組蛋白修飾與癌癥

1、摘要：表觀遺傳調(diào)節(jié)異常逐漸被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志。尤其是翻譯后的組蛋白修修飾，被認(rèn)為在癌癥發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。后翻譯組蛋白修飾參與致癌作用的各個(gè)階段。組蛋白修飾也被探索為疾病發(fā)生發(fā)展的可能標(biāo)志物。這篇文章討論了組蛋白修飾在癌癥生物學(xué)中扮演的角色以及探索他們預(yù)后的可能性。癌癥一直被公認(rèn)為多效性和多方面的疾病，和發(fā)展的起始，是由無(wú)數(shù)的因素的影響。由于其顯著的錯(cuò)綜復(fù)雜性，癌癥的概念作為表觀遺傳疾病，以及遺傳，改變已經(jīng)獲得了相當(dāng)大的勢(shì)頭，在科學(xué)界，1。表觀遺傳學(xué)是研究遺傳的表型，這是不是由DNA序列編碼2,3。對(duì)于癌癥，“表觀遺傳學(xué)”通常是指在DNA甲基化變化微小，組蛋白翻譯后修飾，和其他染色質(zhì)元素，

2、可以改變基因的表達(dá)。組蛋白修飾和癌癥組蛋白是高度保守的堿性蛋白質(zhì)，可以成為氨基酸殘基位于N-末端C-末端的翻譯后修飾。有四個(gè)核心組蛋白：蛋白2個(gè)（H2A,B組蛋白2（H2B、組蛋白3（H3）,和組蛋白4（H4）,和一個(gè)連接組蛋白，組蛋白1（H1）。約146個(gè)堿基對(duì)的DNA8繞在組蛋白八聚物，組成每個(gè)核心組蛋白的兩個(gè)副本，在左手超螺旋圈。H1,這是不包括在核小體的“珠”，作為一個(gè)連接有助于安全的DNA纏繞在核小體。組蛋白殘基磷酸化，乙酰化，甲基化可以成為，,sumolyated,泛素化和ADP核糖基化。不像其他的修飾。氨基酸的甲基化，如賴氨酸和精氨酸，可以改變量。賴氨酸殘基（K）可以是單，雙，或

3、三甲基化，而精氨酸殘基（R）可以是單甲基化和對(duì)稱或不對(duì)稱的二甲基化。值得注意的是，無(wú)論是乙?；ˋ。和精確的（me的賴氨酸甲基化（即單-,二-,和三甲基化）都可以影響染色質(zhì)的活性和失活的狀態(tài)和隨后的基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。濃縮的乙?；M蛋白尾巴是具有代表性的與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)的基因。而甲基化的功能性結(jié)果取決于甲基基團(tuán)的數(shù)目，殘基本身，其位置在組蛋白尾部。例如，組蛋白3賴氨酸4二和三甲基化（H3K4me冬口H3K4me3和組蛋白3賴氨酸9（H3K9me1化與開(kāi)放的染色質(zhì)和活性相關(guān)的基因表達(dá)，而組蛋白3賴氨酸27二和三甲基化（H3K27me才口H3K27me3和組蛋白3賴氨酸9二和三甲基化（H3K9me和H3

4、K9me3與活性染色質(zhì)和基因表達(dá)的激活有關(guān)。止匕外，一些標(biāo)志，如組蛋白3賴氨酸4單甲基化（H3K4me1和組蛋白乙?；嚢彼?7（3H3K27a©在基因增強(qiáng)子中被發(fā)現(xiàn)，甚至遠(yuǎn)距離影響基因表達(dá)。活性劑富含H3K27a©而那些只有H3K4me的活性增強(qiáng)劑準(zhǔn)備響應(yīng)一個(gè)刺激激活。從組蛋白的尾部添加或去除翻譯后修飾是動(dòng)態(tài)的，是由多個(gè)不同的組蛋白修飾酶進(jìn)行的。該酶參與所謂的“寫(xiě)作”和“擦除”這些可逆的標(biāo)志包括組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT§和組蛋白去乙?；福℉DAC,組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTS,組蛋白去甲基化酶（HDM£組蛋白泛素化酶以及去泛素化酶，可以是具體的（即組蛋

5、白甲基轉(zhuǎn)移酶和demethylses）或一般（即HAT麗HDACS他們都可以識(shí)別和改變組蛋白尾部的氨基酸殘基。應(yīng)該指出的是，例如組蛋白去甲基化酶在2006年被第一次發(fā)現(xiàn)，這些酶以及組蛋白的甲基化都可以修飾組蛋白以外的蛋白。由于組蛋白修飾在基因調(diào)控和表達(dá)的基本作用，所以在癌癥中發(fā)現(xiàn)組蛋白標(biāo)志物的異常模式不是令人驚訝的。在高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在月中瘤發(fā)生過(guò)程中出現(xiàn)染色質(zhì)變化的全基因組的映射。據(jù)報(bào)道，癌細(xì)胞失去了組蛋白乙?；图谆?，主要發(fā)生在乙?；腿谆慕M蛋白H4Lys16Lys20殘基。這些損失也與DNA1復(fù)序列的甲基化有關(guān)，癌細(xì)胞的一個(gè)顯著的特征。組蛋白修飾酶不恰當(dāng)?shù)男揎?，如HD

6、ACsHATsHMTSffiHDMS通常負(fù)責(zé)異常的組蛋白修飾。例如組蛋白去乙酰化酶，經(jīng)常被認(rèn)為在前列腺癌和胃癌是過(guò)度表達(dá)。HDAC1S證明與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（R切的抑制有關(guān)，與Rb共同抑制與編碼細(xì)胞周期蛋白cyclinE相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子E2F調(diào)控的啟動(dòng)子。同時(shí)，融合蛋白的異常結(jié)構(gòu)是通過(guò)HAT和與HAT相關(guān)的基因的染色體易位而發(fā)生的，是在白血病中被發(fā)現(xiàn)的。在月中瘤細(xì)胞中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的異常也會(huì)導(dǎo)致異常的組蛋白修飾方式。刪除一個(gè)特定的甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2,與小鼠體內(nèi)自發(fā)的T細(xì)胞白血病發(fā)生高頻率相關(guān)。此外，EZH2基因被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌和乳腺癌中高表達(dá)。Histonemodificati

7、onandcancerprognosis癌癥是一種多樣化的疾病。對(duì)于每個(gè)人來(lái)說(shuō)經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生不同的臨床結(jié)果（即前列腺癌或乳腺癌）臨床結(jié)果可能被評(píng)估，但不限于，原發(fā)月中瘤的提取,轉(zhuǎn)移，和治療藥物的程度都與月中瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。根據(jù)癌癥臨床行為來(lái)確定最合適的治療措施是必不可少的?？紤]到癌癥的多樣性以及癌癥的臨床表現(xiàn)也是因人而異。大量努力被投資在發(fā)現(xiàn)癌癥的分子標(biāo)志物。這些分子標(biāo)記物在診斷前，診斷中和診斷后都扮演重要角色，包括單核甘酸多態(tài)性，染色體易位，基因突變，基因組的表達(dá)模式，特定基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，以及組蛋白的后翻譯修飾。雖然翻譯后蛋白修飾尚未正式進(jìn)入臨床癌癥生物標(biāo)志物的大廳，大量研究表明，組蛋白修

8、飾可以預(yù)測(cè)各種癌癥的預(yù)后（表1）。本節(jié)將簡(jiǎn)要概述的癌癥包括：肺、前列腺、乳腺、白血病、腎臟、肝臟、胰腺、食管和胃癌肺癌在美國(guó)，肺癌和支氣管癌的死亡率比任何其他癌癥都要高。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2012、男性和女性的肺癌和支氣管肺癌死亡人數(shù)分別占29%口26%原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC是亞洲和西方人群惡性月中瘤相關(guān)死亡的主要原因。臨床病理學(xué)分析結(jié)果表明，非小細(xì)胞肺癌組織低水平的H3K9acH3K9me3和H4K16acffi月中瘤復(fù)發(fā)呈正相關(guān)關(guān)系。然而根據(jù)患者的組蛋白修飾模式發(fā)現(xiàn)乙?；贾鲗?dǎo)地位組具有較好的預(yù)后，但甲基化占主導(dǎo)地位組與不良預(yù)后相關(guān)。止匕外，患有大細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌的非小細(xì)胞肺癌患者

9、，其月中瘤高水平H3K4me2fe達(dá)和腺癌較低水平的H3K9ac增加了的I期病人生存率。H4組蛋白修飾也顯示在肺癌組織中的異常模式，在早期的癌前病變可以觀察到，H4K5,H4K8的乙?；?，H4K12H4K16勺去乙酰化和H4K20me3勺彳氐表達(dá)。H4K20me瓷常在細(xì)胞癌和癌癥早期病變時(shí)被發(fā)現(xiàn)，H4K20me3勺表達(dá)量隨著疾病進(jìn)展而下降。H4K20me3fe達(dá)量下降在腺癌中是不常見(jiàn)的，但I(xiàn)期腺癌患者一旦被觀察到其表達(dá)量下降就意味著生存率的下降。H3K4me2口H3K18ac；K平降低也與腺癌的低生存概率例相關(guān)乳腺癌乳腺癌是一種異質(zhì)性的疾病，從癌變前的增生到具有浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性的癌癥是導(dǎo)致女性死

10、亡的第二大殺手。檢查人乳腺癌的特點(diǎn)顯示，組蛋白修飾狀態(tài)，月中瘤生物標(biāo)志物的表型和臨床結(jié)果有高度顯著的相關(guān)性。在腔樣乳腺月中瘤中檢測(cè)到全組蛋白乙?；图谆缴吲c良好預(yù)后相關(guān)。同時(shí)，中等水平低的h4k12acH3K18ac、和，以及H3K4me2H4K20me3和H4R3Me2W較差的預(yù)后相關(guān)包括基底癌HER-2陽(yáng)性月中瘤。止匕外，該分析還顯示大多數(shù)乳腺癌病例中表達(dá)量低或缺失H4K16ac可能是乳腺癌的一個(gè)早期跡象。除了在全球范圍內(nèi)的組蛋白修飾的改變，乳腺癌也表現(xiàn)出特定的基因特異性組蛋白改變。乳腺癌組織的染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP）分析表明，著絲粒衛(wèi)星（SAT2隨著H3K9me3勺水平上調(diào)，

11、這是轉(zhuǎn)錄抑制的標(biāo)志。組蛋白修飾酶的異常表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)。EZH2的過(guò)表達(dá)，被證明與乳腺癌的侵襲性和患者較差的預(yù)后相關(guān)。LSD1,或kdm1a也在雌激素受體（ER高陰性月中瘤被發(fā)現(xiàn)。止匕外，患者的月中瘤具有組蛋白去乙?；?（HDAC6,高表達(dá)是一種晚期反應(yīng)雌激素誘導(dǎo)上調(diào)表達(dá)的基因，有一個(gè)較低的水平，這種酶的預(yù)后較好，在無(wú)病生存期白血病美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2012年將有47150個(gè)新的白血病患者。白血病是骨髓和血液的一種癌癥，根據(jù)細(xì)胞類型和生長(zhǎng)為四個(gè)主要群體速率分類：急性淋巴細(xì)胞（ALL）、慢性淋巴細(xì)胞性（CLD、急性髓系白血?。ˋML,及慢性粒細(xì)胞白血?。–ML。幾乎90%勺白血病病傷J診

12、斷成人AML患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。芯片分析AML患者樣本顯示，上百個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域與H3K9me冰平下降有關(guān)，H3K9突變信號(hào)改善，染色體核型、年齡都與預(yù)后預(yù)測(cè)有關(guān)。芯片分析還表明，在AML患者中組蛋白去乙?；?（HDAC1和許多的HDAC的結(jié)合改變了參與造血基因的啟動(dòng)子從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種常見(jiàn)的特征。止匕外，HDAC的結(jié)合模式也與患者生存率相關(guān)。胃癌和食管癌胃癌是一種常見(jiàn)的侵襲性惡性月中瘤，其預(yù)后較差。2012年GCS生在美國(guó)估計(jì)有21300例新病例，估計(jì)10540人死亡。胃腺癌的免疫組織化學(xué)分析表明，H3K9甲基化水平（H3K9me3與月中瘤分期，淋巴管浸潤(rùn)，月中瘤復(fù)發(fā)呈正相關(guān)

13、。此外，基因組分析表明，高表達(dá)的H3K9me3f低生存率呈正相關(guān)，這是轉(zhuǎn)錄抑制的標(biāo)志。芯片分析顯示128個(gè)基因的H3K27me3K平差異顯著，有119個(gè)基因處于高水平表達(dá)（即MMP15UNC5B和SHH的標(biāo)記和9個(gè)處于低水平表達(dá)（即Rb1和aff3）食管癌的發(fā)生占美國(guó)所有癌癥1-3%,據(jù)估計(jì)，2012年大約有12000人將死于食管癌。從恢復(fù)的食管癌患者樣本進(jìn)行臨床病理分析食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC顯示月中瘤的分化和H3K18acH4R3Me23K27me3K平呈正相關(guān)。早期階段H3K18acffiH3K27me3氐表達(dá)與更好的預(yù)后相關(guān)。食管鱗狀細(xì)胞癌的H3K18ac和H4R3Me泰達(dá)也與無(wú)復(fù)發(fā)生

14、存率（RFS相關(guān)。食管癌患者也表現(xiàn)出EZH2a因的異常表達(dá)，這是與浸潤(rùn)深度更大，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與較短的無(wú)病生存時(shí)間顯著相關(guān)。腎臟，肝臟，胰腺癌癥在2012年，大約有65000例新發(fā)病例，13540例（腎）癌死亡。腎細(xì)胞癌可分為3類：腎細(xì)胞癌（RCC（92%,腎盂癌（RPC（7%,腎母細(xì)胞瘤（1%（兒童癌癥，通常發(fā)生在5歲之前）。當(dāng)組蛋白H3賴氨酸4（H3K4單，二和三甲基化水平在RCC羊本發(fā)現(xiàn)H3K4me磔色更力口強(qiáng)烈，而H3K4me1ffiH3K4me左不同腎癌中表達(dá)相似。H3K4甲基化的聯(lián)合修飾是RFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在RCO者的不良預(yù)后也與較低水平的H3K9me相關(guān)。2012年預(yù)計(jì)有2872

15、0例新發(fā)的肝癌（包括肝內(nèi)膽管癌），其中80%Z上為肝細(xì)胞癌（肝癌）。肝癌是全世界癌癥死亡的主要原因，盡管改進(jìn)外科技術(shù)和化療長(zhǎng)期預(yù)后仍然不佳。免疫組織化學(xué)分析顯示高表達(dá)的H3K4me3fHCC患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。H3K27me3勺圖表達(dá)水平也預(yù)小著HCC患者較差的預(yù)后。相關(guān)分析表明，H3K27me3ft肝癌高表達(dá)與月中瘤體積大小，多樣性，分化差顯著相關(guān)。此外，在肝癌患者H3K27me酌高表達(dá)與生存時(shí)間縮短，血清甲胎蛋白a水平，月中瘤大小和多樣性、臨床分期、血管浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。胰腺癌是一個(gè)死亡率高達(dá)97-98%且極具侵略性的疾病。這種惡性月中瘤的預(yù)后極差，主要是由于其侵襲性的生物學(xué)行為和晚期癥狀

16、的臨床診斷。有關(guān)胰腺癌的分析顯示低水平的H3K4me2H3K9me2或H3K18ac都可以作為單因素和多因素模型中獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，結(jié)合低水平H3K4me冬口/或H3K18ac最重要的預(yù)測(cè)因子。在亞組分析中，在胰腺導(dǎo)管腺癌EZH2的表達(dá)還與患者的生存率和疾病的侵襲性相關(guān)。高水平的EZH2與E-cadherin的表達(dá)量的降低均具有顯著的相關(guān)性?？偨Y(jié)盡管診斷和技術(shù)有所改進(jìn)，癌癥治療仍然具有挑戰(zhàn)性。這是一個(gè)異質(zhì)性的疾病，不同的患者往往有不同的臨床表現(xiàn)。因此，預(yù)測(cè)癌癥的臨床行為可以確定最合適的治療干預(yù)措施。更好地了解早期的組織學(xué)和分子的變化，在前體病變的發(fā)生以及惡性月中瘤，也可能改善臨床預(yù)后，并允許更好的治療藥物的發(fā)展。通過(guò)文獻(xiàn)綜述表明，組蛋白翻譯后修飾在月中瘤生物學(xué)中發(fā)揮重要的作用，成為疾病亞型的顯著預(yù)測(cè)因子。在月中瘤組織中，組蛋白標(biāo)記總體水平的下降，如，H3K9AcH3K18acH3K4me1H3K4me2H3K9me2H3K9me3H4K5ach4k8ac,H4K16acH4K20me3和H4R3Me為許多癌癥