化學致癌作用及其評價

1、8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生學教研室公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生學教研室8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別概概 述述 Introduction8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別研研 究究 簡簡 史史 1713年年 Ramazzini 修女乳腺癌修女乳腺癌-獨身的生活方式獨身的生活方式1775年年 Pott 煙囪工陰囊癌煙囪工陰囊癌-煙囪作業(yè)接觸煙囪作業(yè)接觸(煤焦油、煙炱煤焦油、煙炱)1895年年 Rehn 染料工人膀胱癌染料工人膀胱癌-接觸芳香胺類化合物接觸芳香胺類化合物1918年年 山極和市川山極和市川 煤焦油抹兔耳煤焦油抹兔耳-皮膚癌皮膚癌1934年年 Kennawway 分離出焦油瀝青中的

2、苯并芘、二苯分離出焦油瀝青中的苯并芘、二苯 蒽蒽 、 二甲基苯蒽二甲基苯蒽-可以引起動物腫瘤可以引起動物腫瘤1953年年 Case 通過流調(diào)通過流調(diào) 聯(lián)苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人聯(lián)苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人 類腫瘤類腫瘤8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別1 1、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā)、近代腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增高，發(fā) 癌年齡年輕化；癌年齡年輕化；2 2、遺傳因素和病毒因素雖與腫瘤有關，但、遺傳因素和病毒因素雖與腫瘤有關，但 非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因非致腫瘤發(fā)病大量增加的主要原因 ；3 3、流病調(diào)查和動物實驗發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物與、流病調(diào)查和動物實驗發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物與 腫瘤發(fā)病有關。腫瘤發(fā)病

3、有關。為什么為什么致癌致癌問題引起人們的廣泛關注問題引起人們的廣泛關注？8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別 據(jù)據(jù)IACRIACR的癌癥發(fā)病資料，的癌癥發(fā)病資料，19901990年全年全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840840萬，其萬，其中發(fā)達國家約占中發(fā)達國家約占46%46%，發(fā)展中國家占，發(fā)展中國家占5454。惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有二位原因，每年全世界約有700700萬人死于萬人死于癌癥。我國惡性腫瘤癌癥。我國惡性腫瘤(2000(2000年年) )在各種死在各種死因中排在第二位，城市已排在首位。因中排在

4、第二位，城市已排在首位。 8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別 從從2121世紀世紀70-9070-90年代，腫瘤死亡率呈明顯上年代，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，由升趨勢，由83.6583.651010萬萬上升到上升到108.26108.261010萬萬，尤其是男性從尤其是男性從96.3196.31l0l0萬萬上升到上升到134.91134.911010萬萬，增長達增長達38.6038.60。WHOWHO國際癌癥登記協(xié)會國際癌癥登記協(xié)會ParkinParkin博博士估計，全世界新發(fā)癌癥患者中，僅中國就占有士估計，全世界新發(fā)癌癥患者中，僅中國就占有1 15 5。腫瘤是我國勞

5、動年齡人口尤其是最佳勞動。腫瘤是我國勞動年齡人口尤其是最佳勞動人口的首要死亡原因，在人口的首要死亡原因，在35-5935-59歲年齡人口中，歲年齡人口中，所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了6060歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡原因。原因。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別 WHOWHO：人類腫瘤的發(fā)生人類腫瘤的發(fā)生90%90%與與 環(huán)境因素有關，其中主環(huán)境因素有關，其中主 要是化學因素。要是化學因素。第一節(jié)第一節(jié) 化學致癌物化學致癌物Chap.1 Chemical carcinogens8內(nèi)容概述分

6、類代謝靶子過程判別化學致癌物分類化學致癌物分類根據(jù)化學物質(zhì)根據(jù)化學物質(zhì)致癌作用強度致癌作用強度分分根據(jù)化學致癌物質(zhì)根據(jù)化學致癌物質(zhì)化學性質(zhì)和作用機制化學性質(zhì)和作用機制分分按照不同化合物在按照不同化合物在致癌過程中所表現(xiàn)的作用致癌過程中所表現(xiàn)的作用分分按照按照致癌作用機制致癌作用機制分分8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別 根據(jù)化學物質(zhì)致癌作用強度分四類根據(jù)化學物質(zhì)致癌作用強度分四類（IARCIARC）：）： I I 組：組：確證的人類致癌物確證的人類致癌物（6363種）種） II II 組：組：動物致癌物動物致癌物 IIIIII組：組：可疑致癌物可疑致癌物 IV IV 組：組：非致癌物非致癌物8內(nèi)容

7、概述分類代謝靶子過程判別根據(jù)化學致癌物質(zhì)根據(jù)化學致癌物質(zhì)化學性質(zhì)和作用機制化學性質(zhì)和作用機制分：分： 1 1、烷化劑類：烷化劑類：直接：芥子氣、甲醛、氯甲醚等直接：芥子氣、甲醛、氯甲醚等 間接：氯乙烯、苯、丁二烯等間接：氯乙烯、苯、丁二烯等 2 2、多環(huán)芳烴類：多環(huán)芳烴類：BPBP、3-MC3-MC、煤焦油、二苯蒽等煤焦油、二苯蒽等 3 3、芳香胺類：芳香胺類：聯(lián)苯胺、乙萘胺、硝基聯(lián)苯等聯(lián)苯胺、乙萘胺、硝基聯(lián)苯等 4 4、金屬和類金屬：金屬和類金屬：砷、鎳、鉻、鈹、鎘、硒等砷、鎳、鉻、鈹、鎘、硒等 5 5、霉菌和植物毒素類：霉菌和植物毒素類：AFBAFB、微囊藻毒素微囊藻毒素 6 6、亞硝胺及

8、亞硝酰胺類：亞硝胺及亞硝酰胺類： 7 7、石棉及石棉及SiO2SiO2 8 8、嗜好品：嗜好品：卷煙、煙草、檳榔、酒類卷煙、煙草、檳榔、酒類 9 9、藥物：藥物：包括某些激素、己烯雌酚包括某些激素、己烯雌酚 10 10、其他：其他：某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質(zhì)某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質(zhì)8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別按照不同化合物在按照不同化合物在致癌過程中所表現(xiàn)的作用致癌過程中所表現(xiàn)的作用來分來分: 1 1、引發(fā)物或啟動物（引發(fā)物或啟動物（initiatorinitiator）：）：能啟動能啟動正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞的化合物。正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞的化合物。 2 2、促癌物（促癌物（

9、promotorpromotor）：）：能導致啟動細胞能導致啟動細胞或細胞群增殖的化學物。如巴豆油、佛波純酯或細胞群增殖的化學物。如巴豆油、佛波純酯 3 3、催展物（催展物（progressorprogressor）：）：能引起啟動細能引起啟動細胞或在促癌過程中的細胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谘葸M細胞的胞或在促癌過程中的細胞轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谘葸M細胞的化合物?；衔?。 有些化學物只有單一作用，而有些則幾種作有些化學物只有單一作用，而有些則幾種作用兼而有之。如砷化合物。用兼而有之。如砷化合物。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別 按照按照致癌作用機制致癌作用機制來分來分1 1、遺傳毒性致癌物：遺傳毒性致癌物： 以以DNADN

10、A為靶。為靶。 直接致癌物、前致癌物、無機致癌物直接致癌物、前致癌物、無機致癌物2 2、非遺傳毒性致癌物：非遺傳毒性致癌物：作用于作用于DNADNA以外的大分子以外的大分子 如如: :紡錘絲系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、DNADNA甲基化酶。甲基化酶。 一些促癌劑、細胞毒物、激素、免疫抑制一些促癌劑、細胞毒物、激素、免疫抑制 劑、固態(tài)物、過氧化物酶體等劑、固態(tài)物、過氧化物酶體等8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別致癌物的代謝活化與滅活致癌物的代謝活化與滅活體內(nèi)體內(nèi)致癌物致癌物靶部位靶部位活性致癌物活性致癌物致癌性下降、極性高的產(chǎn)物體外體外靶分子靶分子代謝滅活代謝滅活代代謝謝滅滅活活代謝活化代謝活化致癌致癌有效劑

11、量有效劑量8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別B(a)PB(a)P的代謝途徑的代謝途徑8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別化學致癌物的代謝特點化學致癌物的代謝特點: :1 1、代謝以氧化過程為主、代謝以氧化過程為主, ,終致癌物有親電子性；終致癌物有親電子性；2 2、代謝活化可在多種組織、器官中進行，雖、代謝活化可在多種組織、器官中進行，雖 有器官特異性，但以肝臟為主；有器官特異性，但以肝臟為主；3 3、在種屬、品系、家族和個體上的差異與遺、在種屬、品系、家族和個體上的差異與遺 傳因素決定的代謝酶的多態(tài)性有關。傳因素決定的代謝酶的多態(tài)性有關。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別化學致癌物作用的靶子誘導生成誘導生

12、成DNADNA加合物加合物前癌基因（前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B rafraf等）等）抑癌基因抑癌基因 ( ( P53 )P53 )作用于染色體紡錘絲系統(tǒng)作用于染色體紡錘絲系統(tǒng)作用于與作用于與DNADNA修復或基因表達調(diào)控有關的酶系統(tǒng)修復或基因表達調(diào)控有關的酶系統(tǒng)1、DNA靶子：靶子：2、非、非DNA靶子：靶子：8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別第二節(jié)第二節(jié) 化學致癌過程化學致癌過程Chap.2 Chemical carcinogenesis8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別一、化學致癌作用是一個多因素、多基因一、化學

13、致癌作用是一個多因素、多基因參與的多階段過程參與的多階段過程1 1、致癌過程有多個與癌腫有關的基因參與致癌過程有多個與癌腫有關的基因參與2 2、細胞增殖（細胞增殖（CPCP）與致癌作用與致癌作用3 3、細胞程序性死亡與致癌過程、細胞程序性死亡與致癌過程4 4、DNADNA修復與致癌過程修復與致癌過程5 5、某些非遺傳機制與致癌過程某些非遺傳機制與致癌過程8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別1 1、致癌過程有多個與癌腫有關的基因參與、致癌過程有多個與癌腫有關的基因參與 前癌基因（前癌基因（rasras家族）家族） 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因( (Rb-1; p53)Rb-1; p53) 與程序性死亡有關

14、的基因與程序性死亡有關的基因( (bcl-2; myc)bcl-2; myc) 腫瘤易感基因腫瘤易感基因( (BRCA1;BRCA2)BRCA1;BRCA2)8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別2 2、不同器官來源、不同組織類型、臨床階、不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的變化是不同的 K-ras K-ras突變突變-胰腺癌、結腸癌胰腺癌、結腸癌 50% 50%食道癌和食道癌和15%15%乳腺癌乳腺癌-HSTHST1 1、INTINT2 2基因擴增基因擴增 肝癌肝癌P P5353突變類型不同突變類型不同-AFBAFB1

15、 1高度污染區(qū)高度污染區(qū) K-rasK-ras活化活化-日本膽管癌常見，泰國不見日本膽管癌常見，泰國不見8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別3 3、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用可協(xié)同作用 環(huán)境中化學物質(zhì)復雜多樣環(huán)境中化學物質(zhì)復雜多樣 機體內(nèi)外致癌因素同時作用機體內(nèi)外致癌因素同時作用 促癌劑普遍存在促癌劑普遍存在8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別 參與致癌物代謝的酶系的遺傳多態(tài)性參與致癌物代謝的酶系的遺傳多態(tài)性 多個因素的相互作用、相互制約多個因素的相互作用、相互制約4 4、個體的不同遺傳背景對腫瘤的發(fā)生、個體的不同遺傳背景對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響發(fā)展有重要影

16、響8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別致癌作用多階段的模式圖致癌作用多階段的模式圖8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別“啟動細胞（啟動細胞（initiated cell)”:”:在化學在化學致癌的啟動階段，致癌物直接作用于致癌的啟動階段，致癌物直接作用于正常靶細胞正常靶細胞DNADNA的初級序列，引起的初級序列，引起基因突變，使單個細胞或少量細胞發(fā)基因突變，使單個細胞或少量細胞發(fā)生永久性的、不可逆性的遺傳性改變，生永久性的、不可逆性的遺傳性改變，此種細胞稱之為此種細胞稱之為“啟動細胞啟動細胞 ” ”8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別CP在致癌過程的作用至少有四個方面在致癌過程的作用至少有四個方面: :1 1、

17、減少、減少DNADNA修復可利用的時間修復可利用的時間, ,增加啟動增加啟動細胞出現(xiàn)機會細胞出現(xiàn)機會; ;2 2、將修復的損傷通過、將修復的損傷通過CPCP擴展成不可修復擴展成不可修復的突變；的突變；3 3、致癌過程所必需的不同水平，不同形、致癌過程所必需的不同水平，不同形式的遺傳機構損傷必須通過式的遺傳機構損傷必須通過CPCP才能實現(xiàn)；才能實現(xiàn)；4 4、啟動細胞要克隆擴增必須通過、啟動細胞要克隆擴增必須通過CPCP。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別細胞死亡方式有兩種：1 1、細胞壞死（、細胞壞死（necrosisnecrosis）2 2、程序性細胞死亡（程序性細胞死亡（programmed c

18、ell programmed cell death, PCD death, PCD）或細胞凋亡或細胞凋亡（apoptosis, APOapoptosis, APO）8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別凋亡基因凋亡基因1、死亡基因（自殺基因，、死亡基因（自殺基因，suicidal gene） 增殖抑制基因：增殖抑制基因：P53; RB; WT-1 凋亡促進基因：凋亡促進基因：Bax; ICE; C-rel2、抑制細胞凋亡的基因、抑制細胞凋亡的基因 （apoptosis-suppressing gene） 增殖促進基因：增殖促進基因：c-myc; c-abl; ras; src 凋亡抑制基因：凋亡抑制基

19、因：bcl-2; EIB; C-kit; Bel-x8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別遺傳毒物遺傳毒物終致突變物終致突變物+DNA加合物加合物DNA損傷損傷細胞死亡細胞死亡靜止狀態(tài)的細胞靜止狀態(tài)的細胞DNA復制復制損傷正在復制的損傷正在復制的DNA突突 變變加合物的加合物的堿基錯配堿基錯配復制后修復復制后修復易錯修復易錯修復修復修復解解 毒毒細胞細胞存活存活無錯無錯細胞細胞存活存活8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別免疫抑制劑免疫抑制劑石石 棉棉激激 素素苯苯 巴巴 比比 妥妥促促 癌癌 劑劑直接刺激直接刺激細胞分裂細胞分裂改變或抑改變或抑制某些與制某些與增殖和分增殖和分化有關的化有關的基因和細基因和細

20、胞事件胞事件間接刺激間接刺激細胞增殖細胞增殖細胞細胞惡變惡變癌癌變變某些非遺傳機制與致癌過程某些非遺傳機制與致癌過程8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別第三節(jié)第三節(jié) 化學毒物致癌性的判別化學毒物致癌性的判別Chap.3 Identification of chemical carcinogens8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別化學毒物致癌性的化學毒物致癌性的判別系統(tǒng)判別系統(tǒng)1 1、 短期試驗短期試驗2 2 、動物誘癌試驗動物誘癌試驗3 3、人類流行病學調(diào)查人類流行病學調(diào)查8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別IARC短期試驗系統(tǒng)（1986）第一類：第一類：DNADNA損傷試驗，包括與損傷試驗，包括與DNA D

21、NA 共價結合、共價結合、誘致誘致DNADNA短裂或修復、誘導細菌的噬菌體等。短裂或修復、誘導細菌的噬菌體等。第二類：第二類：基因突變試驗，測量表型和基因突變試驗，測量表型和/ /或遺傳型或遺傳型的可遺傳改變。的可遺傳改變。第三類：第三類：染色體效應試驗，包括檢出染色體數(shù)染色體效應試驗，包括檢出染色體數(shù)目和結構改變、目和結構改變、SCESCE、微核、和顯性致死突變。微核、和顯性致死突變。8內(nèi)容概述分類代謝靶子過程判別（一）哺乳動物長期致癌試驗（一）哺乳動物長期致癌試驗物種選擇：物種選擇：大鼠大鼠- -肝癌、小鼠肝癌、小鼠- -肺腫瘤、倉鼠肺腫瘤、倉鼠 / /地鼠地鼠- -膀胱癌膀胱癌動物數(shù)量：動物數(shù)量：一般每組最少一般每組最少5050只只劑量設計：劑量設計：高、中、低（相當或低于人類實高、中、低（相當或低于人類實際可能接觸的劑量）際可能接觸的劑量）染毒時間：染毒時間：長期或終生。長期或終生。