第九版病理生理學(xué)第十章細(xì)胞信轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病考點(diǎn)剖析

1、第九版病理生理學(xué)第十章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病考點(diǎn)剖析內(nèi)容提要：筆者以王建枝主編的病理生理學(xué)第九版教材為藍(lán)本，結(jié)合40余年的病理生理學(xué)教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，編寫了第九版病理生理學(xué)各章必考的考點(diǎn)剖析，共二十章。本章為第十章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病。本章考點(diǎn)剖析有重點(diǎn)難點(diǎn)、名詞解釋（4）、簡述題（14）、填空題（4）。適用于本科及高職高專臨床、口腔、醫(yī)學(xué)、高護(hù)、助產(chǎn)等專業(yè)等學(xué)生學(xué)習(xí)病理生理學(xué)使用，也適用于臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師、執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試人員及研究生考試人員使用。目錄第十章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié)概述第二節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的機(jī)制第三節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第四節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常相關(guān)疾病防治的病理生理基礎(chǔ)重點(diǎn)難點(diǎn)掌

2、握：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生機(jī)制。熟悉：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程及調(diào)節(jié)；細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同環(huán)節(jié)的異常與疾病的關(guān)系。了解：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病防治的病理生理基礎(chǔ)。一、名詞解釋（4）1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：是指細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過程。2、G蛋白：指可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族3、細(xì)胞增殖周期：是指增殖細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的間隔時(shí)間。4、細(xì)胞凋亡：是指由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程。二、簡述題（14）1、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有哪些途徑？答：該

3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過配體作用于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）實(shí)現(xiàn)。GPCR配體包括多種激素（去甲腎上腺素、抗利尿激素、促甲狀腺激素釋放激素等）、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、趨化因子以及光、氣味等，它們在細(xì)胞生長、分化、代謝和組織器官的功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用。此外，GPCR還介導(dǎo)多種藥物，如B腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等的作用。2、酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有哪些途徑？答：受體酪氨酸蛋白激酶RPTK）配體以生長因子為代表，主要有表皮生長因子、血小板源生長因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等，與生長、分化、免疫、腫瘤等有密切關(guān)系。轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有（1）經(jīng)Ras蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶。（2

4、）經(jīng)PLCr激活蛋白激酶C。（3）經(jīng)磷脂酰肌醇-3激酶激活蛋白激酶B,從而引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。3、簡述糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。答：糖皮質(zhì)激素受體位于胞質(zhì)，與熱休克蛋白結(jié)合存在。配體與受體結(jié)合使熱休克蛋白與受體解離，激活的受體二聚化并移入核內(nèi)，與DNA上的激素反應(yīng)元件相結(jié)合或其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，增強(qiáng)或抑制基因的轉(zhuǎn)錄。4、試從細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)角度闡述霍亂的發(fā)病機(jī)制。答：霍亂是受體后轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常所致，其發(fā)生機(jī)制是，霍亂弧菌通過分泌活性極強(qiáng)的外毒素一霍亂毒素選擇性催化小腸粘膜上皮細(xì)胞中的Gs(G蛋白亞家族)亞基的精氨酸201核糖化，導(dǎo)致Gs的GTP酶活性喪失，不能將結(jié)合的GTP水解成GD

5、P，從而使Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC(腺苷酸環(huán)化酶)生成環(huán)磷腺苷(cAMP)，胞質(zhì)中cAMP含量增加至正常100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子、鈉離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重的腹瀉和脫水，患者可因循環(huán)衰竭而死亡。5、試述導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞過度增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。答：絕大多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的重要分子，調(diào)控細(xì)胞的生存和死亡，從多過環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、異常分化和凋亡減少，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。主要從以下幾個(gè)方面促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。(1)表達(dá)生長因子樣物質(zhì)生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細(xì)胞增殖。(

6、2)表達(dá)生長因子受體類蛋白物質(zhì)，通過模擬生長因子的功能受體起到促增殖的作用，其表達(dá)量與腫瘤的生長速度密切相關(guān)。(3)表達(dá)蛋白激酶類物質(zhì)，癌基因可通過編碼非受體PTK或絲/蘇氨酸激酶類物質(zhì)影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。(4)表達(dá)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類蛋白變異的Ras與GDP解離速度增加或GTP酶活性降低，均可導(dǎo)致Ras持續(xù)活化，促增殖信號增強(qiáng)而發(fā)生腫瘤。(5)表達(dá)核內(nèi)核蛋白類物質(zhì)，某些癌基因的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi)，能與DNA結(jié)合，具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用。6、試從細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平闡明肢端肥大癥和巨人癥的發(fā)病機(jī)制。答：在垂體腺瘤中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是Gs過度激活導(dǎo)致的下丘腦的生長素釋放激素(GHRH

7、)和生長抑素對生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié)失衡。GH的過度分泌，可刺激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。7、試分析正常細(xì)胞周期的自身調(diào)控，包括細(xì)胞周期驅(qū)動力量和抑制力量。答：細(xì)胞周期的自身調(diào)控主要靠細(xì)跑周期驅(qū)動力量(周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶)、抑制力量和檢查點(diǎn)等協(xié)同作用而實(shí)現(xiàn)。(1)周期蛋白(cyelin)：為細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的驅(qū)動力量之一。Cyelin作為調(diào)節(jié)亞基，需與催化亞基周期蛋白依賴性激酶(eclin-dependentkinaseCDK)結(jié)合形成復(fù)合物，激活相應(yīng)CDK和加強(qiáng)CDK對特定底物的作用，驅(qū)動周期前行。(2)周期蛋白依賴性激酶(CDK)為細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的驅(qū)動力

8、量之一，其自身并不能與底物反應(yīng)，發(fā)揮磷酸化作用。只有當(dāng)cyclin濃度升高達(dá)到閾值時(shí)，為CDK提供足量的調(diào)節(jié)亞基形成eyelin/CDK復(fù)合體;通過相互作用使CDK分子中的活化部位磷酸化和抑制部位去磷酸化面使CDK部分活化，然后再經(jīng)CDK活化激酶(CDK-activaingkinase,CAK)的作用,CDK分子中活化部位氨基酸殘基進(jìn)一步磷酸化,CDK才被完全活化。(3)CDK抑制因子(CKI)CKI是特異抑制CDK的蛋白，包括Ink4和Kip家族。hnk4(inhib-itorsoskinase4)家族，抑制cylinD/CDK4或cyclinD/CDK6復(fù)合物的形成和活性。Kip(kina

9、seinhibitoryprolein,Kip)家族，可廣譜抑制CDK活性。(4)細(xì)胞周期檢査點(diǎn)：細(xì)胞周期檢査點(diǎn)是細(xì)胞周期中的一套保證DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。它由探測器傳感器和效應(yīng)器三部分組成,分別負(fù)責(zé)檢查質(zhì)量、傳遞信號、中斷細(xì)胞周期并啟動修復(fù)機(jī)制等功能,是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件,如DNA損傷或DNA復(fù)制受阻時(shí)，這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活,及時(shí)地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行，待細(xì)胞修復(fù)或故障排除后,細(xì)胞周期才能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)。8、試述細(xì)胞周期的主要檢查點(diǎn)及其功能。答：根據(jù)檢査點(diǎn)在細(xì)胞周期中的時(shí)間順序，可將其分為G1期檢査點(diǎn)、5期檢査點(diǎn)、G2及M期檢査點(diǎn)。各檢査點(diǎn)所處位置和功能

10、各異，其中DNA損傷檢査點(diǎn)和DNA復(fù)制檢査點(diǎn)備受關(guān)注。如:當(dāng)位于CI/S交界處的DNA損傷檢査點(diǎn)探測和獲得DNA受損信號，則由效應(yīng)器中斷細(xì)胞周期進(jìn)程,將細(xì)胞阻滯在G1期,并啟動DNA修復(fù)，以保證DNA的質(zhì);p53為DNA損傷檢査點(diǎn)的主要分子，當(dāng)DNA損傷時(shí),p53可使細(xì)胞停滯在G1期進(jìn)行修復(fù),減少攜帶損傷DNA細(xì)胞的增殖。位于S/G2交界處的DNA復(fù)制檢查點(diǎn)，當(dāng)DNA復(fù)制量不足時(shí)細(xì)胞將阻滯在s期,以保證DNA的量，使細(xì)胞周期精確和有序進(jìn)行。由此可見細(xì)胞周期檢査點(diǎn)功能障礙，將使細(xì)胞增殖的質(zhì)和量異常,甚至促進(jìn)或?qū)е录膊　?、試分析惡性腫瘤細(xì)胞增殖的變化及其發(fā)生機(jī)制。答:（1）Cyclin過表達(dá):腫

11、瘤發(fā)生與細(xì)胞周期驅(qū)動力量crolin（主要是cyelinD、E）過表達(dá)有關(guān)。研究表明，人乳腺病細(xì)胞或組織中erelinE呈高表達(dá);在B細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、胃腸癌、甲狀旁腺癌和食管癌細(xì)胞或組織中eyelinDI呈過表達(dá)。（2）CDK增多:多種癌細(xì)胞或組織CDK常呈過表達(dá)，且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展轉(zhuǎn)移和浸潤等相關(guān)。如在小細(xì)胞肺癌、鱗癌和不同分化胃癌組織CDK1呈過表達(dá)，并與胃癌發(fā)生中早期分子事件相關(guān);在CI/S期過表達(dá)的CDK4可使Rb磷酸化，并與F2F分離而解除Rb對細(xì)胞生長的負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致宮頸癌等。（3）CKT表達(dá)不足和突變:CKT通過直接特異抑制CDK活性，影響細(xì)跑周期運(yùn)轉(zhuǎn)。在多種腫瘤細(xì)胞或組織中呈

12、現(xiàn)CK1表達(dá)不足或突變，包括InK4和Kip失活或（和）含雖減少。（4）檢查點(diǎn)功能障礙:細(xì)胞周期主要的檢査點(diǎn)是DNA損傷和復(fù)制檢查點(diǎn)，分別位于G1/S和G2/M交界處，當(dāng)其探測到DNA損傷或DNA復(fù)制量異常時(shí),即可終止細(xì)跑周期進(jìn)程,可見在檢查點(diǎn)的正確調(diào)控下細(xì)胞周期得以精確和有序地進(jìn)行。10、試比較細(xì)胞凋亡與壞死的差異。11-2鋼胞躺亡與堀胞壞死的差異壞死凋亡性置病理性.輩特舁性主理性或病理性特異性誘辱因素強(qiáng)鯉剌謝.擁機(jī)題生犢盟輔軌非遁機(jī)發(fā)生生化特點(diǎn)皺動過程.無新罷仝合成，不耗琵主動過程,有新蛋白合成，耗能形態(tài)變化細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)陶全刖漕斛破壞細(xì)胞皺擷，械固縮，編胞結(jié)構(gòu)完枯DHA電泳隨機(jī)彈解,電就

13、圖譜呈涂抹狀DNA片段化'電冰圖譜呈梆狀耀醉體破靱，局部撓愿反應(yīng)褪亡小彈無有甚因開控?zé)o有11、試述細(xì)胞凋亡調(diào)控的兩條經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。答:死亡受體和線粒體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為細(xì)胞凋亡調(diào)控的兩條經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。（1）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：細(xì)胞外許多信號分子可以與細(xì)胞表面的死亡受體結(jié)合,激活細(xì)胞凋亡信號通路。死亡受體屬于腫瘤壞死因子受體超家族,在傳遞特異性的死亡配體如Fas配體和TNF-a等啟動的信號中占有重要地位。線粒體介導(dǎo)的凋亡通路：即死亡受體非依賴的凋亡通路,是細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中較重要的途徑之一。該通路主要涉及位于線粒體內(nèi)促凋亡蛋白的異位，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)

14、果提及涉及CED-緲CED-3樣“凋亡體”的參與。許多調(diào)亡誘導(dǎo)信號如射線、化療藥和氧化應(yīng)激及鈣穩(wěn)態(tài)失衡等可作用于線粒體膜,使其跨膜電位明顯下降和膜轉(zhuǎn)換孔開放,導(dǎo)致線粒體膜通透性增高,促使線粒體內(nèi)凋亡啟動因子釋放至胞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)跑凋亡。12、試舉例說明細(xì)胞凋亡相關(guān)基因、相關(guān)酶及其具體作用。答:細(xì)胞凋亡相關(guān)基因：（1）Bcl-2家族：Bcl-2抗凋亡機(jī)制包括:直接抗氧化;抑制線粒體釋放促凋亡蛋白;抑制Bax和Bak的促凋亡作用;抑制凋亡相關(guān)酶caspases激活;維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。（2）p53：野生型p53蛋白具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞增殖的作用。（3）其他：癌基因c-myc編碼的蛋白具有雙向調(diào)節(jié)作用

15、。細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶：（1）半胱天冬酶：在細(xì)胞凋亡過程中半胱天冬酶可發(fā)揮多種功能，包括:）滅活凋亡抑制蛋白。直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)并使之解體。分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白。瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片等。（2）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶：活化的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶可作用于核小體連接區(qū)，使DNA斷裂成核小體倍數(shù)大小即180200bp或其整倍數(shù)長度的片段,這些片段在瓊脂糖凝膠電泳中可呈特征性的“梯狀”條帶,這是判斷凋亡發(fā)生的特征性生化指標(biāo)。（3）其他。13、試分析細(xì)胞凋亡變化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作業(yè)及其相關(guān)機(jī)制。答:腫瘤細(xì)胞凋亡不足的相關(guān)機(jī)制涉及多方面。（1）凋亡調(diào)控相關(guān)信號的異常：包括促凋亡（如TNF和Fus）和抑調(diào)亡信號

16、（如EGF）的異常。（2）凋亡誘導(dǎo)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的障礙：包括死亡受體和線粒體介導(dǎo)的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，最常見的是Fas信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常。（3）凋亡實(shí)施相關(guān)基因表達(dá)的異常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的異常，其中Bel-2和p53備受關(guān)注。（4）凋亡執(zhí)行相關(guān)酶活性的異常：包括caspase和核酸內(nèi)切酶等活性異常。如多種癌組織和細(xì)胞caspase酶活性的降低，且細(xì)胞凋亡減少。14、試分析HIV感染對CD4十淋巴細(xì)胞凋亡的影響及其相關(guān)機(jī)制。答:AIDS（也稱艾滋?。┦怯扇祟惷庖呷毕莶《靖腥径l(fā)的一種傳染性疾病，其關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制是CD4+淋巴細(xì)胞被選擇性的過度破壞，以致CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)顯著減少

17、而導(dǎo)致相關(guān)免疫功能缺陷°CD4+淋巴細(xì)胞減少與凋亡密切相關(guān),HIV感染的CD4+淋巴細(xì)胞凋亡過度的相關(guān)機(jī)制涉及以下多方面：（1）HIV外膜糖蛋白的作用：HIV進(jìn)入靶細(xì)胞需要病毒外膜糖蛋白與細(xì)胞表面的CD4+糖蛋白和趨化因子受體的序列之間的相互作用。病毒外膜糖蛋白通過與淋巴細(xì)胞的CD4+分子結(jié)合和相互作用，激活線粒體介導(dǎo)的通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（2）Fas基因表達(dá)的上調(diào)：HIV感染可引起CD4+淋巴細(xì)胞的Fas基因表達(dá)上調(diào)，激活Fas介導(dǎo)的信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（3）細(xì)胞因子分泌增多：受HIV感染的巨噬細(xì)胞等可分泌多種細(xì)胞因子，其中TNF、IL-4及IL-10增多可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡。（4）Tat蛋白的產(chǎn)生增多：受HIV感染的CD4+淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生反式激活蛋白，后者可自由通過細(xì)胞膜進(jìn)人CD4+淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，增強(qiáng)Fas表達(dá)而提高其凋亡的易感性;Tat還能夠增強(qiáng)病毒復(fù)制的起始，促進(jìn)mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯。（5）T細(xì)胞的激活：HIV感染使CD4+淋巴細(xì)胞處于激活狀態(tài)。被激活的CD4+淋巴細(xì)胞不但不增殖，反而發(fā)生凋亡。（6）合胞體的形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴細(xì)