1.3專題講座3、：抗微生物藥物的血液系統(tǒng)副作用

1、 抗微生物抗微生物藥藥物物 血液系血液系統(tǒng)統(tǒng)不良反不良反應(yīng)應(yīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 趙小英趙小英n藥物對患者的危害藥物對患者的危害藥品質(zhì)量事故（假藥、劣藥）藥品質(zhì)量事故（假藥、劣藥）n假藥、劣藥的危害是巨大的，我國假藥、劣藥的危害是巨大的，我國藥品管理法藥品管理法對此對此有明確的界定和處罰規(guī)定。有明確的界定和處罰規(guī)定。錯誤用藥（超劑量、用錯藥和不合理用藥等）錯誤用藥（超劑量、用錯藥和不合理用藥等）n錯誤用藥包括藥品超劑量中毒、用錯藥和不合理用藥等。錯誤用藥包括藥品超劑量中毒、用錯藥和不合理用藥等。在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告病例中，發(fā)現(xiàn)大量的錯誤用藥在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)

2、告病例中，發(fā)現(xiàn)大量的錯誤用藥和不合理用藥所導(dǎo)致的傷害。和不合理用藥所導(dǎo)致的傷害。藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)n藥品不良反應(yīng)是藥品的一種屬性，往往是不可避免的。藥品不良反應(yīng)是藥品的一種屬性，往往是不可避免的。但是通過監(jiān)測分析，可以采取一些措施，減少藥品不良但是通過監(jiān)測分析，可以采取一些措施，減少藥品不良反應(yīng)的危害。反應(yīng)的危害。一、藥物不良反應(yīng)概念藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng) （adverse drug reactions,簡稱簡稱ADR） WHO規(guī)定，規(guī)定， ADR系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能

3、時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)，也非藥品質(zhì)量事故。當(dāng)引起的反應(yīng)，也非藥品質(zhì)量事故。 藥物不良反應(yīng)分類藥物不良反應(yīng)分類 A型藥物不良反應(yīng)型藥物不良反應(yīng) 又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)（又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)（dose-related adverse reactions）。該反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，）。該反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低?？梢灶A(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低。A型不良反應(yīng)包括副作用、型不良反應(yīng)包括副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)、首劑效應(yīng)、撤藥

4、反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)。如毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)、首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)。如苯二氮苯二氮zhuo類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。nB型藥物不良反應(yīng)：型藥物不良反應(yīng)： 又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)（又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)（non-dose-related adverse reactions）。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的）。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低而死異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低而死亡率高。亡率高。B型反應(yīng)包括過敏反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。型反應(yīng)包括過敏反應(yīng)和特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)。如氟烷引致的惡性高熱，

5、青霉素引起的過敏性休克。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。nC型藥物不良反應(yīng)：型藥物不良反應(yīng)： 發(fā)生機(jī)理不明，潛伏期長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難發(fā)生機(jī)理不明，潛伏期長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測，如致癌反應(yīng)。以預(yù)測，如致癌反應(yīng)。 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率（1）住院病人：）住院病人：10%20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者 0.24%2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人 0.3%5.0%。 12740份藥品不良反應(yīng)報(bào)表份藥品不良反應(yīng)報(bào)表 涉及藥品涉及藥品880種藥物（種藥物（2006）n按照藥品分

6、類統(tǒng)計(jì)：按照藥品分類統(tǒng)計(jì)：化學(xué)藥累計(jì)化學(xué)藥累計(jì)15506例，占例，占87.0；中（成）藥累計(jì)中（成）藥累計(jì)2242次，占次，占12.6%，生物制品累計(jì)生物制品累計(jì)68次，占次，占0.4%。n化學(xué)藥中排在前三位的：化學(xué)藥中排在前三位的：抗微生物藥，分別占全部累計(jì)頻次的抗微生物藥，分別占全部累計(jì)頻次的47.0%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計(jì)頻次的中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，分別占全部累計(jì)頻次的.%。循環(huán)系統(tǒng)用藥，循環(huán)系統(tǒng)用藥，6.1%。n藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)約占全部藥源性疾病的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)約占全部藥源性疾病的10%。 引起血液系統(tǒng)損害的可疑藥物中以抗

7、腫瘤藥最多。引起血液系統(tǒng)損害的可疑藥物中以抗腫瘤藥最多。 抗微生物藥物引起占血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的抗微生物藥物引起占血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的47%左右。左右。與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的因素與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的因素n年齡：嬰幼兒、老年人發(fā)生率高年齡：嬰幼兒、老年人發(fā)生率高 老年人隨年齡增加而增加，老年人隨年齡增加而增加，80歲以上高達(dá)歲以上高達(dá)24%。n性別：女性高于男性性別：女性高于男性 保泰松引起粒缺比男性高保泰松引起粒缺比男性高3倍倍 氯霉素致再障比男性高氯霉素致再障比男性高2倍倍n疾病狀況：疾病狀況： 便秘、肝病、腎病、營養(yǎng)不良或低蛋白血癥。便秘、肝病、腎病、營養(yǎng)不良或低蛋白血癥。n種族：乙酰化、種族：

8、乙酰化、G-6PD酶、心得安酶、心得安評價(jià)藥物有效性和安全性的指標(biāo)評價(jià)藥物有效性和安全性的指標(biāo) nLD50/ED50即動物半數(shù)致死量和感染動物半數(shù)有效劑量即動物半數(shù)致死量和感染動物半數(shù)有效劑量之比，是評價(jià)化療藥物應(yīng)用價(jià)值的參數(shù)之一，值越大，表之比，是評價(jià)化療藥物應(yīng)用價(jià)值的參數(shù)之一，值越大，表示藥物療效高。示藥物療效高。 n安全范圍：安全范圍：藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離，表藥物最小有效量和最小中毒量之間的距離，表示藥物的安全性，其距離越大越安全。示藥物的安全性，其距離越大越安全。 藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率表示 n用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：用下列術(shù)語

9、和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（十分常見（10%）常見（常見（1%，10%）偶見（偶見（0.1%，1%）罕見（罕見（0.01%，0.1%）十分罕見（十分罕見（0.01%） 國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，簡稱，簡稱CIOMS）推薦）推薦二、二、 抗微生物藥物分類、抗微生物藥物分類、 作用機(jī)制及主要代表藥物作用機(jī)制及主要代表藥物抗微生物藥物抗微生物藥物n治療除寄生蟲感染以外的感染的藥物，稱抗微生物藥物，治療除寄生蟲感染以外的感染的藥物，稱抗微生物藥物

10、，包括抗菌藥物、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗原蟲、滴蟲、包括抗菌藥物、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗原蟲、滴蟲、分枝桿菌藥物、抗衣原體、支原體藥物等。分枝桿菌藥物、抗衣原體、支原體藥物等?？刮⑸锼幬锓诸惪刮⑸锼幬锓诸恘抗生素類抗生素類: :19281928年發(fā)現(xiàn)青霉素，年發(fā)現(xiàn)青霉素，19401940年面世年面世氯霉素、多粘菌素氯霉素、多粘菌素B B、金霉素、新霉素、土霉素、紅霉、金霉素、新霉素、土霉素、紅霉素、四環(huán)素、卡那霉素、林可霉素、慶大霉素。素、四環(huán)素、卡那霉素、林可霉素、慶大霉素。n非抗生素類（人工合成、天然來源）非抗生素類（人工合成、天然來源）最早最早19351935年年- -磺胺藥磺

11、胺藥二甲氧芐氨嘧啶二甲氧芐氨嘧啶( (敵菌凈敵菌凈) )DVD DVD 、呋喃類（呋喃唑酮、呋喃類（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹諾酮類物呋喃妥因）、喹諾酮類物抗生素：某些生物在其生命活動中產(chǎn)生的，選擇性殺滅他種抗生素：某些生物在其生命活動中產(chǎn)生的，選擇性殺滅他種 生物或抑制其機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。按結(jié)構(gòu)分九大類：生物或抑制其機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。按結(jié)構(gòu)分九大類：n- -內(nèi)酰胺類和內(nèi)酰胺類和-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 ：青霉素和頭孢菌素類：青霉素和頭孢菌素類n碳青霉烯類：亞胺培南、培尼培南和美羅培南碳青霉烯類：亞胺培南、培尼培南和美羅培南n氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、大觀霉素和安普霉素氨

12、基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、大觀霉素和安普霉素n四環(huán)素類：有四環(huán)素、土霉素、金霉素、強(qiáng)力霉素四環(huán)素類：有四環(huán)素、土霉素、金霉素、強(qiáng)力霉素( (脫氧土霉素脫氧土霉素) )n氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等氯霉素類：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等n大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、柱晶白霉素、泰樂菌素、交沙霉素、螺旋霉素等，大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、柱晶白霉素、泰樂菌素、交沙霉素、螺旋霉素等，n林可胺類：林可霉素、克林霉素林可胺類：林可霉素、克林霉素n多肽類：包括桿菌肽、多粘菌素多肽類：包括桿菌肽、多粘菌素B B、多粘菌素多粘菌素E E、萬古霉素等萬古霉素等n多烯類：制霉菌素，兩性霉素多烯類：制

13、霉菌素，兩性霉素B B等等n利福霉素類利福霉素類 ：利福平、利福噴丁利福平、利福噴丁等等n其他：其他：磷霉素磷霉素 、灰黃霉素灰黃霉素 等等人工合成人工合成n磺胺類及其增效劑磺胺類及其增效劑 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 三甲氧芐氨嘧啶三甲氧芐氨嘧啶( (磺胺增效劑磺胺增效劑) )TMPTMPn喹諾酮類藥喹諾酮類藥 氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、萘啶酸、依諾沙星、洛美沙氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、萘啶酸、依諾沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星星、培氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星n呋喃類呋喃類（呋喃唑酮、呋喃妥因）、（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹乙醇喹乙醇n抗

14、結(jié)核、麻風(fēng)分支桿菌類藥抗結(jié)核、麻風(fēng)分支桿菌類藥 異煙肼、異煙肼維異煙肼、異煙肼維B6、異煙胺、異煙腙、甲煙肼、對氨基水楊酸、異煙胺、異煙腙、甲煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、氨硫脲乙胺丁醇、氨硫脲n抗真菌類藥抗真菌類藥 克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈 n抗病毒抗病毒 核苷類：碘苷、阿糖腺苷、利巴韋林（病毒唑）、阿昔洛韋（無核苷類：碘苷、阿糖腺苷、利巴韋林（病毒唑）、阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）、更昔洛韋、齊多夫定、拉米夫定等；環(huán)鳥苷）、更昔洛韋、齊多夫定、拉米夫定等； 非核苷類：金剛烷類、肽類（非核苷類：金剛烷類、肽類（saquina

15、vir）、非肽類）、非肽類（nelfinavir）、）、 膦甲酸等。膦甲酸等。天然來源抗感染藥天然來源抗感染藥 大蒜素、小檗堿、魚腥草、穿琥寧大蒜素、小檗堿、魚腥草、穿琥寧 三、抗微生物藥物引起的三、抗微生物藥物引起的 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生在血液系統(tǒng)的重大不良反應(yīng)事件發(fā)生在血液系統(tǒng)的重大不良反應(yīng)事件n1922-1970許多國家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細(xì)胞許多國家使用氨基比林退熱止痛，引起粒細(xì)胞缺乏，死亡超過缺乏，死亡超過2000人人n1935年，歐美等國家約有年，歐美等國家約有100萬人應(yīng)用非那西汀退熱止痛萬人應(yīng)用非那西汀退熱止痛引起腎損害和溶血，造成引起腎損害和溶血，造成

16、2000人腎兵和人腎兵和500人死亡人死亡n1940年，許多國家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘。年，許多國家使用硫代硫酸鈉治療風(fēng)濕病、哮喘。引起約引起約1/3用藥者肝、腎、骨髓損害。用藥者肝、腎、骨髓損害。藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有以下幾個(gè)特點(diǎn)藥物血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有以下幾個(gè)特點(diǎn)n一種藥物可以引起不同的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)一種藥物可以引起不同的血液系統(tǒng)不良反應(yīng),如氯霉素可如氯霉素可致再生障礙性貧血致再生障礙性貧血,又可引起血小板減少性紫癜又可引起血小板減少性紫癜;磺胺類藥磺胺類藥物可以引起溶血性貧血物可以引起溶血性貧血,也可以引起粒細(xì)胞減少癥。也可以引起粒細(xì)胞減少癥。n同一種血液系統(tǒng)改變可以由多種不同的

17、藥物引起，如再生同一種血液系統(tǒng)改變可以由多種不同的藥物引起，如再生障礙性貧血可由氯霉素、磺胺類藥物等引起。障礙性貧血可由氯霉素、磺胺類藥物等引起。n致病藥物之間存在交叉反應(yīng)。致病藥物之間存在交叉反應(yīng)。1、粒粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏n引起白細(xì)胞減少的引起白細(xì)胞減少的抗微生物藥物占所有引起白細(xì)胞減少藥抗微生物藥物占所有引起白細(xì)胞減少藥物的物的15. 7% 、其中磺胺類和其他抗微生物藥物、其中磺胺類和其他抗微生物藥物占占11. 7%;n通常發(fā)生于接受大劑量、長療程用藥者通常發(fā)生于接受大劑量、長療程用藥者;n藥物所致的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)病可急可緩藥物所致的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)病可急

18、可緩,一般在用藥一般在用藥3周內(nèi)發(fā)病，多數(shù)在用藥后周內(nèi)發(fā)病，多數(shù)在用藥后1314天發(fā)生天發(fā)生,最短者可在數(shù)小最短者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生時(shí)內(nèi)發(fā)生;n如能及時(shí)停藥，持續(xù)如能及時(shí)停藥，持續(xù)3周左右可自行緩解。周左右可自行緩解。發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制n中毒（中毒（生成障礙性）生成障礙性）學(xué)說學(xué)說: :藥物直接作用于骨髓藥物直接作用于骨髓, ,影響細(xì)胞影響細(xì)胞代謝代謝, ,抑制細(xì)胞生長發(fā)育抑制細(xì)胞生長發(fā)育, ,如抗癌藥、氯丙嗪等。如抗癌藥、氯丙嗪等。n過敏學(xué)說過敏學(xué)說: :由于個(gè)體對藥物的感受性不同所致。藥物對血由于個(gè)體對藥物的感受性不同所致。藥物對血細(xì)胞是無毒的細(xì)胞是無毒的, ,而在某些對該藥過敏者即使常規(guī)劑量

19、也會而在某些對該藥過敏者即使常規(guī)劑量也會引起中性粒細(xì)胞減少引起中性粒細(xì)胞減少, ,可以稱為過敏性粒細(xì)胞減少癥?？梢苑Q為過敏性粒細(xì)胞減少癥。n免疫學(xué)說免疫學(xué)說: :藥物作為一種半抗原藥物作為一種半抗原, ,在敏感者體內(nèi)與白細(xì)胞蛋在敏感者體內(nèi)與白細(xì)胞蛋白結(jié)合形成全抗原白結(jié)合形成全抗原, ,刺激機(jī)體產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體刺激機(jī)體產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體, ,導(dǎo)致白細(xì)導(dǎo)致白細(xì)胞破壞或溶解胞破壞或溶解, ,因而使白細(xì)胞減少。因而使白細(xì)胞減少。n磺胺類磺胺類藥物是引起粒細(xì)胞減少與缺乏的常見藥物?；前奉愃幬锸且鹆＜?xì)胞減少與缺乏的常見藥物?；前奉愃幬镆鹆＜?xì)胞減少或缺乏的機(jī)制藥物引起粒細(xì)胞減少或缺乏的機(jī)制,可能兼有骨髓抑

20、制和可能兼有骨髓抑制和免疫破壞兩方面作用。免疫破壞兩方面作用。n氯霉素氯霉素引起粒細(xì)胞減少或缺乏的報(bào)道遠(yuǎn)較再生障礙性貧血引起粒細(xì)胞減少或缺乏的報(bào)道遠(yuǎn)較再生障礙性貧血為少。氯霉素引起造血功能損害的患者中粒細(xì)胞缺乏者占為少。氯霉素引起造血功能損害的患者中粒細(xì)胞缺乏者占9%。氯霉素用藥。氯霉素用藥57天后方能引起粒細(xì)胞減少天后方能引起粒細(xì)胞減少,其機(jī)制可其機(jī)制可能與骨髓抑制有關(guān)。能與骨髓抑制有關(guān)。n青霉素及其衍生物青霉素及其衍生物氨芐西林、羥芐西林、甲氧西林、苯唑氨芐西林、羥芐西林、甲氧西林、苯唑西林等均能引起中性粒細(xì)胞減少。西林等均能引起中性粒細(xì)胞減少。 致病機(jī)制：可能與其致病機(jī)制：可能與其降解產(chǎn)

21、物對粒系定向干細(xì)胞的抑制和免疫機(jī)制破壞粒細(xì)胞降解產(chǎn)物對粒系定向干細(xì)胞的抑制和免疫機(jī)制破壞粒細(xì)胞即半抗原型破壞粒細(xì)胞。即半抗原型破壞粒細(xì)胞。n此外此外，頭孢噻吩、頭孢氨芐、利托霉素、呋喃妥因、新生，頭孢噻吩、頭孢氨芐、利托霉素、呋喃妥因、新生霉素、鏈霉素、甲砜霉素、抗真菌藥物如氟康唑、氟胞嘧霉素、鏈霉素、甲砜霉素、抗真菌藥物如氟康唑、氟胞嘧啶，抗病毒藥物如更昔洛韋、阿昔洛韋啶，抗病毒藥物如更昔洛韋、阿昔洛韋 、溴呋啶、纈更、溴呋啶、纈更昔洛韋、西多福韋、利巴韋林等偶有引起粒細(xì)胞缺乏癥的昔洛韋、西多福韋、利巴韋林等偶有引起粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道。報(bào)道。 中國臨床醫(yī)生中國臨床醫(yī)生2009年第年第37卷第

22、卷第4期期2、藥源性血小板減少、藥源性血小板減少 發(fā)生率僅次于白細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥。發(fā)生率僅次于白細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥。n發(fā)病機(jī)制：免疫性和骨髓生成障礙性。發(fā)病機(jī)制：免疫性和骨髓生成障礙性。n藥物誘發(fā)免疫性血小板減少癥的可能機(jī)制為藥物誘發(fā)免疫性血小板減少癥的可能機(jī)制為: 半抗原半抗原型；型；自身免疫型；自身免疫型；免疫復(fù)合物型。免疫復(fù)合物型。n磺胺類磺胺類是引起血小板減少的常見藥物，致病機(jī)制可能是是引起血小板減少的常見藥物，致病機(jī)制可能是免疫性破壞和對骨髓巨核細(xì)胞的抑制作用；常見藥物為免疫性破壞和對骨髓巨核細(xì)胞的抑制作用；常見藥物為磺胺甲唑、甲氧芐啶、復(fù)方磺胺甲唑磺胺甲唑、甲氧芐啶、

23、復(fù)方磺胺甲唑(復(fù)方新諾明復(fù)方新諾明) 、磺、磺胺林胺林(磺胺甲氧吡嗪磺胺甲氧吡嗪)等；等；n青霉素和頭孢菌素青霉素和頭孢菌素的致病機(jī)制為免疫反應(yīng)；氨芐西林是的致病機(jī)制為免疫反應(yīng)；氨芐西林是目前引起血小板減少癥相對較多的藥物，青霉素所致者目前引起血小板減少癥相對較多的藥物，青霉素所致者很罕見；頭孢菌素類常見。頭孢菌素引起血小板減少可很罕見；頭孢菌素類常見。頭孢菌素引起血小板減少可于用藥數(shù)日內(nèi)發(fā)生，停藥后很快恢復(fù)。于用藥數(shù)日內(nèi)發(fā)生，停藥后很快恢復(fù)。n利福平利福平是引起血小板減少的常見藥之一。利福平導(dǎo)致的血是引起血小板減少的常見藥之一。利福平導(dǎo)致的血小板減少為藥物免疫性血小板減少性紫癜，本類疾病主要

24、小板減少為藥物免疫性血小板減少性紫癜，本類疾病主要是具有半抗原性的藥物通過免疫機(jī)制引起血小板減少。其是具有半抗原性的藥物通過免疫機(jī)制引起血小板減少。其他如吡嗪酰胺、異煙肼等也可引起血小板減少。他如吡嗪酰胺、異煙肼等也可引起血小板減少。n氯霉素氯霉素是引起再生障礙性貧血最常見的藥物是引起再生障礙性貧血最常見的藥物,亦可選擇性亦可選擇性地作用于骨髓的巨核細(xì)胞地作用于骨髓的巨核細(xì)胞,引起血小板減少引起血小板減少,其發(fā)生率僅占其發(fā)生率僅占氯霉素引起造血系統(tǒng)反應(yīng)的氯霉素引起造血系統(tǒng)反應(yīng)的4%。n此外此外,慶大霉素、新生霉素、鏈霉素、紅霉素、四環(huán)素，慶大霉素、新生霉素、鏈霉素、紅霉素、四環(huán)素，斯沃（利奈唑

25、胺）、斯沃（利奈唑胺）、利巴韋林等利巴韋林等也有引起血小板減少的報(bào)也有引起血小板減少的報(bào)道。道。3、再生障礙性貧血、再生障礙性貧血n藥物與化學(xué)物品引起再生障礙性貧血的發(fā)病率依次為藥物與化學(xué)物品引起再生障礙性貧血的發(fā)病率依次為: 氯氯霉素霉素( 44. 4%) 、磺胺、磺胺(3. 5%)-。n作用機(jī)制按其是否依賴于劑量，可分為作用機(jī)制按其是否依賴于劑量，可分為特異反應(yīng)性特異反應(yīng)性和細(xì)胞和細(xì)胞毒性致再生障礙性貧血藥兩大類。毒性致再生障礙性貧血藥兩大類。n氯霉素和磺胺類藥物所致再生障礙性貧血為特異反應(yīng)性再氯霉素和磺胺類藥物所致再生障礙性貧血為特異反應(yīng)性再生障礙性貧血。生障礙性貧血。n氨芐西林、青霉素

26、、土霉素、四環(huán)素、金霉素、鏈霉素、氨芐西林、青霉素、土霉素、四環(huán)素、金霉素、鏈霉素、卡那霉素、甲氧西林、異煙肼、氨硫脲、呋喃妥因、卡那霉素、甲氧西林、異煙肼、氨硫脲、呋喃妥因、利巴利巴韋林等韋林等偶可致再生障礙性貧血。偶可致再生障礙性貧血。4、貧血、貧血（1）溶血性貧血和溶血性疾?。┤苎载氀腿苎约膊溶血類型：溶血類型：急性溶血：急性溶血：起病急驟、常于用藥后起病急驟、常于用藥后1248小時(shí)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。內(nèi)發(fā)生。慢性溶血：慢性溶血：病程緩慢，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年之久，病程緩慢，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年之久，主要為慢性貧血表現(xiàn)。主要為慢性貧血表現(xiàn)。n發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制：免疫性溶血性貧血：免疫性溶血性貧血

27、：多發(fā)生在再次用藥的患者。多發(fā)生在再次用藥的患者。非免疫性溶血性貧血：非免疫性溶血性貧血：又稱為紅細(xì)胞生化異常性溶血性貧又稱為紅細(xì)胞生化異常性溶血性貧血。這是由于患者本身存在紅細(xì)胞酶先天性異常接觸某些血。這是由于患者本身存在紅細(xì)胞酶先天性異常接觸某些藥物后引發(fā)的溶血。藥物后引發(fā)的溶血。 免疫性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的藥物免疫性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的藥物 半抗原型半抗原型又稱青霉素型又稱青霉素型 n藥物藥物- 與紅細(xì)胞膜蛋白結(jié)合刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體與紅細(xì)胞膜蛋白結(jié)合刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體,這類抗體對這類抗體對該藥是特異的該藥是特異的,只破壞有該藥結(jié)合的紅細(xì)胞而不破壞正常紅只破壞有該藥結(jié)合的紅細(xì)胞而不

28、破壞正常紅細(xì)胞。致病藥物有半合成細(xì)胞。致病藥物有半合成青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類、青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類、甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲等。等。 自身抗體型自身抗體型又稱甲基多巴型又稱甲基多巴型 n修飾紅細(xì)胞表面抗原，藥物與紅細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)結(jié)合修飾紅細(xì)胞表面抗原，藥物與紅細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)結(jié)合,使使紅細(xì)胞膜上的抗原決定簇發(fā)生變化紅細(xì)胞膜上的抗原決定簇發(fā)生變化, 進(jìn)而促使紅細(xì)胞自身抗進(jìn)而促使紅細(xì)胞自身抗體的生成引起溶血?？贵w多在用藥后體的生成引起溶血?？贵w多在用藥后36個(gè)月形成個(gè)月形成,所以此所以此類溶血通常發(fā)作緩慢類溶血通常發(fā)作緩慢,癥狀輕微。致病藥物有癥狀輕微。致病藥物有甲基多巴、左甲基多巴、左旋

29、多巴、甲芬那酸旋多巴、甲芬那酸(甲滅酸甲滅酸)等，有自限性。等，有自限性。免疫復(fù)合物型免疫復(fù)合物型亦稱奎寧型、亦稱奎寧型、 “無辜旁觀者無辜旁觀者”型型 n由奎寧等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生直接抗藥物的抗體由奎寧等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生直接抗藥物的抗體,藥物松地粘在紅細(xì)藥物松地粘在紅細(xì)胞周圍，抗體一藥物復(fù)合物激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)溶血。此胞周圍，抗體一藥物復(fù)合物激活補(bǔ)體而引起血管內(nèi)溶血。此種復(fù)合物易與紅細(xì)胞分離，分離后再與其他紅細(xì)胞結(jié)合。因種復(fù)合物易與紅細(xì)胞分離，分離后再與其他紅細(xì)胞結(jié)合。因此少量藥物在血管內(nèi)可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞。此型溶血常突此少量藥物在血管內(nèi)可導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破壞。此型溶血常突然發(fā)生，病情進(jìn)展快而嚴(yán)重，

30、通常為血管內(nèi)溶血然發(fā)生，病情進(jìn)展快而嚴(yán)重，通常為血管內(nèi)溶血,出現(xiàn)血紅蛋出現(xiàn)血紅蛋白尿，腎功能衰竭多見。致病藥物白尿，腎功能衰竭多見。致病藥物:奎寧、奎寧、磺胺類磺胺類、異煙肼異煙肼等。等。非免疫性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的藥物非免疫性溶血性貧血發(fā)生機(jī)制及相應(yīng)的藥物n缺乏缺乏G-6-PD的紅細(xì)胞的紅細(xì)胞,不能破壞過氧化氫或使二硫化合物不能破壞過氧化氫或使二硫化合物還原還原,從而使血紅蛋白變性從而使血紅蛋白變性,引起溶血。引起溶血。n不穩(wěn)定血紅蛋白易自身氧化成高鐵血紅蛋白不穩(wěn)定血紅蛋白易自身氧化成高鐵血紅蛋白,而且對氧化而且對氧化劑藥物很敏感；劑藥物很敏感；n伯氨喹和磺胺甲氧嗪等易致上述兩類病人誘

31、發(fā)伯氨喹和磺胺甲氧嗪等易致上述兩類病人誘發(fā)非免疫性溶非免疫性溶血性貧血。血性貧血。（2）鐵粒幼細(xì)胞性貧血）鐵粒幼細(xì)胞性貧血 是由于血紅素合成障礙和鐵利用不良所致的一種貧血。是由于血紅素合成障礙和鐵利用不良所致的一種貧血。n抗結(jié)核藥及致病機(jī)理：抗結(jié)核藥及致病機(jī)理：異煙肼、吡嗪酰胺或環(huán)絲氨酸等藥異煙肼、吡嗪酰胺或環(huán)絲氨酸等藥物是物是5-磷酸吡哆醛的對抗物磷酸吡哆醛的對抗物,能干擾維生素能干擾維生素B6 代謝代謝,因而抑因而抑制血紅素的生物合成，影響鐵的利用，導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞性制血紅素的生物合成，影響鐵的利用，導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞性貧血的發(fā)生。貧血的發(fā)生。n氯霉素及致病機(jī)理氯霉素及致病機(jī)理:氯霉素能抑制線粒

32、體的蛋白質(zhì)合成氯霉素能抑制線粒體的蛋白質(zhì)合成,減減低鐵螯合酶和氨基乙酰丙酸低鐵螯合酶和氨基乙酰丙酸(ALA )合成酶的活力合成酶的活力,影響血紅影響血紅素合成，發(fā)生鐵粒細(xì)胞性貧血。素合成，發(fā)生鐵粒細(xì)胞性貧血。（3）巨幼細(xì)胞性貧血）巨幼細(xì)胞性貧血 是由于葉酸、維生素是由于葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起缺乏或其他原因引起DNA合成合成障礙所致的一類大細(xì)胞性貧血。障礙所致的一類大細(xì)胞性貧血。n抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥環(huán)絲氨酸可引起巨幼細(xì)胞性貧血環(huán)絲氨酸可引起巨幼細(xì)胞性貧血,致病機(jī)制與藥致病機(jī)制與藥物影響葉酸吸收或利用有關(guān)。物影響葉酸吸收或利用有關(guān)。n新霉素新霉素:可干擾維生素可干擾維生素B12從小腸吸

33、收從小腸吸收,導(dǎo)致維生素導(dǎo)致維生素B12缺缺乏發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。乏發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。n其他如四環(huán)素等也可導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血其他如四環(huán)素等也可導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血,其致病機(jī)制其致病機(jī)制尚不清楚。尚不清楚。（4）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 以骨髓中紅系顯著減少或缺如，而粒系與巨核系增生以骨髓中紅系顯著減少或缺如，而粒系與巨核系增生正常為其特點(diǎn)。正常為其特點(diǎn)。n常見藥物：常見藥物：異煙肼、乙胺嘧啶、青霉素、慶大霉素、鏈霉異煙肼、乙胺嘧啶、青霉素、慶大霉素、鏈霉素、萬古霉素、磺胺噻唑。素、萬古霉素、磺胺噻唑。n致病機(jī)理：氯霉素致紅細(xì)胞再生障礙可能是整個(gè)骨髓受抑致病機(jī)理：氯

34、霉素致紅細(xì)胞再生障礙可能是整個(gè)骨髓受抑制的早期表現(xiàn)。制的早期表現(xiàn)。5、藥物性血小板功能障礙、藥物性血小板功能障礙 ( drug-induced platelet dysfunction, DPDF)n致病機(jī)制：致病機(jī)制：干擾血小板膜受體干擾血小板膜受體; 抑制前列腺素途徑抑制前列腺素途徑; 抑制血小板磷酸二酯酶活性抑制血小板磷酸二酯酶活性; 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶; 其他未明機(jī)制。其他未明機(jī)制。n對于血小板的抑制程度對于血小板的抑制程度,可能與抗生素的結(jié)構(gòu)有關(guān)可能與抗生素的結(jié)構(gòu)有關(guān),有?；絮；鶄?cè)鏈的羥基類抗生素被認(rèn)為涉及血小板的抑制作用。側(cè)鏈的羥基類抗生素被認(rèn)為涉及血小板的抑制作用

35、。n出血表現(xiàn)較為隱匿復(fù)雜，有出血表現(xiàn)者僅占出血表現(xiàn)較為隱匿復(fù)雜，有出血表現(xiàn)者僅占DPDF的一部分。的一部分。n多發(fā)生于已有止血障礙的疾病如尿毒癥、內(nèi)毒素癥患者。多發(fā)生于已有止血障礙的疾病如尿毒癥、內(nèi)毒素癥患者。n血小板功能異常（抑制血小板聚集）在應(yīng)用抗生素后數(shù)小血小板功能異常（抑制血小板聚集）在應(yīng)用抗生素后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)時(shí)出現(xiàn),用藥用藥34天最明顯天最明顯,停用抗生素后數(shù)日至停用抗生素后數(shù)日至2周內(nèi)恢復(fù)周內(nèi)恢復(fù)正常。正常。n主要藥物：主要藥物：-內(nèi)酰胺類抗菌藥物羧芐西林、青霉素、哌內(nèi)酰胺類抗菌藥物羧芐西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、阿帕西林、氨芐西林、美洛西林、頭拉西林、替卡西林、阿帕西林、氨芐

36、西林、美洛西林、頭孢噻吩、頭孢唑酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢。孢噻吩、頭孢唑酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢。6、低凝血酶原血癥、低凝血酶原血癥 通常見于第三代頭孢菌素治療的患者通常見于第三代頭孢菌素治療的患者n發(fā)生機(jī)理：（發(fā)生機(jī)理：（1）頭孢哌酮和頭孢曲松的使用使腸菌叢發(fā)頭孢哌酮和頭孢曲松的使用使腸菌叢發(fā)生明顯改變，減少維生素生明顯改變，減少維生素K生成生成,造成造成維生素維生素K依賴的凝血依賴的凝血因子生成減少因子生成減少；（；（2）頭孢哌酮分子中所含的）頭孢哌酮分子中所含的N2甲基硫代甲基硫代四氮唑四氮唑(NMTT) 基基,可直接干擾維生素可直接干擾維生素K依賴性凝血因子的依賴性凝血因子的合成合成,兩者

37、均導(dǎo)致低凝血酶原血癥的發(fā)生。兩者均導(dǎo)致低凝血酶原血癥的發(fā)生。n發(fā)生與頭孢菌素抗生素的用量大小和療程長短有關(guān)。發(fā)生與頭孢菌素抗生素的用量大小和療程長短有關(guān)。n腎功能減退可增加低凝血酶原血癥的發(fā)生。腎功能減退可增加低凝血酶原血癥的發(fā)生。7、藥物相關(guān)性白血病、藥物相關(guān)性白血病n氯霉素：此藥與白血病的關(guān)系早在氯霉素：此藥與白血病的關(guān)系早在1955年即有報(bào)道。年即有報(bào)道。n白血病類型以急性粒細(xì)胞性白血病為多白血病類型以急性粒細(xì)胞性白血病為多, 其預(yù)后比原發(fā)性其預(yù)后比原發(fā)性白血病的預(yù)后差白血病的預(yù)后差 。n氯霉素誘發(fā)白血病的機(jī)制，可能是由于藥物導(dǎo)致骨髓增氯霉素誘發(fā)白血病的機(jī)制，可能是由于藥物導(dǎo)致骨髓增生不

38、良。生不良。1、明確可疑藥物、明確可疑藥物 記分推算法評價(jià)記分推算法評價(jià)ADR因果關(guān)系因果關(guān)系 記分推算法在病例分析時(shí)，對用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序、是否已有類似反應(yīng)記分推算法在病例分析時(shí)，對用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間順序、是否已有類似反應(yīng)的資料等基本問題予以打分，最后按所記總分評定因果關(guān)系等級。的資料等基本問題予以打分，最后按所記總分評定因果關(guān)系等級。 關(guān)系等級評價(jià)關(guān)系等級評價(jià) -總分總分9分：肯定有關(guān)分：肯定有關(guān)(defintite) -總分總分58分：很可能有關(guān)分：很可能有關(guān)(probable) -總分總分14分：可能有關(guān)分：可能有關(guān)(possible) -總分總分0分：可疑分：可疑(doubt

39、ful)四、藥物副作用的治療和預(yù)防四、藥物副作用的治療和預(yù)防問 題是是否否不不知知道道記記分分a. 該反應(yīng)以前是否已有報(bào)告該反應(yīng)以前是否已有報(bào)告+10 0 b. 本例本例ADR是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)是否在使用所疑藥物后出現(xiàn)+2 -1 0 c. 當(dāng)所疑藥物停用后，使用特異的對抗劑之后不良反應(yīng)是否改善當(dāng)所疑藥物停用后，使用特異的對抗劑之后不良反應(yīng)是否改善+10 0 d. 再次使用所疑藥物，再次使用所疑藥物，ADR是否再出現(xiàn)是否再出現(xiàn)+2-1 0 e. 是否有其他原因是否有其他原因(藥物之外藥物之外)引起這種反應(yīng)引起這種反應(yīng)-1+2 0 f. 當(dāng)給安慰劑后這種反應(yīng)是否能再出現(xiàn)當(dāng)給安慰劑后這種反應(yīng)是

40、否能再出現(xiàn)-1+1 0 g. 血血(或其他體液或其他體液)的藥物濃度是否為已知的中毒濃度的藥物濃度是否為已知的中毒濃度+10 0 h. 當(dāng)增大藥物劑量，反應(yīng)是否加重；減少藥物劑量，反應(yīng)是否減輕當(dāng)增大藥物劑量，反應(yīng)是否加重；減少藥物劑量，反應(yīng)是否減輕+10 0 i. 患者以前用過相同或類似的藥物是否也有相似的反應(yīng)患者以前用過相同或類似的藥物是否也有相似的反應(yīng)+10 0 j. 該不良反應(yīng)是否有客觀檢查予以確認(rèn)該不良反應(yīng)是否有客觀檢查予以確認(rèn)+10 0 2、停用可疑藥物停用可疑藥物n立即停用可疑致病藥物。立即停用可疑致病藥物。n停用其他非絕對必用的藥物。停用其他非絕對必用的藥物。3、治療、治療3.1

41、.白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏 n可選用可選用1 2 種升白細(xì)胞藥物種升白細(xì)胞藥物n腎上腺皮質(zhì)激素，對于免疫機(jī)制引起的粒細(xì)胞缺乏癥可能有效，可短腎上腺皮質(zhì)激素，對于免疫機(jī)制引起的粒細(xì)胞缺乏癥可能有效，可短期應(yīng)用。期應(yīng)用。n粒細(xì)胞集落刺激因子，刺激骨髓造血粒細(xì)胞集落刺激因子，刺激骨髓造血 。n大劑量靜脈滴注丙種球蛋白。大劑量靜脈滴注丙種球蛋白。n控制感染。嚴(yán)格消毒、隔離控制感染。嚴(yán)格消毒、隔離,有條件者應(yīng)住無菌層流室有條件者應(yīng)住無菌層流室3.2.溶血性貧血溶血性貧血n輕癥：停藥后可很快恢復(fù)，不需特殊治療。輕癥：停藥后可很快恢復(fù)，不需特殊治療。n有血紅蛋白尿或少尿者應(yīng)鼓勵患者多飲水

42、、適當(dāng)補(bǔ)液及有血紅蛋白尿或少尿者應(yīng)鼓勵患者多飲水、適當(dāng)補(bǔ)液及堿化尿液防治腎衰竭，必要時(shí)給予腎上腺皮質(zhì)激素治療。堿化尿液防治腎衰竭，必要時(shí)給予腎上腺皮質(zhì)激素治療。n不輕易輸血，因會提供補(bǔ)體使溶血加重。不輕易輸血，因會提供補(bǔ)體使溶血加重。n如必須輸血應(yīng)嚴(yán)格配型，并采用洗滌紅細(xì)胞，輸血量不如必須輸血應(yīng)嚴(yán)格配型，并采用洗滌紅細(xì)胞，輸血量不宜過多，速度應(yīng)緩慢，一旦發(fā)現(xiàn)溶血加劇，應(yīng)立即停止。宜過多，速度應(yīng)緩慢，一旦發(fā)現(xiàn)溶血加劇，應(yīng)立即停止。3.3.鐵粒幼細(xì)胞性貧血鐵粒幼細(xì)胞性貧血n一般停用有關(guān)藥物后即可逐漸恢復(fù)。一般停用有關(guān)藥物后即可逐漸恢復(fù)。n加用維生素加用維生素B6 可使貧血糾正得更快?？墒关氀m正得更快。3.4.巨幼細(xì)胞性貧血巨幼細(xì)胞性