彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

1、彌漫大彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤概述 彌漫性大彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL） 成人淋巴瘤中最常見的一種類型成人淋巴瘤中最常見的一種類型 歐美國家約占非霍奇金淋巴瘤（歐美國家約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30% 亞洲國家占亞洲國家占NHL大于大于40%臨床特點臨床特點 可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡可發(fā)生于任何年齡，老年人多見，中位發(fā)病年齡60-64歲歲 男性稍多于女性男性稍多于女性 典型臨床表現(xiàn)：迅速增大的無痛性腫塊典型臨床表現(xiàn)：迅速增大的無痛性腫塊 B癥狀：癥狀：1/3 骨髓累及：骨髓累及：16% 腫瘤

2、主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約1/3淋巴結(jié)外首發(fā)病灶淋巴結(jié)外首發(fā)病灶 結(jié)外病灶常見于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)外病灶常見于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)特點 具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的腫瘤 WHO分類中DLBCL可包括 中心母細(xì)胞型 免疫母細(xì)胞型 富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型 間變細(xì)胞型 漿母細(xì)胞型 表達(dá)ALK全長型 亞型對臨床治療和預(yù)后沒有明確的意義，WHO分類中將其歸為一類免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué) 典型的免疫組化表達(dá)：典型的免疫組化表達(dá)： CD20+、CD45+、 CD79a+、Ki67+、CD3- 分子遺傳學(xué)檢測抗原受體基因重排：分子遺傳學(xué)檢測抗原受體基因重排： bcl-2、bc

3、l-1、c-myc國際預(yù)后指數(shù)國際預(yù)后指數(shù) IPI IPI 年齡年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)調(diào)整國際預(yù)后指數(shù) aaIPIaaIPI所有患者：所有患者： 年齡年齡60 60 LDH LDH正常值正常值 PS 24 PS 24 或或期期 結(jié)外累及結(jié)外累及11個部位個部位IPIIPI評分：評分： 低危低危 0-10-1 低中危低中危 2 2 高中危高中危 3 3 高危高危 4-54-56060患者：患者： 或或期期 LDH LDH 正常值正常值 PS 24PS 24 aaIPIaaIPI評分評分: : 低危低危 0 0 低中危低中危 1 1 高中危高中危 2 2 高危高危 3 3IPIIPIInternat

4、ional Prognostic IndexInternational Prognostic Index aaIPIaaIPIAge-Adjusted IntAge-Adjusted International Prognostic Indexernational Prognostic Index侵襲性NHL國際預(yù)后指數(shù)（IPI）侵襲性NHL國際預(yù)后指數(shù)（IPI） 各組化療CR率和5年生存率分別為 低度組：87%和73% 低到中度組：67%和51% 中到高度組：55%和43% 高度組：44%和26%NCCN指南-2006局限期（I-II期）治療原則I-II期：化療期：化療+放療放療 VS 單化

5、療單化療SWOG 873675%DLCLI+IE（大腫塊）II+IIE（非大腫塊）隨機分組8CHOP (201pts)3CHOP+RT (200pts) Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26. 5年無進展生存率CHOP: 64%CHOP+RT: 77%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.5年生存率CHOP: 72%CHOP+RT: 82%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.Miller TP,

6、et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.I-II期：化療期：化療+放療放療 VS 單化療單化療ECOG1484I（大腫塊）IEII, IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorning S, JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038 (A) Disease-free survival, (B) failure-free survival, and (C) time to progression for complete remission patients. Horning S, JCO Vol 22(15)

7、 ,2004: 3032-3038總生存率無差別NCCN指南指南-2006局限期（局限期（I-II期）治療原則期）治療原則NCCN指南指南-2006廣泛期（廣泛期（III-IV期）治療原則期）治療原則CHOP對比各種方案治療侵襲性淋巴瘤總生存率比較Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年年 患者患者 死亡死亡 3年生存預(yù)測年生存預(yù)測CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODPro

8、MACE-CytaBOMMACOP-B生生存存率率 (%)DLBCLCD20CHOP利妥昔單抗: 初治侵襲性淋巴瘤 (GELA研究)隨隨機機CHOP x 8 周期周期(每每3 周周) R + CHOP x 8周期周期 (在在CHOP療程的第一天使用療程的第一天使用)美羅華美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長春新堿長春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強的松強的松 40mg/m2 p.o. days 15 l侵襲侵襲性性 NHL ( 85%為為DLBCL)l IIIV

9、期期l60-80 歲歲l未接受過治療未接受過治療Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10Coffier et al. N Eng J Med 2002;346:235 CHOP R+CHOP 患者數(shù)患者數(shù) 202 199年齡年齡 平均平均 69 69分期分期 III-IV 79% 80%體力狀況體力狀況 1 22% 17%LDH 升高升高 65% 67%巨大腫塊巨大腫塊 30% 32%骨髓受累骨髓受累 28% 28% CHOP利妥昔單抗(GELA研究)CR + CRu = 76%

10、CR + CRu = 63% (%)ORR 83%ORR 69% CHOP利妥昔單抗(GELA研究)806040200美羅華美羅華-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 5年隨訪年隨訪58% 45% 年年 0 1 2 3 4 559% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔單抗(GELA研究)生生存存率率 (%)Coiffier et al

11、. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOPCoffier et al. N Eng J Med 2002;346:235 3/4度不良反應(yīng)度不良反應(yīng) R R+CHOP(%) CHOP(%)發(fā)熱發(fā)熱 2 5感染感染 12 20心臟心臟 8 8神經(jīng)神經(jīng) 5 9肺肺 8 11肝肝 3 5 CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10初治初治 DLBCL

12、18-60 歲歲IPI 0,1II-IV期期I期大包塊期大包塊6 x 類類CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 類類CHOP (CHEMO)+ R+ 30-40 Gy (Bulk, E)隨機隨機類類CHOPCHOP方案方案 利妥昔單抗治療初治利妥昔單抗治療初治DLBCL DLBCL (MInT(MInT研究研究) ) Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)平均年齡平均年齡 47 47組織分型組織分型 (%) DLBCL 87 86 其他其他 13 14大包塊大包塊 (%) 48 50B癥狀

13、癥狀 (%) 26 24 結(jié)外病灶結(jié)外病灶 (%) 35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)類類CHOPCHOP方案方案 利妥昔單抗利妥昔單抗(MInT(MInT研究研究) ) CHOEP-21CHOEP-21 44 % 44 % 44 %44 % CHOP-21CHOP-21 48 % 48 % 48 % 48 % MACOP-BMACOP-B 4 % 4 % 4 % 4 % PMitCEBOPMitCEBO 4 % 4 % 4 % 4 %ChemoChemo(

14、 (n=410n=410) )R-ChemoR-Chemo( (n=413n=413) ) Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)類類CHOP方案方案 利妥昔單抗利妥昔單抗(MInT研究研究)Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)* (%)CR/CRu 68% 86%*PR 15%5%NC5%3%PD11%4%*治療期間死亡治療期間死亡1% 1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 15

15、7)* 可評估患者可評估患者類類CHOPCHOP方案方案 利妥昔單抗利妥昔單抗(MInT(MInT研究研究) )p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO2020404093%93%84%84%生生存存率率 (%)(%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年總生存年總生存類類CHOP方案方案 利妥昔單抗利妥昔單抗(MInT研究研

16、究)p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月10010020204040無無事事件件生生存存率率 (%)(%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年無事件生存年無事件生存類類CHOP方案方案 利妥昔單抗利妥昔單抗(MInT研究研究) Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:4

17、0a (Abstract 157)類類CHOPCHOP方案方案 利妥昔單抗利妥昔單抗(MInT(MInT研究研究) ) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) (%)隨機隨機2 x 2 2 x 2 析因設(shè)計析因設(shè)計6 6 x CHOP-x CHOP-2121+ 36 Gy (Bulk, E)6 6 x CHOP- x CHOP-14+14+G-CSFG-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-6 x CHOEP-2121+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-14+14+G-CSFG-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)61-7561-75歲歲初治初治 I

18、-IV I-IV期期 侵襲性侵襲性NHLNHL劑量密度研究劑量密度研究NHL-B2NHL-B2劑量密度研究劑量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CR n(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治療相關(guān)死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-

19、641劑量密度研究劑量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.40.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. e

20、t al. Blood 2004;104:634-641Figure 1. Event-free survival in the NHL-B2 trialCopyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641Figure 2. Overall survival in the NHL-B2 trial CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14 P Leukocytopenia 72

21、.1 70.1 94.4 92.4 .001 Thrombocytopenia 4.7 15.1 28.4 50.8 .001 Anemia 12.5 19.5 28.7 45.1 .001 Infection 8.0 10.6 13.2 24.1 .001 Mucositis 0.0 7.1 4.9 14.3 .001 Cardiac toxicity 3.4 4.7 3.7 5.0 .871 Neurologic toxicity 3.4 3.6 6.1 4.3 .617 Renal toxicity 1.1 0.0 0.6 0.6 .756 Lung toxicity 4.0 4.7 3

22、.0 6.2 .560 Nausea or vomiting 8.0 13.5 9.7 15.4 .126 WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CHOP-21, CHOP-14, CHOEP-21, and CHOEP-14Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641隨機隨機2 x 2 2 x 2 析因設(shè)計析因設(shè)計6 6 x CHOP-x CHOP-2121+ 36 Gy (Bulk, E)6 6 x CHOP- x CHOP-1414+G-CSF+G-

23、CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-6 x CHOEP-2121+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-1414+G-CSF+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)18-6018-60歲歲侵襲性侵襲性NHLNHLLDHLDH正常正常劑量密度研究劑量密度研究NHL-B1NHL-B1Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.P

24、freundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol老年DLBCL 隨 機CHOPR-CHOP有效患者 隨 機R維持觀察Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphomaHabermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7. R維持 vs 觀察 3年FFS : R-CHOP 53% CHOP 46% p=0.04 2次隨機后的2年FFS R維持 76% 觀察 61% p=0.009Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7FFS was prolonged with MR after CH