膽堿受體類型及功能。2、膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 . .乙酰膽堿結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)構(gòu) 功能功能 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 . .膽堿酯類膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯類膽堿受體激動(dòng)劑 . .生物堿類膽堿受體激動(dòng)劑生物堿類膽堿受體激動(dòng)劑 . .選擇性作用于選擇性作用于M M受體亞型的激動(dòng)劑受體亞型的激動(dòng)劑 . .乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 3 3、乙酰膽堿酯酶受體抑制劑、乙酰膽堿酯酶受體抑制劑 概念：乙酰膽堿酯酶抑制劑概念：乙酰膽堿酯酶抑制劑 藥藥 化化 生物堿類生物堿類M受體拮抗劑受體拮抗劑 合成合成M受體拮抗劑受體拮抗劑N受體拮

7、抗劑受體拮抗劑第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥物抗膽堿藥物（anticholinergic drug）藥藥 化化抗膽堿藥抗膽堿藥 能抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或與膽堿受體結(jié)合，阻止乙酰膽堿同受體的結(jié)合而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體拮抗劑。 抗膽堿藥已在臨床上廣泛應(yīng)用,例如，治療消化道性潰瘍、散瞳、降血壓、緩解內(nèi)臟絞痛等等。分類：分類： 按作用部位和阻斷受體的亞型選擇性的不同分類： M膽堿受體拮抗劑， eg，硫酸阿托品、溴丙胺太林 N膽堿受體拮抗劑， eg，右旋氯筒箭毒堿藥藥 化化M M受體拮抗劑受體拮抗劑藥理作用藥理作用 能可逆阻斷M受體，具有松弛平滑肌，解除痙攣，抑制腺體分泌，擴(kuò)大瞳孔，加快心率，等效

8、應(yīng)。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 主要用于治療消化道潰瘍，也可散瞳，及平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛。 分分 類類 顛茄生物堿類M受體拮抗劑 阿托品阿托品 合成類M受體拮抗劑 丙胺太林丙胺太林N N受體拮抗劑受體拮抗劑 按對(duì)受體亞型的選擇性不同，可分為按對(duì)受體亞型的選擇性不同，可分為 N1N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）：受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）： 用于降壓藥（因副作用較多，現(xiàn)已少用） N2N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）：受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）： 可是骨骼肌松弛，臨床上用于肌松藥，輔助麻醉。藥藥 化化一、生物堿類一、生物堿類M M受體拮抗劑受體拮抗劑常用的解痙藥為從茄科類植物中分離到一類顛茄生物堿，這類

9、生物堿是由莨菪醇與不同有機(jī)酸所有的酯。莨菪醇與不同有機(jī)酸所有的酯。 主要有阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿樟柳堿等。 這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有莨菪烷骨架。 莨菪酸（托品酸）= 羥基苯乙酸 天然的莨菪酸為S-構(gòu)型（-）-莨菪酸） （-）莨菪酸 + 莨菪醇 = （-）莨菪堿藥藥 化化7123645N87123645N8OH莨莨菪菪烷烷 T Tr ro op pa an ne e莨莨菪菪醇醇 T Tr ro op pi in ne e阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿親脂性及中樞作用阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿親脂性及中樞作用 親脂性及中樞作用：東莨菪堿阿托品樟柳

10、堿山莨菪堿親脂性及中樞作用：東莨菪堿阿托品樟柳堿山莨菪堿藥藥 化化OONOHOCH2OHOONHOHCH2OH山山莨莨菪菪堿堿樟樟柳柳堿堿OONOCH2OH東東莨莨菪菪堿堿OONCH2OH阿阿托托品品典型藥物：阿托品典型藥物：阿托品結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特征、結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、藥理作用及臨床應(yīng)用理化性質(zhì)、藥理作用及臨床應(yīng)用二、合成類M M受體拮抗劑受體拮抗劑 三、三、N N受體拮抗劑受體拮抗劑 藥藥 化化 概概 述述 擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥物 2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑選擇性選擇性受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑第三節(jié)第三節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑腎上腺素受體激動(dòng)劑（adrenergic receptor ago

11、nistsadrenergic receptor agonists）藥藥 化化一、概述一、概述 交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素。錐體外系的多巴胺和腎上腺素也屬于腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)。這些神經(jīng)遞質(zhì)與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。目前已發(fā)現(xiàn)的腎上腺素能神經(jīng)受體有： 受體： 亞型 1、2 受體： 亞型 1、2 、 3藥藥 化化腎腎上上腺腺素素受受體體激激動(dòng)動(dòng)劑劑腎腎上上腺腺素素受受體體拮拮抗抗劑劑腎腎上上腺腺素素受受體體激激動(dòng)動(dòng)劑劑- - - - -腎腎上上腺腺素素腎腎上上腺腺素素受受體體激激動(dòng)動(dòng)劑劑- - - - -異異丙丙腎腎上上腺腺素素、受受體體腎腎上上腺腺素素受受體體激激動(dòng)動(dòng)

12、劑劑- - - - -麻麻黃黃堿堿非非典典型型腎腎上上腺腺素素受受體體拮拮抗抗劑劑- - - - -拉拉貝貝洛洛爾爾腎腎上上腺腺素素受受體體拮拮抗抗劑劑- - - -哌哌唑唑嗪嗪腎腎上上腺腺素素受受體體拮拮抗抗劑劑- - - - -普普萘萘洛洛爾爾（擬擬腎腎上上腺腺素素類類藥藥物物）腎上素能受體類型及生理效應(yīng)特點(diǎn)腎上素能受體類型及生理效應(yīng)特點(diǎn)藥藥 化化腎腎上上腺腺素素受受體體受受體體受受體體2 2受受體體1 1受受體體1 1受受體體2 2受受體體激激動(dòng)動(dòng)時(shí)時(shí)效效應(yīng)應(yīng)- - - -皮皮膚膚、黏黏膜膜、內(nèi)內(nèi)臟臟血血管管收收縮縮， 外外周周阻阻力力增增加加，血血壓壓上上升升等等分分 布布- - -

13、-血血管管平平滑滑肌肌、支支氣氣管管等等分分 布布- - - -血血管管平平滑滑肌肌、血血小小板板、脂脂肪肪細(xì)細(xì)胞胞等等激激動(dòng)動(dòng)時(shí)時(shí)效效應(yīng)應(yīng)- - - -心心率率減減慢慢、血血管管平平滑滑肌肌松松弛弛，血血壓壓下下降降分分 布布- - - -心心臟臟、胃胃腸腸平平滑滑肌肌、脂脂肪肪組組織織等等激激動(dòng)動(dòng)時(shí)時(shí)效效應(yīng)應(yīng)- - - -心心臟臟興興奮奮、血血壓壓升升高高分分 布布- - - -心心臟臟、肝肝臟臟、血血管管平平滑滑肌肌激激動(dòng)動(dòng)時(shí)時(shí)效效應(yīng)應(yīng)- - - -支支氣氣管管平平滑滑肌肌松松弛弛二、擬腎上腺素藥二、擬腎上腺素藥 腎上腺素類化合物是人體內(nèi)生物合成和分泌的一類化學(xué)物質(zhì)，具有兒茶酚胺兒茶酚胺

14、（CA）結(jié)構(gòu)，體內(nèi)存在的兒茶酚胺有腎上腺素（AE）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）。 兒茶酚：鄰苯二酚（鄰羥基苯酚）結(jié)構(gòu) 兒茶酚胺：兒茶酚上具有-羥基乙胺側(cè)鏈的化合物。HOHOOHNH2HOHOOHNCH3HHOHOOHNCHHCH3CH3HOHONH2多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素異丙腎上腺素藥藥 化化HOHO（鄰羥基苯酚）兒茶酚HOHOOHNH2兒茶酚胺麻黃堿（麻黃素）麻黃堿（麻黃素）結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 分子中有兩個(gè)手性碳，有4 個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。其中僅有（-）（1R,2S）麻黃堿活性最強(qiáng)。 分子中含有具有-氨基-羥基結(jié)構(gòu)片段 （+）（1S,2S）偽麻黃堿偽麻黃堿作用比麻黃堿弱，有

15、間接擬腎 上腺素作用，中樞不良反應(yīng)小，常用于復(fù)方感冒藥中，用 于減輕鼻黏膜充血。 。藥藥 化化CH3HOHHCH3NHHCl.苯丙胺類化合物 苯丙胺類興奮劑均具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，但不同藥物的作用各有側(cè)重。苯丙胺苯丙胺 （安非他明，提神丸，大力丸）安非他明，提神丸，大力丸） 中樞神經(jīng)興奮，作用因靜脈因靜脈注射具 有成癮性，而被列為毒品冰毒（去氧麻黃堿，甲基苯丙胺）冰毒（去氧麻黃堿，甲基苯丙胺）興奮中樞神經(jīng)，具有欣快、警覺及抑制食欲之作用，重復(fù)使用會(huì)成癮；中毒癥狀中毒癥狀包括多話、頭痛、錯(cuò)亂、高燒、血壓上升、盜汗、瞳孔放大、食欲喪失。大劑量使用引起精神錯(cuò)亂，思想障礙，類似妄想性精神分裂癥，多

16、疑、幻聽、被害妄想等；長(zhǎng)期使用導(dǎo)致器官性腦癥候群。有高血壓及腦中風(fēng)之危險(xiǎn)。 CH3HHHNHH藥藥 化化CH3HHHNHCH3亞甲二氧基乙基苯丙胺（二亞甲基雙氧安非他明，亞甲二氧基乙基苯丙胺（二亞甲基雙氧安非他明，MDEA,MDEA,搖頭丸、搖頭丸、迷魂藥迷魂藥） 有強(qiáng)烈的興奮和致幻作用，長(zhǎng)期服用可造成行為失控、精神病和暴力傾向，過量服用則可造成猝死。 麻黃堿和偽麻黃堿是制備冰毒和搖頭丸等許多毒品的合成中間麻黃堿和偽麻黃堿是制備冰毒和搖頭丸等許多毒品的合成中間體，麻黃堿類化合物及其單方制劑被列為國(guó)家第一類易制毒化學(xué)品。體，麻黃堿類化合物及其單方制劑被列為國(guó)家第一類易制毒化學(xué)品。因此對(duì)麻黃堿等的

17、生成、經(jīng)營(yíng)和使用必須胺因此對(duì)麻黃堿等的生成、經(jīng)營(yíng)和使用必須胺易制毒化學(xué)平管理?xiàng)l例易制毒化學(xué)平管理?xiàng)l例執(zhí)行。執(zhí)行。 同時(shí)麻黃堿也是體育運(yùn)動(dòng)中被禁用的興奮劑。同時(shí)麻黃堿也是體育運(yùn)動(dòng)中被禁用的興奮劑。藥藥 化化CH3HHHNHCH3OO2-2-受體激動(dòng)劑（自學(xué)）受體激動(dòng)劑（自學(xué)） 選擇性選擇性-受體激動(dòng)劑（自學(xué)）受體激動(dòng)劑（自學(xué)）克侖特羅（氨哮素、克喘素克侖特羅（氨哮素、克喘素 ）強(qiáng)效的選擇性2-受體激動(dòng)劑， 主要藥理作用為松弛支氣管平滑肌作用強(qiáng)而持久，但對(duì)心血管系統(tǒng)影響較少。 臨床上用于防治支氣管哮喘以及哮喘型慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病所致的支氣管痙攣。 80年代有人在豬飼料中加入克侖特羅

18、，其可增加蛋白質(zhì)的合成作用，以提高豬瘦肉產(chǎn)出率，所以俗稱“瘦肉精”。 也有運(yùn)動(dòng)員濫用克侖特羅來增加蛋白同化作用。 但因?yàn)榭藗愄亓_可在動(dòng)物可食性組織中蓄積，從而使食用這些動(dòng)物組織的人產(chǎn)生中毒反應(yīng)，危害人的身體健康，我國(guó)已經(jīng)禁止用克倫特羅做動(dòng)物飼料添加劑。 克侖特羅的副作用副作用主要有激動(dòng)心臟B1受體，特別是原有心律失常的病例 更易發(fā)生心臟反應(yīng)，可見心動(dòng)過速、心室早搏、ST段壓低與T波振幅 下降等。藥藥 化化ClH2NNHOHCH3CH3CH3Cl第四節(jié)第四節(jié) 組胺組胺H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑H1受體拮抗劑藥理作用及臨床應(yīng)用受體拮抗劑藥理作用及臨床應(yīng)用 阻斷H1受體在體內(nèi)作用，產(chǎn)生抗變態(tài)反應(yīng)。

19、 臨床上主要用于抗過敏，抗帕金森病，防治嘔吐和眩暈、鎮(zhèn)咳等。H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類H H1 1受受體體拮拮抗抗劑劑經(jīng)經(jīng)典典H H1 1受受體體拮拮抗抗劑劑（第第一一代代抗抗組組胺胺藥藥）非非經(jīng)經(jīng)典典H H1 1受受體體拮拮抗抗劑劑（第第二二代代抗抗組組胺胺藥藥）藥藥 化化H H1 1受受體體拮拮抗抗劑劑乙乙二二胺胺類類 芬芬苯苯扎扎胺胺丙丙胺胺類類 氯氯苯苯那那敏敏（按按化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)）氨氨基基醚醚類類 苯苯海海拉拉明明哌哌嗪嗪類類 西西替替利利嗪嗪三三環(huán)環(huán)類類 異異 丙丙 嗪嗪經(jīng)典經(jīng)典H1H1受體拮抗劑的作用特點(diǎn)受體拮抗劑的作用特點(diǎn) 一般是上世紀(jì)80年代上市的藥物 。 由于脂溶性

20、高，易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用。 另外，其作用選擇性不夠強(qiáng)，常不同程度地呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-羥基色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。 改造的目的改造的目的 限制藥物進(jìn)入中樞和提高對(duì)H1受體的選擇性非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性H1H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)受體拮抗劑作用特點(diǎn) 一般是上世紀(jì)81年后上市。 通過對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中引入親水性基團(tuán)是藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入 中樞。并提高對(duì)H1 1受體的選擇性，減少副作用。 各類代表藥物及作用特點(diǎn)各類代表藥物及作用特點(diǎn) 藥藥 化化 概概 述述 酰胺類局麻藥酰胺類局麻藥其他類麻醉藥其他類麻醉藥第五節(jié)第五節(jié) 局部麻醉藥局部麻醉藥藥藥 化化 苯甲酸酯類

21、局麻藥苯甲酸酯類局麻藥局麻藥的構(gòu)效關(guān)系局麻藥的構(gòu)效關(guān)系一、概述一、概述麻醉藥麻醉藥：是作用在一定部位，使痛覺消失達(dá)到適于進(jìn)行外科手術(shù)的藥，可分為全身性麻醉藥和局部麻醉藥。麻醉藥的作用麻醉藥的作用：某些神經(jīng)（包括中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失的藥物。且一定可逆。麻醉藥物作用即對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性，能進(jìn)行外科手術(shù)。所以，沒有麻醉藥，就沒有現(xiàn)代外科手術(shù)。 全麻藥（全麻藥（General Anesthetics） 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的影響，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺和反射特別是痛覺逐漸消失的藥物。 局麻藥（局麻藥（Lacal Anesthetics） 在用藥局部

22、可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清 醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。藥藥 化化（一）、全（一）、全 身身 麻麻 醉醉 藥藥 分為吸入性麻醉藥和非吸入麻醉藥（根據(jù)用藥途徑）。1、吸入麻醉藥（揮發(fā)性麻醉藥）、吸入麻醉藥（揮發(fā)性麻醉藥） 作用方式作用方式：因是一類揮發(fā)性物質(zhì)，進(jìn)行麻醉時(shí)與空氣或氧氣混合后，隨 呼吸進(jìn)入肺部，借分子的彌散作用，通過血液再分布至神經(jīng) 組織中發(fā)揮麻醉作用。 結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型： 脂肪烴，鹵代烴衍生物，醚及氧化亞氮（無機(jī)化合物） 性質(zhì)特征：性質(zhì)特征： 為化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體。或易揮發(fā)的液體，即它們的化學(xué)結(jié) 構(gòu)盡管不同，但理化性質(zhì)相似，eg，化學(xué)性質(zhì)不活潑、容易

23、揮發(fā)，脂溶性大，水溶性小，有較高的油/水分配系數(shù)和表現(xiàn) 活性。藥藥 化化F3C-CHBrCl（氟烷）Cl2CHCF3OCH3（甲氧氟烷）CHF2OCF2CHFCl （恩氟烷） F2CHOCHCl-CF3 （異氟烷）CF3CH2OCH=CH2（氟乙烯醚） 氟環(huán)丙甲醚藥藥 化化FClOCH3FFF氟烷：氟烷： 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) CF3-CHBrCl 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 無色易流動(dòng)的重質(zhì)液體，微溶于水，不易燃。不易爆。遇光熱和濕空氣能緩慢分解，逐增加0.01%（g/g），麝香草酚作穩(wěn)定劑，應(yīng)置冷暗處，密封保存。藥理作用：藥理作用： 全麻作用，強(qiáng)而迅速，用量少，無刺激作用，對(duì)呼吸道粘膜刺激小，可引起肝腎損害

24、及心律失常，但可恢復(fù)，無持續(xù)性。麻醉作用強(qiáng)度比乙醚大，但安全性不如乙醚，本品可透過胎盤孕婦慎用。甲氧氟烷甲氧氟烷：結(jié)構(gòu)：Cl2CH-CF2-OCH3理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：不易燃、不易爆 藥理特點(diǎn)藥理特點(diǎn)：全麻效能強(qiáng)，對(duì)呼吸道粘膜無刺激，在意 識(shí)消失前，鎮(zhèn)痛 作用很明顯。藥藥 化化非吸入性麻醉藥（靜脈麻醉藥）非吸入性麻醉藥（靜脈麻醉藥）作用方式：作用方式： 通常是靜脈給散（有時(shí)直腸給藥）優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：麻醉作用發(fā)生迅速（注射后，意識(shí)很快消失），對(duì)呼吸道無刺激，不良反應(yīng)少，目前臨床上應(yīng)用增多。缺點(diǎn)缺點(diǎn)：安全范圍小，麻醉深度不易控制。個(gè)體差異引起。麻醉深度較難掌握，要嚴(yán)格控制劑量，有時(shí)引起呼吸道抑制的危險(xiǎn)

25、，要搶救準(zhǔn)。發(fā)展發(fā)展：最早應(yīng)用的靜脈麻醉藥為超短時(shí)作用的巴比妥藥物，eg，硫噴妥鈉，乙烯巴比妥鈉和丙烯快巴比妥鈉，這類藥物作用特點(diǎn)：由于有較高脂溶性，極易透過血腦屏障達(dá)到大腦，所以麻醉作用快，但也由于脂溶性強(qiáng)?？裳杆?由腦組織向其它組織分布，所以持續(xù)時(shí)間短，僅能持續(xù)幾分鐘。 藥藥 化化NHNC2H5C3H7_(H3C)HCSNaOONNHC2H5ONaOONNHH2C=HC-H2CONaOOC(H3C)HCC2H5-C硫硫噴噴妥妥鈉鈉環(huán)環(huán)己己烯烯巴巴比比妥妥鈉鈉丙丙烯烯炔炔巴巴比比妥妥鈉鈉非巴比妥靜脈麻醉藥不斷進(jìn)展，有多種類型供應(yīng)臨床。阿芬地尼，咪唑安定NN NNoC2H5(CH2)2NCH2

26、-OCH3N CO-C2H5NHNHNH3CFHCl阿阿芬芬地地尼尼咪咪唑唑安安定定藥藥 化化HO-CH2-CH2CH2-CO-ONaOCH2CO-N(CH3)2CH2CO-OC3H7NNHCH3OCl-羥基丁酸鈉丙泮尼地（依普妥） 苯環(huán)立定 氯胺酮構(gòu)效關(guān)系 全麻藥在結(jié)構(gòu)上屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，在研究烴類全麻藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)它們盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，但理化性質(zhì)相似： 脂溶性大，水溶性小，有較高的油/水分配系數(shù)和較高的表面活性 這些性質(zhì)與其麻醉作用表現(xiàn)出一定的聯(lián)系，特別是藥物在組織中分布和作用與其油/水分配系數(shù)有密切關(guān)系。 因?yàn)樗幬锼苄孕?，脂溶性大，在血液中易達(dá)到飽含，也越容易經(jīng)血液達(dá)到類脂質(zhì)豐富的神經(jīng)

27、組織中，其麻醉作用就越強(qiáng)，即其麻醉作用與它們的油/水分配系數(shù)成正比，（一定范圍內(nèi)）。當(dāng)然，全麻藥必須是親脂性強(qiáng)的化合物，但親脂性不易過大。藥藥 化化二、局部麻醉藥的發(fā)展二、局部麻醉藥的發(fā)展 最早的局麻藥是從美州的古柯樹葉中提取出來的可卡因，亦稱古柯堿。1532年人們就知道秘魯通過咀嚼古柯葉來止痛。1860年從古柯樹葉中提取出一種生物堿，命名為 Cocaine。1884年作為局麻藥應(yīng)用臨床?？煽ㄒ虻娜秉c(diǎn)： 雖然它滲透力強(qiáng)， 但是毒性大，有成癮性的缺點(diǎn)，致變態(tài)反應(yīng)，組織刺激性 水溶液中不穩(wěn)定，消毒時(shí)易水解失效，價(jià)格高。藥藥 化化簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu) 1、保持可卡因的基本結(jié)構(gòu)，改變其羧甲酯基，苯甲酰氧基

28、，對(duì)古柯堿進(jìn)行、保持可卡因的基本結(jié)構(gòu)，改變其羧甲酯基，苯甲酰氧基，對(duì)古柯堿進(jìn)行了全水解或部分水解。了全水解或部分水解。愛康寧，愛康寧甲酯均無麻醉作用 說明甲氧羧基不是活性必須基團(tuán)，而麻醉作用與苯甲酸酯有關(guān)說明甲氧羧基不是活性必須基團(tuán)，而麻醉作用與苯甲酸酯有關(guān) 從爪哇古柯樹中分離的生物堿托哌可卡因有較強(qiáng)的局麻作用。 說明苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占有重要地位。NCH3CO-OCH3O-CO部分水 解全水解NCH3CO-OCH3OHNCH3CO-OHOH愛康寧甲酯愛康寧藥藥 化化NCH3HO-CO托托哌哌可可卡卡因因2、氮甲基、氮甲基 氮原子上的甲基去掉，對(duì)其麻醉作用無明顯的影響3、托品環(huán)（

29、莨菪烷雙環(huán)）托品環(huán)（莨菪烷雙環(huán)） 可卡因分子中四氫吡咯和六氫吡啶駢合的雙雜環(huán)（托品環(huán)）或愛康寧結(jié)構(gòu)，不一定是麻醉作用的必要部分，eg，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)制備了哌啶醇苯甲酸酯，其中，-優(yōu)卡因和-優(yōu)卡因均有局麻作用。上述結(jié)構(gòu)表明，可卡因結(jié)構(gòu)中，羧甲酯基和N-甲基的去除，四氫吡咯環(huán)的切斷，對(duì)局麻作用均無影響，而苯甲酸酯部分必須保存而苯甲酸酯部分必須保存。 藥藥 化化NH3CH3CCH3CO-OCH3O-COCH3CH3NH3CH3CCH3HO-CO對(duì)苯甲酸酯類進(jìn)行了研究。合成了對(duì)氨基苯甲酸烴酯的衍生物。 對(duì)對(duì)- -氨基苯甲酸烴酯類氨基苯甲酸烴酯類，具有局部麻醉作用。其中，1890年合成的對(duì)氨基

30、苯甲酸乙酯仍用于臨床稱為苯佐卡因具有局麻作用。啟示人們苯佐卡因和可卡因在結(jié)構(gòu)上有某種聯(lián)系.藥藥 化化OONH2NOOOHO藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但水溶性小，不能用于注射為其缺點(diǎn)。 由此引導(dǎo)后來合成了許多對(duì)氨基苯甲酸酯類的局麻藥，但這類化合物水溶解度小，不易注射用藥。 藥藥 化化CO-OC2H5NH2CO-OCH3NH2OHCO-OCH3OHNH2苯苯佐佐卡卡因因阿阿索索仿仿新新阿阿索索仿仿 對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行了改造，合成了大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯?；?。 考慮到可卡因分子中醇胺的存在，在1904年由此產(chǎn)生了一個(gè)優(yōu)良的局麻藥普魯卡因。 此類藥物的成功認(rèn)識(shí)到 氨代烷基側(cè)鏈氨代烷基

31、側(cè)鏈的重要性。可卡因分子中的愛康寧結(jié)構(gòu)不過相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈作用。 氨基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局麻作用氨基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局麻作用藥藥 化化H2NCO-O-CH2_CH2_N(C2H5)2 . HCl 由可卡因到普魯卡因的發(fā)展過程，即由復(fù)雜發(fā)活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化，作用優(yōu)化，導(dǎo)致新藥的制得，構(gòu)成新藥研究過程中的一種經(jīng)驗(yàn)方法（即單純從化學(xué)結(jié)構(gòu)來加以剖析和簡(jiǎn)化）剖析法剖析法。 比較普魯卡因與可卡因結(jié)構(gòu)的相似部分比較普魯卡因與可卡因結(jié)構(gòu)的相似部分 藥藥 化化NCH3CO-OCH3O-CON-(C )2-O_C-NH2O對(duì)對(duì)氨氨基基苯苯甲甲酸酸烴烴胺胺基基乙乙酯酯可可卡卡因因 由于普魯卡因結(jié)構(gòu)

32、中含有酯基和芳胺基，易水解和氧化。隨后合成了許多普魯卡因的類似物，進(jìn)行類型衍化，其中一些確具有良好的局麻作用，就構(gòu)成了一大類局麻藥。 -苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性效應(yīng)的綜合效應(yīng)； -酯基變化： 改善對(duì)水解作用的穩(wěn)定性； -氨烷基測(cè)鏈變化： 主要影響空間效應(yīng)藥藥 化化H2NONC2H5C2H5O苯苯環(huán)環(huán)上上取取代代基基的的變變化化酯酯鍵鍵的的變變化化氨氨烷烷基基側(cè)側(cè)鏈鏈的的變變化化局部麻醉藥的分類局部麻醉藥的分類 1 1、苯甲酸酯類、苯甲酸酯類 普魯卡因普魯卡因 2 2、酰胺類、酰胺類 利多卡因利多卡因 3 3、氨基酮類及其他、氨基酮類及其他 達(dá)克羅寧達(dá)克羅寧藥藥 化化H2NCO-O-CH

33、2_CH2_N(C2H5)2CH3CH3NH_C_CH2_NC2H5C2H5OC3H7OC(CH2)2NO達(dá)達(dá)可可羅羅寧寧普普魯魯卡卡因因利利多多卡卡因因二、苯甲酸酯類局部麻醉藥二、苯甲酸酯類局部麻醉藥多是對(duì)氨基苯甲酸烴酯及烴氨基乙醇酯。 普魯卡因的局麻作用，毒性低； 但穿透力弱，不能做表面麻醉，為了使其作用力更強(qiáng)，克服其不穩(wěn)定，易于水解失效的缺點(diǎn)，合成了其他芳酸酯。1、苯環(huán)上取代其他基團(tuán)、苯環(huán)上取代其他基團(tuán) 增加空間位阻而使酯基的水解受到影響，水解速度減慢，也可使麻醉作用增強(qiáng)。eg，氯普魯卡因(Chloroprocaine)，羥普魯卡因(Hydroxprocaine) ：藥藥 化化H2NCO

34、-O-CH2_CH2_N(C2H5)2 . HClH2NClC_O_CH2_CH2_N(CH3)2O氯氯普普魯魯卡卡因因作作用用大大于于普普魯魯卡卡因因2 2倍倍，毒毒性性小小約約1 1/ /3 3。H2NOHC_O_CH2_CH2_N(CH3)2O羥羥普普魯魯卡卡因因作作用用較較普普魯魯卡卡因因強(qiáng)強(qiáng)，時(shí)時(shí)間間也也較較長(zhǎng)長(zhǎng)。2、苯環(huán)胺基上、苯環(huán)胺基上H被烷基所取代（引入斥電子基）被烷基所取代（引入斥電子基） 可增強(qiáng)局部麻醉作用，eg，丁卡因（Tetracaine） 麻醉作用較普魯卡因強(qiáng)10倍，麻醉作用也延長(zhǎng)。雖毒性大于普魯卡因，但使用劑量比普魯卡因小的多，故毒副作用實(shí)際上比普魯卡因低。3、烷氧

35、基取代替苯環(huán)上氨基、烷氧基取代替苯環(huán)上氨基作用與氨基化合物相似，eg，乙氧卡因（Parethoxycaine）藥藥 化化C4H9H_NC_O_CH2_CH2_N(CH3)2OC2H5O_C_O_CH2_CH2_N(CH3)2O4 4、側(cè)鏈的碳鏈改變或側(cè)鏈氨基上的取代基改變、側(cè)鏈的碳鏈改變或側(cè)鏈氨基上的取代基改變。 對(duì)麻醉作用都產(chǎn)生影響，eg，徒托卡因（Tutocaine），布他卡因（Butacaine）5 5、羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體、羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體-5-5置換，脂溶性增大，顯效迅速。置換，脂溶性增大，顯效迅速。 eg，硫卡因（Thiocaine） 作用和毒性都強(qiáng)于普

36、魯卡因。藥藥 化化H2NCO-S-CH2_CH2_N(C2H5)2H2NC_O_CH_CH_CH2N(CH3)2OCH3CH3H2NC_O_CH2_CH2_CH2N(C4H9)2O徒徒托托卡卡因因：麻麻醉醉時(shí)時(shí)間間延延長(zhǎng)長(zhǎng) 布布他他卡卡因因：較較普普魯魯卡卡因因強(qiáng)強(qiáng)3 3倍倍典型藥物典型藥物 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)： 對(duì)氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽 理化性質(zhì)理化性質(zhì)： 性性 狀狀： 色澤 （1）、還原性還原性：在空氣中穩(wěn)定，對(duì)光線敏感，易避光保存。 芳伯胺基易氧化變色。與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)形成重氮鹽，再與-羥基萘酚偶合形成紅色 H2NCO-O-CH2_CH2_N(C2H5)2

37、 . HCl藥藥 化化H2NCO-O-CH2_CH2_N(C2H5)2NaNO2.HCl-羥基萘酚OHN=N-C6H5_COOC2H4N(C2H5)2CO-O-CH2_CH2_N(C2H5)2+NNCl_（2）、水解性： 在酸、堿、體內(nèi)酯酶條件下均能水解失效。 水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失效。（3）、沉淀反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)含有叔胺基團(tuán)，其水溶液能一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)，例如碘化鉍鉀、碘化汞鉀及三硝基苯酚試液等。藥理作用及臨床應(yīng)用 至今仍為臨床上廣泛使用的局麻藥，具有良好的局麻這樣，常 用局麻藥，刺激性，毒性小，且無成癮性。用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯 麻醉，腰麻、硬外膜麻醉和局部封閉療法。藥藥 化化

38、H2NCO-O-CH2_CH2_N(C2H5)2H2OHO-CH2_CH2_N(C2H5)2H2NCO-O-H+合成合成合成有多種方法，概括起來有兩大類，即 -二乙氨基乙醇可由環(huán)氧乙烷及二胺的醇溶液制備H2NCOCH2CH2NO藥藥 化化OH2CCH2+(C2H5)2NHC2H5OHHOCH2CH2N(C2H5)2+ + 以對(duì)一硝基甲苯為原料，經(jīng)重鉻酸鈉（鹽）或空氣氧化為對(duì)硝基苯甲酸，再與-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脫水制得對(duì)硝基苯甲酸-2-二乙氨基乙基酯（硝基卡因），以鐵屑還原制得普魯卡因，成鹽后即得本品。藥藥 化化O2NCH3Na2CrO7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C

39、H3)2O2NCOOCH2CH2N(CH3)2Fe3+H+H2NCOOCH2CH2N(CH3)2HClH2NCOOCH2CH2N(CH3)2HCl.2 2、酰胺類、酰胺類實(shí)際上有兩種結(jié)構(gòu)類型 人們?cè)趯?duì)生物堿蘆竹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造研究時(shí)，合成了其異構(gòu)體異蘆竹堿及類似物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了利多卡因。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 這類藥均可以認(rèn)為酯基醚（氧）用電子等排體亞氨基（-NH-） 代替而得化合物，酰胺比酯難于水解，所以一般麻醉持續(xù)時(shí) 間較長(zhǎng)。結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)類型芳胺和脂肪酸所形成的酰胺, 例例如如，利利多多卡卡因因芳酸與脂肪胺形成酰胺, , 例例如如, ,普普魯魯卡卡因因酰酰胺胺藥藥 化化NHNH3CCH3CH3OHNN

40、CH3CH3CH3異異蘆蘆竹竹堿堿利利多多卡卡因因H2NCO-N-CH2_CH2_N(C2H5)2 最常見的是利多卡因，局麻作用較普魯卡因強(qiáng)，維持時(shí)間也長(zhǎng)，起效也快。 對(duì)利多卡因結(jié)構(gòu)的不斷改造，得到了很多該類藥物，構(gòu)成了臨床上一類非常重要的局部麻醉藥。 此類藥物臨床上還有，丙胺卡因，三甲卡因，布比卡因。三甲卡因和布比卡因的作用和毒性比利多卡因強(qiáng)4倍。藥藥 化化CH3CH3NH_C_CH2_NC2H5C2H5H3CCH3CH3NH_COONC4H9甲甲哌哌卡卡因因三三甲甲卡卡因因布布比比卡卡因因CH3CH3NH_CONCH3CH3CH3NH_CONC3H7左左布布比比卡卡因因CH3CH3NH_C

41、ONC4H9羅羅哌哌卡卡因因藥藥 化化 純手性藥物羅哌卡因和左布比卡因的上市，對(duì)悠久的局部麻醉藥的發(fā)展起到了很大的推動(dòng)作用，。布比卡因臨床上用的是消旋體。 其中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性主要來源于右旋體。它的S異構(gòu)體左布比卡因于2000年上市。其中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性明顯降低。典型藥物典型藥物鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)： 利多卡因很穩(wěn)定。 -酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定； -兩個(gè)鄰位甲基具有空間位阻理化性質(zhì)理化性質(zhì)： 對(duì)酸對(duì)堿均為較穩(wěn)定，不易水解，此化合物很穩(wěn)定。 藥理作用：藥理作用： 迅速而持久，刺激性小。也具有抗心律失常作用。藥藥 化化HClCH3CH3NH_C_CH2_NC2H5C2H5O.穩(wěn)定性穩(wěn)

42、定性空間效應(yīng)空間效應(yīng)： 在酰胺基的鄰位有兩個(gè)甲基，增加了空間位阻，使水解時(shí)，OH-進(jìn)攻羧基時(shí)受阻，難以水解，使得藥物穩(wěn)定，增加了酰胺抵卸水解能力。電性效應(yīng)電性效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng) （1）誘導(dǎo)效應(yīng)：由于兩個(gè)甲基是給電子基，通過誘導(dǎo)效應(yīng)從芳香 環(huán)的鄰位供給電子，使-NH-上電子云密度增加，從而使 羰基碳上的正電性降低，使酯胺鍵難以水解。 （2）共軛效應(yīng)：甲基是一弱給電子基團(tuán)，有=超共軛效應(yīng)， 故使羰基上碳原子電子云密度略增大，水解速度下降。藥藥 化化鄰位效應(yīng)鄰位效應(yīng)： 由于鄰位的兩甲基的存在，將-NH-排斥在苯環(huán)的平面之外，使-NH-上的弧電子不能與苯環(huán)共平面，弧對(duì)電子的移動(dòng)（朝苯方向，因?yàn)楸轿娮樱┦艿较拗?，從?NH-的電子密度增高，這樣羰碳的正電性也因此降低被弧對(duì)電子“中和”了，不易水解。 上述三個(gè)原因效應(yīng)一致，即具有加和性，所以-CH3的取代增加了利多卡因的穩(wěn)定性。 藥藥 化化3 3、氨基酮類及其他類、氨基酮類及其他類氨基酮類氨基酮類以電子等排體-CH2-(次甲基)代替酯基中的-O-則為酮類化合物。臨床上應(yīng)用的：法立卡因 、達(dá)克羅寧：作用強(qiáng)，顯效快，但靜注刺激性大。氨基醚類氨基醚類用醚鍵代替局部麻醉藥化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酯或酰胺基。臨床應(yīng)用：二甲異喹（奎尼卡因，Dimethisoquin），普拉莫辛(Pra