中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015修訂)修改后

1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）解讀李嫻 2016.5內(nèi)容 背景 診斷更新解讀 預(yù)后分層體系進(jìn)展 NDMM治療選擇解讀 RRMM治療選擇解讀 MM療效評估解讀背景多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，是第2常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷、治療及療效標(biāo)準(zhǔn)不斷改進(jìn)和完善，因此每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。診斷更新解讀 活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（需滿足第1條

2、及第2條，加上第3條中任何一項(xiàng)）1.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)（1）靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）b C 校正血清鈣2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變 （2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細(xì)胞比例60% Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100 M MRI檢查出現(xiàn)1處5

3、mm以上局灶性骨質(zhì)破壞 肌酐清除率40ml/min 2003年IMWG及2013年我國MM指南中，將MM引起的血清肌酐濃 度177mol/L，相當(dāng)于超出血清肌酐正常上限的40%定義為MM 引起的腎功能損害 然而，腎功能在不同年齡、性別和種族患者中具有較大差異，因 此單純用血清肌酐濃度來界定MM 腎臟損害程度不合適 越來越多的研究已經(jīng)使用肌酐清除率( 估算腎小球?yàn)V過率) 估算腎 功能，同時加入肌酐清除率40mL/min(相當(dāng)于低于正常腎小球?yàn)V 過率下限40%)的參數(shù)來評估腎臟功能 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2013年發(fā)表119例高危SMM患者來那度胺聯(lián)合小劑量地米不接受治療22%進(jìn)展為有癥狀MM76%進(jìn)展

4、為有癥狀MM隨訪5年提示：對于高危SMM 患者提前干預(yù)是非常重要的因此，2014 年IWMG及我國的骨髓瘤指南均更新了MM 的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入了3 個生物學(xué)指標(biāo)(sLiM)，出現(xiàn)這些生物學(xué)標(biāo)記的高危SMM 患者就等同于活動性MM，是需要開始治療的指征。（S 骨髓單克隆漿細(xì)胞比例60%）2011年美國梅奧醫(yī)學(xué)中心回溯性研究276例SMM患者發(fā)現(xiàn)，2%患者漿細(xì) 胞比例60%，并且平均7.7個月后進(jìn)展到有癥狀性MM，其中83%患者 進(jìn)展后在14個月內(nèi)死亡擴(kuò)大到對651例SMM患者的觀察中，發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞比例60%的患者占3%， 其中95%的患者2年內(nèi)進(jìn)展到癥狀性MM，平均進(jìn)展時間只有7個月希臘骨髓瘤工

5、作組觀察96例SMM患者，漿細(xì)胞比例60%的患者平均進(jìn) 展時間15個月，風(fēng)險比(HR)高達(dá)13.7(95% CI 4.4442.50 ；P0.001)因此，骨髓單克隆漿細(xì)胞比例60%高度提示SMM短期快速進(jìn)展到癥狀性MM，需早期干預(yù)治療（Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100） sFLC 檢測是體內(nèi)是否存在克隆性漿細(xì)胞的高度敏感指標(biāo) Dispenzieri 等發(fā)現(xiàn)，40% 的sFLC 比值異常( 8或5 mm 是獨(dú)立的疾病進(jìn)展 因素，與漿細(xì)胞的生長情況密切相關(guān)因此在最新的指南中MRI 發(fā)現(xiàn)1 處局灶性骨質(zhì)破壞是提前干預(yù)的標(biāo)記預(yù)后分層體系的進(jìn)展 宿主因素 預(yù)后 MM腫瘤負(fù)荷 腫瘤生物學(xué)因素（疾病

6、侵襲性） 宿主：年齡、體能狀態(tài)、治療相關(guān)因素（序貫移植、藥物選擇、 能否獲得CR等）MM腫瘤負(fù)荷：2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病 灶數(shù)量、漿細(xì)胞形態(tài)、循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量和骨髓漿細(xì)胞比例腫瘤生物學(xué)因素：細(xì)胞遺傳學(xué)異常、M蛋白類別、LDH、CRP、漿 細(xì)胞指數(shù)等有研究者發(fā)現(xiàn)：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環(huán)境相關(guān)因子（如 IL-33）可能與疾病分期及預(yù)后相關(guān) 分期 1975年Durie-Salmon分期體系 分期 分期標(biāo)準(zhǔn) I期 滿足以下所有條件： 1.血紅蛋白100g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結(jié)構(gòu)正?；?骨型孤立性漿細(xì)胞瘤；4.

7、血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白85g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亞型 A亞型 腎功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl） B亞型 腎功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）

8、 Durie和Salmon提出的基于腫瘤負(fù)荷的分期系統(tǒng) 不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預(yù)后 由于大劑量化療和新藥的應(yīng)用可明顯降低MM腫瘤負(fù)荷，使得D-S 分期與MM患者生存期相關(guān)性較差 國際分期體系（ISS） 分期 ISS的標(biāo)準(zhǔn) I期 2-MG3.5mg/L 和白蛋白35g/L II期 不符合I期和III期 所有患者 III期 2-MG5.5mg/L 2005 年IMWG)綜合全球17 個中心MM 患者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，提出2-MG 和白蛋白水平與MM 患者的預(yù)后關(guān)系最為密切，因此提出ISS ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療 的MM患者預(yù)后 不能用于MM的診斷及

9、MGUS和冒煙型MM的預(yù)后評估，僅適用于 已確診的有癥狀患者的預(yù)后判斷 臨床上對于存在腎功能不全的患者，ISS無法區(qū)分2-MG增高是腫 瘤負(fù)荷相關(guān)還是由腎功能損害引起 對于接受自體造血干細(xì)胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預(yù) 后 ISS 過于單一的只考慮腫瘤負(fù)荷而缺乏反應(yīng)腫瘤生物學(xué)行為的相關(guān) 因素( 如細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)標(biāo)記)，無法區(qū)分細(xì)胞遺傳學(xué)等 相關(guān)的高低危MM 患者，因此單憑ISS 無法為MM 的個體化治療提 供良好策略 細(xì)胞分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)特點(diǎn)能反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的特征， 為患者疾病進(jìn)展和預(yù)后提供重要信息，故目前研究者將細(xì)胞分子 遺傳學(xué)指標(biāo)納入MM 預(yù)后分層體系 2011年

10、 mSMART的危險分層危險分層 分層標(biāo)準(zhǔn)高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危標(biāo)志中危 FISH：t（4；14） 常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)del（13） 亞二倍體 漿細(xì)胞3%低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)適治療；FISH：熒光原位雜交；GEP：基因表達(dá)譜Palumbo 等研究者通過總結(jié)11 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，分析了4445 例新診斷的MM 患者數(shù)據(jù)，最后納入3060 例年輕和老年患者，提出ISS、CA 和LDH 水平對新診斷的MM具有較大預(yù)后價值。 修訂的ISS分期（R-ISS） 分期

11、 R-ISS的標(biāo)準(zhǔn) 5年總生存率 5年無進(jìn)展生存率 I期 ISS I期和細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危 82% 55% 患者同時LDH正常水平 II期 不符合ISS I期和III期的所有患者 62% 36% III期 ISS III期同時細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊?40% 24% 或LDH高于正常水平細(xì)胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)，標(biāo)危即未出現(xiàn)此類異常 對年輕和老年患者的亞組分析數(shù)據(jù)顯示，R-ISS 分期可有效用于年 輕患者和老年患者總生存期的評估 針對移植和非移植患者的亞組分析顯示，無論對移植后患者以及 尚未接受移植治療的骨髓瘤患者，R-ISS 系統(tǒng)同樣可用于

12、不同亞組 患者總生存期的預(yù)后評估 R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發(fā)癥等 鑒于我國FISH檢測平臺尚未全面建立，在保留傳統(tǒng)ISS分期體系基 礎(chǔ)上，對于有條件的單位建議采用R-ISS分期系統(tǒng) 總結(jié) 預(yù)后分層體系終究還是為了改善MM 臨床療效及預(yù)后，有助于構(gòu)建MM 細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層和治療策略的完整框架，對不同亞組患者采取個體化治療策略 FISH、GEP、SNP（單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記）、多參數(shù)流式等技術(shù)的運(yùn)用，能識別出更多和MM 診斷、預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)記，使MM 預(yù)后分層系統(tǒng)越來越完善 新藥的不斷應(yīng)用也使得評估各種新藥對MM 高危遺傳學(xué)因素的影響成為可能 但仍有許多問題亟待

13、解決，如尚未明確識別預(yù)后良好患者的遺傳學(xué)指標(biāo)，尚不明確新藥對高危遺傳學(xué)因素的確切作用 綜合疾病的宿主因素，腫瘤負(fù)荷，腫瘤生物學(xué)因素各預(yù)后指標(biāo)，基于預(yù)后及治療反應(yīng)的預(yù)后分層個體化治療是MM現(xiàn)代治療的發(fā)展趨勢NDMM治療選擇解讀 新版指南相比于2013年版，其初始治療的整體策略仍由誘導(dǎo)治療、 大劑量化療聯(lián)合ASCT及鞏固、維持治療組成，其中關(guān)于鞏固、維 持治療的策略與方案推薦，基本類似于2013版指南 主要修改或補(bǔ)充： (1)基于SMM的生物學(xué)異質(zhì)性，明確推薦了針對高危SMM的臨床處 理策略； (2)對于活動性MM，強(qiáng)調(diào)對患者年齡和臨床狀況(基于體能與共存 疾病評估)的綜合考慮，最終決定其誘導(dǎo)治療

14、方案的選擇及ASCT條 件的合適性； (3)新版指南肯定了基于來那度胺相關(guān)方案在MM(尤其是老年MM) 初始治療中的價值與地位。一、高危SMM的早期臨床干預(yù) SMM是一組臨床定義的生物特征高度異質(zhì)的克隆性漿細(xì)胞疾病， 其生物異質(zhì)性呈現(xiàn)出兩種臨床病理表型，具有惡變前期或惡變期 特征 惡變前期患者進(jìn)展至MM的風(fēng)險極低(每年約1)，可視為生物學(xué) 層面的MGUS 惡變期患者在診斷后最初2年內(nèi)進(jìn)展為MM的風(fēng)險較高，則應(yīng)理解 為尚未出現(xiàn)CRAB特征(即高鈣血癥、腎功能損害、貧血及溶骨病 變)的早期MM 基于此，2014年國際骨髓瘤工作組推薦2年內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險為70 - 80以上的SMM應(yīng)按MM予以治療（此

15、類患者具有SLiM特征） 對于2年內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險為50以上的高危SMM患者，應(yīng)依據(jù)疾病 相關(guān)危險因素和患者主觀意愿予以綜合考慮：隨訪觀察、參與臨 床試驗(yàn)、選用Rd方案(來那度胺低劑量地塞米松)或雙膦酸鹽予以 早期治療 下述預(yù)后因素有助于高危SMM識別：(1)血清M蛋白30g/L；(2)IgA SMM；(3)免疫麻痹(2種未受累Ig水平低于正常值)；(4)受累/受累sFLC比值8但1200 mg/24h； (3)血清游離輕鏈(sFLC)檢測：sFLC比值異常，受累FLC100 mg/L。 CR：新版療效標(biāo)準(zhǔn)對CR的定義增加了對僅有sFLC為“可測量病 變”患者的CR療效判斷。新的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對于這

16、些患者，除了 滿足以往的CR標(biāo)準(zhǔn)外，還需加上2次連續(xù)檢測sFLC比值正常(0.26- 1.65)才能定義為CR。 sCR：sCR的定義是在CR基礎(chǔ)上還要求sFLC比例恢復(fù)正常以及經(jīng)免 疫組化證實(shí)骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。有研究顯示，22傳統(tǒng)定義 為CR的患者可以發(fā)現(xiàn)sFLC比例異常，因此認(rèn)為它是一個比CR更敏 感的指標(biāo)。但目前研究認(rèn)為sFLC比例異常和比例正?；颊叩腡TP 和0S的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對于sFLC的臨床意義尚有待于 證實(shí)。 ICR：除了符合sCR標(biāo)準(zhǔn)外，還需要應(yīng)用至少4色流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測， 而且對細(xì)胞數(shù)也有一定要求，至少檢測100萬個骨髓有核細(xì)胞證實(shí)無克 隆性漿細(xì)胞，才能證實(shí)

17、為ICR。 該指標(biāo)也常用作檢測MRD。流式細(xì)胞術(shù)操作方便，耗時短(2-3h)，便于 推廣，不同臨床中心可重復(fù)性高，檢測費(fèi)用相對便宜。其缺點(diǎn)在于需 要新鮮標(biāo)本 (放置36 h內(nèi))，結(jié)果需要專業(yè)人士分析，而且在斑片狀骨髓 浸潤及髓外病變患者中不適用。 MCR：在CR基礎(chǔ)上還需要應(yīng)用等位基因特異性寡核苷酸雜交 PCR(ASO-PCR)檢測陰性。 分子生物學(xué)方法是基于對VDJH克隆性重排的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行突變基 因的定量檢測，從而分析腫瘤MRD的檢測手段。ASO-PCR的檢測 靈敏度高，不需要新鮮標(biāo)本，不同臨床中心間可重復(fù)性好，其方 法學(xué)在歐洲已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化。但其應(yīng)用前提是初診時患者必須存在IgH 重排，因此

18、適用于約60%-70%的MM患者，不適用于無IgH重排和/ 或斑片狀骨髓浸潤及髓外病變患者，且該檢測方法耗時，費(fèi)用昂 貴。 PR：IMWG標(biāo)準(zhǔn)對于PR的定義自2006年即增加了對僅有sFLC為“可測量病變”患者的PR的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，要求受累與未非受累 sFLC之間的差值縮小50%，以替代M蛋白標(biāo)準(zhǔn)。新版指南中增加 了如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的 證據(jù)。 VGPR：新版標(biāo)準(zhǔn)中把原來的接近CR(nCR)、VGPR統(tǒng)一為VGPR這一 術(shù)語。新版指南中增加了對僅有sFLC為“可測量病變”患者VGPR 的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，除了滿足VGPR的定義外，還需要連續(xù)2次檢測 證實(shí)受累和未受累sFLC之間的差值下降90%才能定義為VGPR。 MR：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基 線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小25%-49%；溶骨性 病變數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。 SD：不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)者。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng) 無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。 PD：與EBMT（1998年歐洲骨髓移植協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)）對PD的定義相比，新版指南 中PD療效標(biāo)準(zhǔn)有兩個改變。 首先，對于血