中藥安全性與合理用藥—李連達(dá)

1、中藥安全性與合理用藥李李 連連 達(dá)達(dá)中國中醫(yī)科學(xué)院中國中醫(yī)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)實(shí)驗中心醫(yī)學(xué)實(shí)驗中心 浙江大學(xué)浙江大學(xué) 藥學(xué)院藥學(xué)院對中藥安全性的基本認(rèn)識(1)凡是藥品都有毒，中藥亦不例外，“中藥安全無毒”的提法是不科學(xué)的。(2)中藥與西藥相比，相對安全，低毒。對某些中藥用之不當(dāng)而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，大驚小怪，借題發(fā)揮，禁用中藥，也是不對的。2 中藥毒副作用及不良反應(yīng)有上升趨勢（1）中藥使用范圍擴(kuò)大，人群增加，發(fā)生機(jī)率增大。（2）中藥制劑增多，經(jīng)提取精制后，有效成分及有毒成分均濃集，療效提高，毒性亦增強(qiáng)。（3）認(rèn)識提高，診斷水平提高，檢出率提高。（4）假冒偽劣產(chǎn)品，不合理用藥，盲目用藥，長期、大量用藥增多。

2、（5）誤導(dǎo)宣傳：“安全無毒”，忽視不良反應(yīng)，缺乏警惕。（6）中藥安全性的研究、監(jiān)測，管理不夠。中藥毒理學(xué)尚未引起應(yīng)有的重視，未形成一門科學(xué)，亦未達(dá)到GLP要求。（7）商業(yè)行為的干擾，藥品說明書上回避毒副反應(yīng)，禁忌癥及警示性內(nèi)容。 以上原因?qū)е轮兴幉涣挤磻?yīng)有上升趨勢。3 有毒藥材目錄 我國衛(wèi)生部將下列藥物按毒性中藥管理（29種）： 砒石（紅砒、白砒）、砒霜、生川烏、生草烏、紅升丹、生馬錢子、生甘遂、雄黃、紅娘子、生白附子、生附子、水銀、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、紅粉、生藤黃、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、輕粉、鬧羊花。中華人民共和國藥典（2000版）性

3、味與歸經(jīng)項列出的具有小毒、有毒、大毒的中藥如下：小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、

4、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。 多從天然植物藥角度研究，重點(diǎn)是單味藥及其成分，中醫(yī)理論指導(dǎo)不夠。 多從化學(xué)角度研究，重點(diǎn)是化學(xué)成分、含量等，藥效和毒理的比較研究不夠。 多從一方、一藥、一種成分研究，而對多種成分，藥材及其復(fù)方的規(guī)律性研究不夠。 宏觀對策，整體措施研究不夠。 不是主動出擊，超前研究，防患于未然，而是被動挨打。事后補(bǔ)漏洞。 中藥注射劑及地標(biāo)升部標(biāo)的老品種缺乏深入研究。 一個品種，多家生產(chǎn)，是最大的安全隱患。 4 中藥安全性的系統(tǒng)研究 取得重大進(jìn)展,尚存以下問題 國家食品藥品監(jiān)督管理局: 關(guān)于加強(qiáng)廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知(2004.8.5) 國家藥典委員會: 關(guān)于中藥制劑中

5、含有馬兜鈴酸藥材替換問題的請示(2005.385號) 4種有毒中藥材 及其34種中成藥的安全性研究含馬兜鈴酸中成藥 17個品種含尋骨風(fēng)中成藥 11個品種含天仙藤中成藥 2個品種含朱砂蓮中成藥 4個品種4類有毒中藥材 34個中成藥品種改變處方減去有毒藥材換用有毒藥材療效是否降低?毒性是否降低?免作藥理、毒理及臨床無可靠證據(jù)，證實(shí)新方優(yōu)于原方文獻(xiàn)調(diào)研：廣州中醫(yī)藥大學(xué)高衛(wèi)東等 通過比較土木香和青木香在植物來源、功能主治、 化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用等方面的不同。結(jié) 論：認(rèn)為土木香代用青木香不合理。 土木香代替青木香的合理性被質(zhì)疑 比較化學(xué)研究 比較藥效研究 比較毒理研究 冠心蘇合丸的示范性研究提供

6、足夠證據(jù)證實(shí)改進(jìn)方是否優(yōu)于原方?改進(jìn)方是否合理? 青木香毒性較強(qiáng),對心、肝、腎有毒、有致癌性,宜禁用。 改進(jìn)方不降低療效,可明顯降低毒性。 改進(jìn)方優(yōu)于原方,有足夠證據(jù)證實(shí)改進(jìn)方的合理性、科學(xué)性及可行性。 兩個改進(jìn)方均可。 系列研究為藥監(jiān)局制定政策提供了可靠的科學(xué)依據(jù)。結(jié) 論1 、原則(1)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，充分考慮中藥特點(diǎn)進(jìn)行深入研究。(2)單味藥材與成方制劑，原方與改進(jìn)方進(jìn)行比較研究。(3)化學(xué)研究與藥理、毒理研究相結(jié)合。對多種屬原藥材，多種復(fù)方，改變方與原方， 進(jìn)行多方面、多指標(biāo)的對比研究，為改進(jìn)方提出最新的、可靠的、科學(xué)的證據(jù)。(4)對多種有毒中藥材及其中藥制劑的宏觀規(guī)律，共性與特性進(jìn)行

7、研究，制定總體對 策，基本原則及具體措施，而不應(yīng)停留在一方一藥、一種成分的研究上。(5)通過以上研究，為國家制定相關(guān)政策提供可靠的科學(xué)依據(jù)，為千百萬的患者的安全 用藥，提供可靠的保障。 4類有毒中藥材,34個中成藥制劑的系統(tǒng)研究方案6 魚腥草類注射劑安全性研究1 魚腥草注射液 2 新魚腥草素注射液 3 新魚腥草素鈉注射液 4 新魚腥草素鈉氯化鈉注射液 5 魚金注射液6 復(fù)方蒲公英注射液7 炎毒清注射液 魚腥草注射劑基本情況魚腥草注射劑基本情況制劑品種1975年四川雅安首家生產(chǎn)生產(chǎn)廠家 195 家產(chǎn)業(yè)工人 4 萬人年產(chǎn)量 6 億支年產(chǎn)值 85 億元藥農(nóng) 10 萬人藥農(nóng)年收入 1.2 億元魚腥草種

8、植、加工、制藥等，整個產(chǎn)業(yè)鏈約100億元。全國每年用藥者 2.8億/人次不良反應(yīng)：19882003.4.13， 5000余例（漏診、漏報未計在內(nèi)）， 不良反應(yīng)發(fā)生率約1/5萬。 嚴(yán)重不良反應(yīng)222例，約1/1000萬。 死亡34例2005年14例2006年16月16例目的：以控制過敏性休克，減少急性死亡為首要目標(biāo)。 緊急研究的目標(biāo)與關(guān)鍵主要致敏原次要致敏原可能致敏原 流調(diào)死亡及嚴(yán)重不良反應(yīng)的回顧性分析 研究皮試，斑貼，免疫相關(guān)試驗 原有試驗的改進(jìn) 新試驗的建立 整體試驗細(xì)胞分子水平試驗 消除或減少的有效措施 各致敏原的限量標(biāo)準(zhǔn)各致敏原的檢測方法快速，靈敏試驗方法。提高陽性率，特異性。 預(yù)防過敏

9、反應(yīng)防止急性死亡 攻三關(guān)致敏原致敏試驗臨床研究關(guān)鍵：第一關(guān)：提高藥品質(zhì)量，控制致敏原（藥學(xué)工作） 確定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。 有效成分及其降解產(chǎn)物 蛋白質(zhì) 鞣質(zhì)、草酸鹽 樹脂 鉀離子、重金屬、農(nóng)藥殘留 砷鹽 不溶性微粒 西藥.外源性污染 其他可能致敏原的研究 原料、輔料的質(zhì)量要求（品種、產(chǎn)地、鮮品 儲存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）生產(chǎn)工藝的改進(jìn)（提高純度、消除或減少致敏原等有害物質(zhì)，提高穩(wěn)定性）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高（指紋圖譜、各種致敏原及有毒害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)）致敏原、有毒有害物質(zhì)及雜質(zhì)的消除或降低的有效措施。 消除致敏原及有毒有害物質(zhì)。各類致敏原的限量標(biāo)準(zhǔn)各類有毒、有害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn) 各類致敏

10、原及有毒、有害物質(zhì)檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化 納入法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 制定限量標(biāo)準(zhǔn)與檢測方法 原有致敏試驗的改進(jìn)。 快速、靈敏新試驗方法的建立 體內(nèi)試驗體外試驗 抗原、半抗原研究抗體反應(yīng)研究 第二關(guān)：改進(jìn)藥物致敏試驗、提高靈敏度（藥理毒理學(xué)工作）免疫細(xì)胞、分子標(biāo)記等試驗研究例如：免疫球蛋白A、G、M、補(bǔ)體C3 、血管緊張素1轉(zhuǎn)換酶、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等溶血、凝血、血小板凝集心臟驟停、急性循環(huán)衰竭 中毒性休克、其他 急性死亡其他因素的研究 改進(jìn)制劑工藝和質(zhì)量后的急性及長期毒性研究 第三關(guān)：臨床安全用藥，預(yù)防急性死亡（臨床研究） 流行病學(xué)分析：（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡病例的回顧性分析 (2）適用對象的

11、確定： 適應(yīng)癥、不適應(yīng)癥、禁忌癥、特殊對象的限制 （過敏體質(zhì)、心肝腎功能低下、孕婦等） （3）合理用藥的研究：最佳治療方案、合理劑量、濃度、 給藥途徑與速度，配伍禁忌、 中西藥混用的限制等（4）修改說明書（1）皮試：靈敏度及預(yù)防效果的評估（2）皮膚斑貼試驗：靈敏度及預(yù)防效果的評估 預(yù)防嚴(yán)重過敏反應(yīng)的臨床研究建 議 1 中藥安全性的系統(tǒng)研究應(yīng)納入國家重大研究項目，作為 緊急項目，重點(diǎn)予以支持，組成高水平、高效率的攻關(guān) 隊伍，在主管部門領(lǐng)導(dǎo)下，組成產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合的研 究組，有計劃、有步驟的進(jìn)行工作。 2 優(yōu)先研究：中藥注射劑， 已有大量嚴(yán)重不良反 應(yīng)、死亡報告的藥材及制劑，已知有毒藥材及其制 劑，1985年前批準(zhǔn)生產(chǎn)，地標(biāo)升部標(biāo)的老品種。 3 基本要求：