第十三章藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件

1、第十三章第十三章藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件李珊珊李珊珊20120286一、最小二乘法的一般原理一、最小二乘法的一般原理1二、非線性最小二乘法算法的比較二、非線性最小二乘法算法的比較2三、估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題三、估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題3四、曲線擬合的影響因素四、曲線擬合的影響因素4五、目前常用計(jì)算機(jī)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)擬合程序五、目前常用計(jì)算機(jī)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)擬合程序5目目 錄錄如何測(cè)定相關(guān)如何測(cè)定相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)？藥動(dòng)學(xué)參數(shù)？選定模型方選定模型方程，計(jì)算理程，計(jì)算理論估算值論估算值測(cè)定血藥濃度或測(cè)定血藥濃度或尿中藥量尿中藥量Re最小原則，最小原則，求相關(guān)動(dòng)

2、力學(xué)求相關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù) 由于所采用的線性藥動(dòng)學(xué)由于所采用的線性藥動(dòng)學(xué)模型方程是多指數(shù)項(xiàng)之和的函模型方程是多指數(shù)項(xiàng)之和的函數(shù)形式，且是所含藥動(dòng)學(xué)參數(shù)數(shù)形式，且是所含藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的非線性函數(shù)，故此曲線擬合的非線性函數(shù)，故此曲線擬合方法稱(chēng)為方法稱(chēng)為非線性最小二乘法非線性最小二乘法。曲線擬合曲線擬合藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件 Part1 Part1最小二乘法的最小二乘法的一般原理一般原理 確定一元函數(shù)確定一元函數(shù)yf（x；a1，a2，am）；）；(i=1，2，n)，即一條曲，即一條曲線，使這些點(diǎn)與曲線總體來(lái)說(shuō)盡量接線，使這些點(diǎn)與曲線總體來(lái)說(shuō)盡量接近。近。 設(shè)設(shè)y是

3、是x的函數(shù)，含有的函數(shù)，含有m個(gè)待定參數(shù)個(gè)待定參數(shù)a1，a2，am。記為。記為yf（x；a1，a2，am）,對(duì)對(duì)x和和y作作n次觀察，得次觀察，得 (x1，y1)，(x2，y2)，(xn，yn)。 wi為權(quán)重系數(shù)，這時(shí)為權(quán)重系數(shù)，這時(shí)Re也也稱(chēng)為目標(biāo)函數(shù)。這就是數(shù)據(jù)稱(chēng)為目標(biāo)函數(shù)。這就是數(shù)據(jù)擬合成曲線的思想，簡(jiǎn)稱(chēng)為擬合成曲線的思想，簡(jiǎn)稱(chēng)為曲線擬合曲線擬合。 并使并使y的觀察值的觀察值yi與理論估算與理論估算值的誤差平方和，即殘差平方和值的誤差平方和，即殘差平方和取得最小值，或加權(quán)殘差平方和取得最小值，或加權(quán)殘差平方和取得最小值。取得最小值。 藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以

4、及常用軟件目目的的藥時(shí)曲線公式藥時(shí)曲線公式根據(jù)觀察值求出待定參數(shù)，確定曲線根據(jù)觀察值求出待定參數(shù)，確定曲線yf（x；a1，a2，am）。我們稱(chēng)）。我們稱(chēng)f（x；a1，a2，am）為擬合函數(shù)。）為擬合函數(shù)。特別地，當(dāng)特別地，當(dāng)f為為x的線性函數(shù)時(shí)，則稱(chēng)為的線性函數(shù)時(shí)，則稱(chēng)為直線擬合直線擬合（或直線回歸）。（或直線回歸）。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件根據(jù)實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)去建立因變量和自變量之間有效的函數(shù)關(guān)系根據(jù)實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)去建立因變量和自變量之間有效的函數(shù)關(guān)系藥時(shí)曲線擬合示意圖 最小二乘法準(zhǔn)則：最小二乘法準(zhǔn)則：使所有離散點(diǎn)到曲線的使所有離散點(diǎn)到曲線的距離的平方和

5、最小。距離的平方和最小。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件正規(guī)方程正規(guī)方程線性最小二乘法線性最小二乘法 非線性最小二乘法非線性最小二乘法 當(dāng)f是參數(shù)的線性函數(shù)時(shí)，上述正規(guī)方程為參數(shù)的線性代數(shù)方程組 根據(jù)極值原理，待定參數(shù)a1，a2，am應(yīng)滿足正規(guī)方程 (j=1，2，n) 當(dāng)f是參數(shù)的非線性函數(shù)時(shí)，上述正規(guī)方程則為參數(shù)的非線性方程組 0Reja藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件Part2 Part2 非線性最小二乘法算法的比較非線性最小二乘法算法的比較經(jīng)典高斯經(jīng)典高斯牛頓迭代法以及改進(jìn)方法牛頓迭代法以及改進(jìn)方法哈特萊方法、哈特萊方法、阻

6、尼最小二乘法阻尼最小二乘法1優(yōu)優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)按最佳梯度方向搜索，效按最佳梯度方向搜索，效果較好果較好 缺點(diǎn)缺點(diǎn)此法往往不能精此法往往不能精確收斂，甚至?xí)_收斂，甚至?xí)鸢l(fā)散，不能引起發(fā)散，不能求出解求出解 Part2 Part2 非線性最小二乘法算法的比較非線性最小二乘法算法的比較單純形法單純形法2缺點(diǎn)缺點(diǎn)收斂速度慢，初值依賴(lài)性收斂速度慢，初值依賴(lài)性較大，有陷入局部最小值較大，有陷入局部最小值的弊端的弊端 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 原理簡(jiǎn)單，避免了求原理簡(jiǎn)單，避免了求導(dǎo)運(yùn)算以及解正規(guī)方程組導(dǎo)運(yùn)算以及解正規(guī)方程組等步驟等步驟 估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題中的若干問(wèn)題 1 1、如何、如何選擇選擇模型

7、模型2 2、權(quán)權(quán)重系重系數(shù)數(shù) 在曲線擬合時(shí)，需要事在曲線擬合時(shí)，需要事先選擇合適的藥動(dòng)學(xué)模型方先選擇合適的藥動(dòng)學(xué)模型方程再來(lái)進(jìn)行擬合。也就是說(shuō)程再來(lái)進(jìn)行擬合。也就是說(shuō)同一組數(shù)據(jù)可以選擇不同的同一組數(shù)據(jù)可以選擇不同的藥動(dòng)學(xué)模型方程進(jìn)行擬合。藥動(dòng)學(xué)模型方程進(jìn)行擬合。 在實(shí)驗(yàn)觀察值中，高、在實(shí)驗(yàn)觀察值中，高、低血藥濃度值相差較大時(shí)，低血藥濃度值相差較大時(shí)，不能把高低濃度的差值等同不能把高低濃度的差值等同看待。這時(shí)候就需要采用權(quán)看待。這時(shí)候就需要采用權(quán)重系數(shù)的方法重系數(shù)的方法 。Part3Part31 1、如何選擇模型、如何選擇模型一種簡(jiǎn)單和直觀的方法，就是根據(jù)實(shí)測(cè)的血藥濃度的對(duì)數(shù)值對(duì)時(shí)間作圖作一種簡(jiǎn)

8、單和直觀的方法，就是根據(jù)實(shí)測(cè)的血藥濃度的對(duì)數(shù)值對(duì)時(shí)間作圖作粗略的直觀的分析。粗略的直觀的分析。但是，在許多情形下，散點(diǎn)圖的分布往往似有多指數(shù)態(tài)勢(shì)，或者多指數(shù)但是，在許多情形下，散點(diǎn)圖的分布往往似有多指數(shù)態(tài)勢(shì)，或者多指數(shù)勢(shì)不明顯，這時(shí)就要從中加以挑選勢(shì)不明顯，這時(shí)就要從中加以挑選 假設(shè)觀測(cè)數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為假設(shè)觀測(cè)數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)為n，擬合函數(shù)中所含待定參數(shù)的個(gè)數(shù)為，擬合函數(shù)中所含待定參數(shù)的個(gè)數(shù)為m，擬合所得殘，擬合所得殘差平方和（或加權(quán)殘差平方和）為差平方和（或加權(quán)殘差平方和）為Re， AICn ln(Re)2 m niiieccR12)(在幾種預(yù)定的模型中，較佳的模型其在幾種預(yù)定的模型中，較佳的模型其AIC

9、AIC值最小。值最小。 估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題 2 2、權(quán)權(quán)重系重系數(shù)數(shù)加權(quán)的情況下，求加權(quán)殘差平方和的最小值問(wèn)題。其中加權(quán)的情況下，求加權(quán)殘差平方和的最小值問(wèn)題。其中Wi稱(chēng)為權(quán)重系數(shù)稱(chēng)為權(quán)重系數(shù)權(quán)重系數(shù)最常采用的是：權(quán)重系數(shù)最常采用的是： Wi=1/Ci2 則加權(quán)殘差平方和為則加權(quán)殘差平方和為 21ReniiiiCCC估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的若干問(wèn)題 1 1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題問(wèn)題2 2樣樣品品濃濃度度測(cè)測(cè)定定的準(zhǔn)確性的準(zhǔn)確性3 3收收斂斂精度精度的的選選取取4 4初初值選擇值選擇和和擬擬合合取取值值范范圍問(wèn)題圍問(wèn)題Part4

10、 Part4 曲線擬合的影響因素曲線擬合的影響因素1）以較少的采樣，盡可能獲）以較少的采樣，盡可能獲取血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線的變化取血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線的變化形態(tài)信息形態(tài)信息2）對(duì)于）對(duì)于m個(gè)參數(shù)的模型，采個(gè)參數(shù)的模型，采樣點(diǎn)個(gè)數(shù)樣點(diǎn)個(gè)數(shù)n至少為至少為2m+1 3）國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則中明確表明藥時(shí)曲線采原則中明確表明藥時(shí)曲線采樣點(diǎn)個(gè)數(shù)不得少于樣點(diǎn)個(gè)數(shù)不得少于11個(gè)個(gè)Clarity &ImpactPremiumDesignSubtleTouchVisualAppealing1 1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題 采樣時(shí)間點(diǎn)采樣時(shí)間點(diǎn)和和采樣點(diǎn)個(gè)數(shù)采樣點(diǎn)個(gè)數(shù)的的設(shè)計(jì)是成功進(jìn)

11、行設(shè)計(jì)是成功進(jìn)行擬合的第一步。擬合的第一步。曲線擬合的影響因素曲線擬合的影響因素2、樣品濃度測(cè)定的準(zhǔn)確性樣品濃度測(cè)定的準(zhǔn)確性 目前國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)于目前國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)于體內(nèi)生物樣品檢測(cè)有比較明確的體內(nèi)生物樣品檢測(cè)有比較明確的指導(dǎo)原則，其中明文規(guī)定，對(duì)于指導(dǎo)原則，其中明文規(guī)定，對(duì)于生物樣品檢測(cè)，高、中濃度的檢生物樣品檢測(cè)，高、中濃度的檢測(cè)相對(duì)誤差必須在測(cè)相對(duì)誤差必須在15%15%以內(nèi)，以內(nèi)，低濃度必須在低濃度必須在20%20%以內(nèi)。以內(nèi)。 曲線擬合的影響因素曲線擬合的影響因素3 3收斂精度的選取收斂精度的選取 收斂精度的選取，通常采用由大到小逐收斂精度的選取，通常采用由大到小逐步修正的辦法

12、，即起初精度可以取得大些，步修正的辦法，即起初精度可以取得大些，視其計(jì)算結(jié)果是否滿意，再?zèng)Q定是否提高視其計(jì)算結(jié)果是否滿意，再?zèng)Q定是否提高精度（將精度值取?。?。在繼續(xù)擬合時(shí)，精度（將精度值取?。Ｔ诶^續(xù)擬合時(shí)，應(yīng)選前一次結(jié)果作為初值。應(yīng)選前一次結(jié)果作為初值。曲線擬合的影響因素曲線擬合的影響因素迭代次數(shù)少迭代次數(shù)少 收斂速度快收斂速度快 所得結(jié)果理想所得結(jié)果理想 初值選得合適初值選得合適 4 4初值選擇和擬合取初值選擇和擬合取值范圍問(wèn)題值范圍問(wèn)題 由圖可知，參數(shù)由圖可知，參數(shù)DoseDose* *F/VF/V的取值在小于的取值在小于0 0沒(méi)有實(shí)際意義的情況下，沒(méi)有實(shí)際意義的情況下，R Re e值依

13、然很小，說(shuō)明了數(shù)據(jù)擬合尋優(yōu)過(guò)程中必須限定取值范圍，否則擬合值依然很小，說(shuō)明了數(shù)據(jù)擬合尋優(yōu)過(guò)程中必須限定取值范圍，否則擬合出來(lái)的數(shù)據(jù)沒(méi)有實(shí)際意義。出來(lái)的數(shù)據(jù)沒(méi)有實(shí)際意義。曲線擬合的影響因素曲線擬合的影響因素PKBPN1 PKBPN1 WinNonlinWinNonlin DAS DAS KineticaKinetica BAPP BAPP 3p87(3p97) 3p87(3p97) 藥藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)軟學(xué)軟件Part5Part5 目前常用計(jì)算機(jī)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)擬合程序目前常用計(jì)算機(jī)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)擬合程序WinNonlin 軟件房室模型分析房室模型分析1非房室模型分析非房室模型分析 2等效性檢驗(yàn)等效性檢驗(yàn) 3P

14、K-PDPK-PD數(shù)數(shù)據(jù)分析據(jù)分析 4提供了提供了“工具箱工具箱”(toolbox)(toolbox)功能及幫助功能功能及幫助功能 5目前目前WinNonlinWinNonlin軟件最新版本為軟件最新版本為5.25.2，其，其4.14.1版本主要功能如下：版本主要功能如下： 初值輸入對(duì)話框初值輸入對(duì)話框WinNonlin模型選擇對(duì)話框模型選擇對(duì)話框 0102030405060708091011121314151617Value 01Value 02Value 03Value 04Value 05Value 06Value 07Value 08Value 09Value 10Value 11BA

15、PP BAPP軟件是由中國(guó)藥科大學(xué)藥代中心編寫(xiě)的生物利用度數(shù)據(jù)處理通用軟件(BioAvailability Program Package) BAPPBAPP軟軟件件1生物利用度生物利用度數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)處處理通用程序理通用程序自定自定義義手手動(dòng)處動(dòng)處理理全程自全程自動(dòng)處動(dòng)處理理自自動(dòng)動(dòng)生成生成wordword報(bào)報(bào)告告內(nèi)內(nèi)容包括容包括a.a.制表制表b.b.作作圖圖c.c.藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)d.d.等效性等效性檢驗(yàn)檢驗(yàn)自自定定義義藥藥動(dòng)動(dòng)學(xué)學(xué)函函數(shù)數(shù)權(quán)權(quán)重重直直線線回回歸歸等等效效性性檢檢驗(yàn)驗(yàn)多多種種批批量量作作圖圖功功能能體體內(nèi)內(nèi)外外相相關(guān)關(guān)性性藥藥動(dòng)動(dòng)學(xué)學(xué)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)擬擬合合BAPPBAPP軟軟件主要功能：件主要功能：BAPPBAPP軟軟件件 全程自動(dòng)處理功能全程自動(dòng)處理功能提供了全球首創(chuàng)的提供了全球首創(chuàng)的“傻傻瓜瓜”操作模式，所有結(jié)操作模式，所有結(jié)果自動(dòng)轉(zhuǎn)移到果自動(dòng)轉(zhuǎn)移到WORDWORD中，中，并且自動(dòng)排版并且自動(dòng)排版 BAPPBAPP軟軟件件BAPP支持?jǐn)?shù)據(jù)丟失、支持?jǐn)?shù)據(jù)丟失、低于檢測(cè)限的低于檢測(cè)限的數(shù)據(jù)、劑量不數(shù)據(jù)、劑量不一致一致 國(guó)內(nèi)外還有國(guó)內(nèi)外還有大量的優(yōu)秀軟大量的優(yōu)秀軟件，國(guó)外如件，國(guó)外如KinKineticaetica，國(guó)內(nèi)如，國(guó)內(nèi)如D