2015流行病學(xué)第七章_實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究

1、Chapter6ExperimentalEpidemiology章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究1 1、試述、試述“觀察性研究觀察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何謂實(shí)驗(yàn)？、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)”和和“觀察觀察”的區(qū)別？的區(qū)別？3 3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？4 4、如何評(píng)價(jià)某疫苗的預(yù)防效果？、如何評(píng)價(jià)某疫苗的預(yù)防效果？5 5、如何評(píng)價(jià)飲水加氟的預(yù)防效果？、如何評(píng)價(jià)飲水加氟的預(yù)防效果？問(wèn)題與討論 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 臨床試驗(yàn) 第三節(jié) 現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)干預(yù)試驗(yàn) 第四節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn) 總結(jié) 講課提綱醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的基本方法是：醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的基本方法是： 觀

2、察（觀察（observationobservation） 實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)（experimentexperiment）l觀察是指對(duì)自然現(xiàn)象或過(guò)程的觀察是指對(duì)自然現(xiàn)象或過(guò)程的“袖手旁袖手旁觀觀”。l實(shí)驗(yàn)是在一定條件下，研究者有意改變實(shí)驗(yàn)是在一定條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。應(yīng)的研究。流行病學(xué)研究方法的分類流行病學(xué)研究方法的分類l觀察法觀察法l描述性（橫斷面研究）描述性（橫斷面研究） l分析性（隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究）分析性（隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究）l實(shí)驗(yàn)法實(shí)驗(yàn)法l理論法理論法第一節(jié) 概 述一、概念 實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件人為控制研究

3、條件 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究：是指是指研究者研究者根據(jù)研究目的根據(jù)研究目的，按照按照預(yù)先確定的研究方案預(yù)先確定的研究方案將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)將研究對(duì)象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組照組，對(duì)試驗(yàn)組人為地對(duì)試驗(yàn)組人為地施加或減少某種因素施加或減少某種因素，然后追蹤然后追蹤觀察觀察該因素的作用結(jié)果，該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組和多組人群的比較和分析兩組和多組人群的結(jié)局結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施的效果。，從而判斷干預(yù)措施的效果。隨訪觀察隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機(jī)分組隨機(jī)分組 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局結(jié)局結(jié)局結(jié)局+實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組（干預(yù)措

4、施）（干預(yù)措施）對(duì)照組對(duì)照組（對(duì)照措施）（對(duì)照措施）抽樣樣本抽樣樣本目標(biāo)目標(biāo)人群人群結(jié)局結(jié)局+結(jié)局結(jié)局 早期流行病學(xué)的研究方法主要是觀察性早期流行病學(xué)的研究方法主要是觀察性研究。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是在研究。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是在20世紀(jì)以后發(fā)展世紀(jì)以后發(fā)展起來(lái)的。生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)性研起來(lái)的。生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)性研究方法在流行病學(xué)中的應(yīng)用。究方法在流行病學(xué)中的應(yīng)用。 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究是流行病學(xué)研究的高級(jí)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究是流行病學(xué)研究的高級(jí)階段，既可以對(duì)病因研究中的假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)階段，既可以對(duì)病因研究中的假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，也可以用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施對(duì)于疾病證，也可以用于評(píng)價(jià)預(yù)防性措施對(duì)于疾病或健康的效果。

5、或健康的效果。James Lind（1747年）：年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證實(shí)為營(yíng)養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)實(shí)為營(yíng)養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)1920-30s：美國(guó)洛克菲勒研究所的美國(guó)洛克菲勒研究所的Webster及英國(guó)的及英國(guó)的Topley、Wilson、和、和Greenwood等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1948年：年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Taylor（1946-195

6、0年）：年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)1955年：年：美國(guó)美國(guó)Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)1962年：年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn)?zāi)纤估騻克峋绲碾S機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn) 簡(jiǎn)史開(kāi)創(chuàng)了流行病學(xué)臨床試驗(yàn)的先河VitC缺乏 壞血病 (1747)Edward Salk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(1955)美國(guó)+加拿大疫苗組200,745 人，安慰劑組201,229 人保護(hù)率：60-90%Thomas Francis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)推薦參考文獻(xiàn)吳濤吳濤, 詹思延詹思延, 李立明李立明. 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)展歷史流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)

7、展歷史. 中華中華流行病學(xué)雜志流行病學(xué)雜志 2004; 25(7): 633-636.流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展歷史基本特點(diǎn)基本特點(diǎn)前瞻前瞻 屬于屬于前瞻性前瞻性研究研究。干預(yù)在前，效應(yīng)在。干預(yù)在前，效應(yīng)在后，后，需要隨訪觀察。需要隨訪觀察。干預(yù)干預(yù) 有有人為施加人為施加的的干預(yù)干預(yù)措施措施。這是與觀察。這是與觀察性研究的一個(gè)性研究的一個(gè)根本的不同點(diǎn)根本的不同點(diǎn)。干預(yù)措施。干預(yù)措施可以是可以是預(yù)防或治療某種疾病的疫苗、藥物或方法等。預(yù)防或治療某種疾病的疫苗、藥物或方法等。二、基本特點(diǎn)l隨機(jī)隨機(jī) 隨機(jī)分組。隨機(jī)分組。研究對(duì)象應(yīng)該是來(lái)自一個(gè)研究對(duì)象應(yīng)該是來(lái)自一個(gè)總體的抽樣人群，并在分組時(shí)采取嚴(yán)格的總體

8、的抽樣人群，并在分組時(shí)采取嚴(yán)格的隨隨機(jī)分配機(jī)分配原則原則，以控制研究中的偏倚和混雜。，以控制研究中的偏倚和混雜。l對(duì)照對(duì)照 具有具有均衡可比的對(duì)照均衡可比的對(duì)照組。與觀察性研組。與觀察性研究不同，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一總體，究不同，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一總體，要要求在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)時(shí)，兩組在求在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)時(shí)，兩組在基本特征、自然暴基本特征、自然暴露因素和預(yù)后因素等露因素和預(yù)后因素等有關(guān)各方面必須相當(dāng)近有關(guān)各方面必須相當(dāng)近似或可比，這樣實(shí)驗(yàn)結(jié)果的組間差別才能歸似或可比，這樣實(shí)驗(yàn)結(jié)果的組間差別才能歸之于干預(yù)處理的效應(yīng)。之于干預(yù)處理的效應(yīng)。 1、臨床試驗(yàn)（、臨床試驗(yàn)（clinical trial） 2、現(xiàn)場(chǎng)

9、試驗(yàn)（、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial） 3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（community intervention trial）三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類（一）按研究場(chǎng)所劃分臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)(clinical trial)(clinical trial) 在醫(yī)院或其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)在醫(yī)院或其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn) 研究對(duì)象是研究對(duì)象是病人病人 干預(yù)的基本單位是干預(yù)的基本單位是個(gè)人個(gè)人 常用于評(píng)價(jià)藥物或治療方法的效果常用于評(píng)價(jià)藥物或治療方法的效果現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(field trial)(field trial)在在社區(qū)社區(qū)( (一定區(qū)域內(nèi)的人群一定區(qū)域內(nèi)的人群) )或現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行

10、的實(shí)驗(yàn)或現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)以以尚未患所研究疾病尚未患所研究疾病的自然人群作為研究對(duì)象的自然人群作為研究對(duì)象接受處理的基本單位是接受處理的基本單位是個(gè)人個(gè)人，而不是人群或亞人群，與臨床試，而不是人群或亞人群，與臨床試驗(yàn)不同的是研究對(duì)象是未患所研究疾病的驗(yàn)不同的是研究對(duì)象是未患所研究疾病的“健康健康”個(gè)體。個(gè)體。常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果，如評(píng)價(jià)疫苗預(yù)防傳染病的效常用于評(píng)價(jià)疾病預(yù)防措施的效果，如評(píng)價(jià)疫苗預(yù)防傳染病的效果果為了提高實(shí)驗(yàn)的效率，通常在高危人群中進(jìn)行研究。為了提高實(shí)驗(yàn)的效率，通常在高危人群中進(jìn)行研究。例如：用乙肝疫苗在母親例如：用乙肝疫苗在母親HBsAgHBsAg陽(yáng)性者的嬰兒中進(jìn)行預(yù)

11、防乙型肝陽(yáng)性者的嬰兒中進(jìn)行預(yù)防乙型肝炎感染的實(shí)驗(yàn)效率就較高。炎感染的實(shí)驗(yàn)效率就較高。社區(qū)試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)(community trial)(community trial)以以尚未患所研究疾病尚未患所研究疾病的的人群為整體人群為整體進(jìn)行試驗(yàn)觀察。進(jìn)行試驗(yàn)觀察。如果某種疾病的危險(xiǎn)因素分布廣泛如果某種疾病的危險(xiǎn)因素分布廣泛, ,不易確定高危人群時(shí)不易確定高危人群時(shí), , 須采用社區(qū)試驗(yàn)。須采用社區(qū)試驗(yàn)。對(duì)預(yù)防藥物或措施的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)。對(duì)預(yù)防藥物或措施的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)?，F(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)也常常以社區(qū)為基礎(chǔ)，二者概念上的區(qū)別在于干現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)也常常以社區(qū)為基礎(chǔ)，二者概念上的區(qū)別在于干預(yù)是否針對(duì)個(gè)人，疫苗是給個(gè)

12、人的，水加氟預(yù)防齲齒則不預(yù)是否針對(duì)個(gè)人，疫苗是給個(gè)人的，水加氟預(yù)防齲齒則不然。然。實(shí)際工作中實(shí)際工作中, ,社區(qū)試驗(yàn)難以貫徹隨機(jī)分組的原則社區(qū)試驗(yàn)難以貫徹隨機(jī)分組的原則, ,因此常屬因此常屬于類實(shí)驗(yàn)。于類實(shí)驗(yàn)。 例如評(píng)價(jià)戒煙對(duì)降低心血管疾病發(fā)病率例如評(píng)價(jià)戒煙對(duì)降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率的效果。確定高危人群就要對(duì)和死亡率的效果。確定高危人群就要對(duì)人群進(jìn)行詳細(xì)的篩查，花費(fèi)較多，在這人群進(jìn)行詳細(xì)的篩查，花費(fèi)較多，在這種情況下，應(yīng)該采取針對(duì)整個(gè)人群的干種情況下，應(yīng)該采取針對(duì)整個(gè)人群的干預(yù)措施，以降低危險(xiǎn)因子的暴露，就可預(yù)措施，以降低危險(xiǎn)因子的暴露，就可降低人群中疾病的發(fā)病率。降低人群中疾病的發(fā)病率。

13、隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled TrialRandomized Controlled Trial，RCTRCT） 類實(shí)驗(yàn)（類實(shí)驗(yàn)（quasi-experimentquasi-experiment）（二）按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類 前瞻前瞻 干預(yù)干預(yù) 對(duì)照對(duì)照 隨機(jī)隨機(jī)Randomized Controlled Trial，RCTquasi-experiment 前瞻前瞻 干預(yù)干預(yù) 對(duì)照對(duì)照 隨機(jī)隨機(jī)/ 一、概念 1 1 是以已確診患有某病的是以已確診患有某病的病人為研究對(duì)象，病人為研究對(duì)象，以以臨床治療措施（藥物或治療方案）為

14、研究?jī)?nèi)容，臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究?jī)?nèi)容，通過(guò)通過(guò)觀察和觀察和比較比較試驗(yàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組的組與對(duì)照組的臨床療效和安臨床療效和安全性，從而對(duì)臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)全性，從而對(duì)臨床各種治療措施的效果進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)。 接受臨床處理或某種預(yù)防措施的基本單位是接受臨床處理或某種預(yù)防措施的基本單位是個(gè)體病人，包括住院病人和未住院的病人。個(gè)體病人，包括住院病人和未住院的病人。 通過(guò)觀察和比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效通過(guò)觀察和比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床療效和安全性，對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢和安全性，對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)。驗(yàn)和評(píng)價(jià)。 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)（clinic

15、al trial）施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素病人病人隨機(jī)分組隨機(jī)分組Clinical trial療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的與對(duì)照組的效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異主要用途主要用途l新藥臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)l臨床上不同藥物或治療方案的效果評(píng)價(jià)臨床上不同藥物或治療方案的效果評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)l臨床試驗(yàn)根據(jù)是否將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分配，分臨床試驗(yàn)根據(jù)是否將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分配，分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial)(randomized control

16、led trial)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(non-randomized controlled (non-randomized controlled trial) trial) 。l隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)(RCT)是其中應(yīng)用最廣的一種是其中應(yīng)用最廣的一種l發(fā)現(xiàn)有效療法的最快和最安全的途徑發(fā)現(xiàn)有效療法的最快和最安全的途徑l基本特征基本特征l（一） 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是一種特殊的前瞻性研究：對(duì)隨訪的起點(diǎn)應(yīng)有明確規(guī)定。 l（二） 干預(yù) (intervention) ：干預(yù)措施(治療或預(yù)防措施)須確實(shí)對(duì)人體無(wú)害。l基本特征基本特征l(三) 必須有正確的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：須設(shè)立對(duì)照組

17、，兩組應(yīng)具有均衡性。 l(四) 不能強(qiáng)迫病人，只能鼓勵(lì)病人接受某項(xiàng)新的治療而停用任何可能干擾其療效觀察的其他治療。( (一一) ) 對(duì)照原則：對(duì)照原則：設(shè)立對(duì)照的目的就是為設(shè)立對(duì)照的目的就是為了與實(shí)驗(yàn)組比較，要求兩組除了是否給予干預(yù)措施外，了與實(shí)驗(yàn)組比較，要求兩組除了是否給予干預(yù)措施外，其它的基本特征如年齡、性別、職業(yè)、生活環(huán)境、健其它的基本特征如年齡、性別、職業(yè)、生活環(huán)境、健康狀況等應(yīng)盡可能的一致。這樣兩組之間的差異才能康狀況等應(yīng)盡可能的一致。這樣兩組之間的差異才能歸之于施加的干預(yù)措施的效應(yīng)。歸之于施加的干預(yù)措施的效應(yīng)。( (二二) ) 隨機(jī)化原則：臨床試驗(yàn)中隨機(jī)抽樣很難做到，隨機(jī)隨機(jī)化原則

18、：臨床試驗(yàn)中隨機(jī)抽樣很難做到，隨機(jī)化主要是隨機(jī)分組?；饕请S機(jī)分組。實(shí)驗(yàn)對(duì)象須隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)對(duì)象須隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，即樣本中每一個(gè)研究對(duì)象進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)或?qū)φ战M，即樣本中每一個(gè)研究對(duì)象進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的機(jī)會(huì)均等，從而提高兩組的可比性或均衡性。照組的機(jī)會(huì)均等，從而提高兩組的可比性或均衡性。 二、基本原則 ( (三三) ) 盲法原則盲法原則：由于研究中受研究對(duì)象和研究者主觀：由于研究中受研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響，在設(shè)計(jì)、資料收集、分析階段容易出現(xiàn)因素的影響，在設(shè)計(jì)、資料收集、分析階段容易出現(xiàn)信息偏倚，為避免這種偏倚，設(shè)計(jì)時(shí)采用盲法，即研信息偏倚，為避免這種偏倚，設(shè)計(jì)時(shí)采

19、用盲法，即研究者或研究對(duì)象不明確干預(yù)措施的分配，使研究結(jié)果究者或研究對(duì)象不明確干預(yù)措施的分配，使研究結(jié)果更加真實(shí)、可靠。更加真實(shí)、可靠。（四）重復(fù)原則（四）重復(fù)原則：是指在相同的條件下重復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程。：是指在相同的條件下重復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程。要求試驗(yàn)必須有一定的樣本含量，并且符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要要求試驗(yàn)必須有一定的樣本含量，并且符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。求。三、臨床試驗(yàn)分期n期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)全性評(píng)價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)n期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評(píng)價(jià)藥人，初步評(píng)價(jià)藥物的有效性，推薦

20、臨床用藥劑量物的有效性，推薦臨床用藥劑量n期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)：多中心多中心RCT，進(jìn)一步確定有效性，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測(cè)副作用，收集安全用藥信息監(jiān)測(cè)副作用，收集安全用藥信息n期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測(cè)四、四、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究實(shí)例隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究實(shí)例l鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗(yàn)鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗(yàn)l研究目的？l研究對(duì)象？l干預(yù)措施？l隨機(jī)分組方法？l對(duì)照方法？l哪種盲法？如何實(shí)現(xiàn)？l臨床結(jié)局？評(píng)價(jià)指標(biāo)？帶著問(wèn)題學(xué)習(xí)帶著問(wèn)題學(xué)習(xí)下面內(nèi)容下面內(nèi)容n公認(rèn)的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是1948年英國(guó)醫(yī)學(xué)總會(huì)進(jìn)行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗(yàn)。其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)

21、核的效果。n該試驗(yàn)對(duì)107例急性進(jìn)展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進(jìn)行了研究。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人，55人被隨機(jī)分入治療組，52人分入對(duì)照組。治療組病人接受鏈霉素治療和臥床休息，對(duì)照組只臥床休息。四、研究實(shí)例n隨機(jī)分組的方法是基于隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)分組序列，并通過(guò)密閉信封的應(yīng)用，使得醫(yī)生和病人無(wú)法預(yù)先得知隨機(jī)分組的方案。信封上只有醫(yī)院名稱和一個(gè)編號(hào)。當(dāng)病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，隨機(jī)分組中心將通過(guò)醫(yī)生隨機(jī)拿給病人一個(gè)信封，打開(kāi)信封，信封中的卡片將決定病人分配到鏈霉素組或臥床休息組，這一信息將同時(shí)反饋到隨機(jī)分組中心登記備案。四、研究實(shí)例n試驗(yàn)開(kāi)始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組病例也不知道

22、他們?cè)谧≡浩陂g將會(huì)是一個(gè)特殊研究的對(duì)照組病人，通常他們和鏈霉素組病例不住同一個(gè)病房。鏈霉素組病例每天接受一日四次每隔6小時(shí)一次共計(jì)2g的鏈霉素注射治療，未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止治療的病例。n6個(gè)月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7%的鏈霉素組病例和27%的臥床組病例死亡。影像學(xué)顯示51%的鏈霉素組病例和8%的臥床組病例病情有明顯改善。18%的鏈霉素組病例和25%的臥床組病例略有改善。鏈霉素組病例臨床癥狀的改善也比臥床組病例明顯。8例鏈霉素組病例和2例臥床組病例結(jié)核桿菌試驗(yàn)結(jié)果呈陰性。l確定研究的問(wèn)題和目的確定研究的問(wèn)題和目的l研究對(duì)象的確定研究對(duì)象的確定l結(jié)局的確定和測(cè)量結(jié)局的確定和測(cè)量l確定樣本量確定樣本量

23、l設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照l(shuí)隨機(jī)分組隨機(jī)分組l應(yīng)用盲法應(yīng)用盲法l質(zhì)量控制質(zhì)量控制 五、 設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）、明確實(shí)驗(yàn)研究目的 首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問(wèn)題：首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康模@項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問(wèn)題： 單純單純驗(yàn)證病因驗(yàn)證病因？ 考核考核評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)預(yù)防措施的預(yù)防措施的效果效果？ 預(yù)防性預(yù)防性實(shí)驗(yàn)？實(shí)驗(yàn)？ 治療性治療性實(shí)驗(yàn)？實(shí)驗(yàn)？ 控制個(gè)體發(fā)?。靠刂苽€(gè)體發(fā)??？ 控制疾病流行？控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問(wèn)題一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問(wèn)題 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要用于評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的作用，即回答一個(gè)干預(yù)措施是否有效是否益處大于害處的問(wèn)題。 這類研究問(wèn)題一般含有四個(gè)主要內(nèi)容：疾病和 病 人

24、 （ p a t i e n t ） 、 研 究 的 干 預(yù)（intervention）、比較的干預(yù)（comparison）、臨床結(jié)局（outcome）。英文將這四個(gè)內(nèi)容簡(jiǎn)稱為PICO，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)立題的實(shí)質(zhì)就是對(duì)這四個(gè)方面詳細(xì)準(zhǔn)確的考量、定義和解釋。 醫(yī)學(xué)的干預(yù)措施是多樣的，不僅僅是藥物治療，還包括其他治療措施（如外科手術(shù)）、診斷、服務(wù)管理模式、衛(wèi)生政策，以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)等。 研究目的： 一是對(duì)干預(yù)措施本身的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估， 二是與其他同類措施進(jìn)行比較，決定它們的相對(duì)價(jià)值。不同病人不同干預(yù)措施的組合構(gòu)成了不同的研究目的。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究目的：(1) 評(píng)估效果不明或可疑的藥物；(2

25、) 研究一個(gè)藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系；(3) 比較不同給藥方式效果的差別；(4) 評(píng)估老藥新用的效果；(5) 比較不同藥物的效果；(6) 研究藥物間的交互作用；(7) 確定藥物在特定病人或環(huán)境下的效果；(8) 重復(fù)驗(yàn)證重要的研究。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)預(yù)防妊高征及其不評(píng)價(jià)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)預(yù)防妊高征及其不 利狀況的潛在效益。利狀況的潛在效益。 根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組和和對(duì)照組對(duì)照組 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)和和排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確必須明確二、選擇研究對(duì)象減少

26、結(jié)果偏倚減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實(shí)性保證內(nèi)部真實(shí)性)影響結(jié)果外推影響結(jié)果外推(影響外部真實(shí)性影響外部真實(shí)性)排除(exclusions) 無(wú)論是何種性質(zhì)的研究，受試對(duì)象的確定應(yīng)根據(jù)研究無(wú)論是何種性質(zhì)的研究，受試對(duì)象的確定應(yīng)根據(jù)研究目的，按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)選擇。目的，按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)選擇。 入選標(biāo)準(zhǔn)界定了研究者希望未來(lái)使用該干預(yù)措入選標(biāo)準(zhǔn)界定了研究者希望未來(lái)使用該干預(yù)措施或該研究結(jié)果的病人范圍。施或該研究結(jié)果的病人范圍。 制訂排除標(biāo)準(zhǔn)的因素（制訂排除標(biāo)準(zhǔn)的因素（1）疾病的嚴(yán)重程度；）疾病的嚴(yán)重程度；（2）有無(wú)并發(fā)癥和伴發(fā)癥；（）有無(wú)并發(fā)癥和伴發(fā)癥；（3）病人的年齡、）病人的年齡、性別；（性別；（4）病史和

27、既往治療史。）病史和既往治療史。 二、選擇研究對(duì)象 參與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并接受干預(yù)措施的人稱為研究對(duì)象、參與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并接受干預(yù)措施的人稱為研究對(duì)象、受試者或研究人群。受試者或研究人群。研究對(duì)象通常是患有某種疾病的病人，但也可以是無(wú)相研究對(duì)象通常是患有某種疾病的病人，但也可以是無(wú)相關(guān)疾病的關(guān)疾病的“健康人健康人”，比如，心血管病初級(jí)預(yù)防的研究，比如，心血管病初級(jí)預(yù)防的研究對(duì)象必需是無(wú)心血管病的人群。對(duì)象必需是無(wú)心血管病的人群。研究者必需對(duì)研究的疾病有明確嚴(yán)格的定義，并具有可研究者必需對(duì)研究的疾病有明確嚴(yán)格的定義，并具有可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法?？康脑\斷標(biāo)準(zhǔn)和方法。分為：（分為：（1）從該治療中可能獲

28、益最大且受害最小的人）從該治療中可能獲益最大且受害最小的人群，也是最易檢出療效的人群；（群，也是最易檢出療效的人群；（2）研究者特別關(guān)心的）研究者特別關(guān)心的人群；（人群；（3）治療效果不明確或可疑的人群。）治療效果不明確或可疑的人群。二、選擇研究對(duì)象 決定研究人群選擇的因素：決定研究人群選擇的因素：病人安全的倫理方面（病人安全的倫理方面（1）不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的大??；）不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的大?。唬?）是否有不適應(yīng)該治療的指征）是否有不適應(yīng)該治療的指征降低偏倚和增加科學(xué)性（降低偏倚和增加科學(xué)性（1）對(duì)治療的依從性；（）對(duì)治療的依從性；（2）退）退出和失訪的可能行：（出和失訪的可能行：（3）其他可能影

29、響研究質(zhì)量的因素，）其他可能影響研究質(zhì)量的因素，如不能準(zhǔn)確理解和回答問(wèn)卷的問(wèn)題如不能準(zhǔn)確理解和回答問(wèn)卷的問(wèn)題可行性：研究可能檢出療效的大小，即統(tǒng)計(jì)的把握度可行性：研究可能檢出療效的大小，即統(tǒng)計(jì)的把握度二、選擇研究對(duì)象 選擇研究對(duì)象的主要原則選擇研究對(duì)象的主要原則： 1、選擇可能、選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效對(duì)干預(yù)措施有效的人群的人群 2、選擇、選擇預(yù)期發(fā)生率較高預(yù)期發(fā)生率較高的人群的人群 3、選擇、選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群的人群 4、選擇、選擇能將實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到底能將實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到底的人群的人群 5、選擇、選擇依從性好的依從性好的人群人群 6、選擇選擇人口穩(wěn)定人口穩(wěn)定，醫(yī)療，醫(yī)療保

30、健條件較好保健條件較好的社區(qū)或人群的社區(qū)或人群二、選擇研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕成年女性懷孕1212到到1818周周 排除標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律性服用維生素C超過(guò)200mg/日和（或）維生素E超過(guò)50IU/日者 服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因?yàn)槔碚撋暇S生素E可以增強(qiáng)沃法 令的作用） 本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形 者 有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、 癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動(dòng) 性和慢性肝?。ǜ窝祝?、心臟疾病、嚴(yán)重肺部疾 病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病（貧血或凝血功能異 常，病人可被納入） 重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補(bǔ)充的

31、時(shí)間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則 即使早期妊娠有過(guò)出血者也可以被納入。 在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對(duì)象，我們將 掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn) 結(jié)結(jié)局結(jié)局特指干預(yù)可能影響或改變的事件、指標(biāo)特指干預(yù)可能影響或改變的事件、指標(biāo)或變量，如痊愈和死亡?；蜃兞浚缛退劳?。觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)應(yīng)盡量選用定量測(cè)量的指標(biāo)，以避免應(yīng)盡量選用定量測(cè)量的指標(biāo)，以避免觀察偏倚。觀察偏倚。一種疾病有一種疾病有很多可能的結(jié)局，很多可能的結(jié)局，一種干預(yù)措施可一種干預(yù)措施可能會(huì)影響一種、多種或所有相關(guān)的結(jié)局。能

32、會(huì)影響一種、多種或所有相關(guān)的結(jié)局。三、結(jié)局的確定和測(cè)量 臨床試驗(yàn)可能使用的結(jié)局有很多不同的特征和屬性，在臨床試驗(yàn)可能使用的結(jié)局有很多不同的特征和屬性，在確定使用什么結(jié)局時(shí)，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析和考確定使用什么結(jié)局時(shí)，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析和考量：量：(1) 相關(guān)性：相關(guān)性：如血壓是抗高血壓藥的相關(guān)指標(biāo)，血脂則不是；如血壓是抗高血壓藥的相關(guān)指標(biāo)，血脂則不是；(2) 特異性：特異性：如心血管病是抗高血壓藥的特異指標(biāo)，全死因如心血管病是抗高血壓藥的特異指標(biāo)，全死因死亡則不是；死亡則不是；(3) 重要性：重要性：如對(duì)抗高血壓藥來(lái)說(shuō)，心血管病事件比血壓更如對(duì)抗高血壓藥來(lái)說(shuō)，心血管病事件比血壓更

33、重要；重要；(4) 好處和害處好處和害處：如抗高血壓藥降低血壓是益處，而引起：如抗高血壓藥降低血壓是益處，而引起頭暈則是害處，必需兼顧重要的益處和害處的指標(biāo)；頭暈則是害處，必需兼顧重要的益處和害處的指標(biāo)； 三、結(jié)局的確定和測(cè)量 (5) 綜合性：綜合性：如死亡為單一指標(biāo)，生命質(zhì)量為綜合指標(biāo)，如死亡為單一指標(biāo)，生命質(zhì)量為綜合指標(biāo)，中風(fēng)康復(fù)治療時(shí)，綜合指標(biāo)可能優(yōu)于單一功能指標(biāo)；中風(fēng)康復(fù)治療時(shí)，綜合指標(biāo)可能優(yōu)于單一功能指標(biāo)；(6) 病人相關(guān)性：病人相關(guān)性：如癌癥治療中病人可能認(rèn)為生活質(zhì)量比生如癌癥治療中病人可能認(rèn)為生活質(zhì)量比生存時(shí)間更重要；存時(shí)間更重要；(7) 準(zhǔn)確性：如有些儀器測(cè)量的客觀變量?jī)?yōu)于病人

34、自己報(bào)告準(zhǔn)確性：如有些儀器測(cè)量的客觀變量?jī)?yōu)于病人自己報(bào)告的主觀變量；的主觀變量；(8) 時(shí)間性：時(shí)間性：對(duì)任何結(jié)局的測(cè)量必需有明確的時(shí)間范圍，比對(duì)任何結(jié)局的測(cè)量必需有明確的時(shí)間范圍，比如，三個(gè)月內(nèi)幾乎無(wú)法看出降血壓治療預(yù)防心血管病事件如，三個(gè)月內(nèi)幾乎無(wú)法看出降血壓治療預(yù)防心血管病事件的作用；的作用；(9) 統(tǒng)計(jì)特征：統(tǒng)計(jì)特征：如血壓是連續(xù)變量，死亡為二維變量；如血壓是連續(xù)變量，死亡為二維變量；(10) 敏感性：敏感性：越容易測(cè)量出干預(yù)效果的指標(biāo)敏感性就越高。越容易測(cè)量出干預(yù)效果的指標(biāo)敏感性就越高。三、結(jié)局的確定和測(cè)量 1、決定因素 試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)值差異的大小試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)值差異的大小 計(jì)數(shù)

35、資料：計(jì)數(shù)資料：事件在一般人群中的發(fā)生率事件在一般人群中的發(fā)生率 計(jì)量資料：個(gè)體的差異（標(biāo)準(zhǔn)差）計(jì)量資料：個(gè)體的差異（標(biāo)準(zhǔn)差） 檢驗(yàn)的顯著性水平（檢驗(yàn)的顯著性水平（）和檢驗(yàn)效率（）和檢驗(yàn)效率（1-） 單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn) 研究對(duì)象分組數(shù)量研究對(duì)象分組數(shù)量四、估計(jì)樣本含量 2、計(jì)算公式 22122211)()1 ()1 ()1 (2ppppppZppZN221pppP1 ：對(duì)照組發(fā)病率p2 ：試驗(yàn)組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文獻(xiàn)查得Z ：水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Z ：1水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式222)(2dZZN連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N30時(shí)） ：為

36、估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差 d：為兩連續(xù)性變量的差值Z ：水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Z ：1水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差 2、計(jì)算公式 不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡(jiǎn)表值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡(jiǎn)表* *雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z Z與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同與單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)相同 Example 1計(jì)數(shù)資料計(jì)數(shù)資料假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定定 =0.01（雙側(cè)），（雙側(cè)）， =0.05，問(wèn)兩組要觀察多，問(wèn)兩組要觀察多少人少人？ 干預(yù)措施實(shí)施前后的變化干預(yù)措施實(shí)施前后的變化 (1 - ) 單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢

37、驗(yàn)單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn) 研究對(duì)象分組數(shù)量研究對(duì)象分組數(shù)量EpiCalc 2000EpiCalc 2000計(jì)量資料計(jì)量資料假設(shè)對(duì)照組血清膽固醇水平為假設(shè)對(duì)照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食可以使干預(yù)組較對(duì)照組降低合理膳食可以使干預(yù)組較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇標(biāo)準(zhǔn)差為已知從其他資料獲得膽固醇標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/dl，規(guī)定規(guī)定 =0.05（雙側(cè)），（雙側(cè)）， =0.05，計(jì)算各組樣本，計(jì)算各組樣本數(shù)？數(shù)？ Example 2EpiCalc 2000EpiCalc 20003.注意事項(xiàng) （1）N是試驗(yàn)組或?qū)φ战M一組人群的大小。是試驗(yàn)組或?qū)φ战M一組人群的大小。 （2）和

38、和值一般由研究者根據(jù)需要確定。值一般由研究者根據(jù)需要確定。 （3）在計(jì)算樣本量的基礎(chǔ)上增加）在計(jì)算樣本量的基礎(chǔ)上增加10%15%作為實(shí)際應(yīng)用的樣本量。作為實(shí)際應(yīng)用的樣本量。1 1、無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女（、無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女（層）層）根據(jù)根據(jù)NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心（個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心（the Royal Alexandrathe Royal Alexandra醫(yī)院，埃德蒙頓（醫(yī)院，埃德蒙頓（RAHRAH，199619

39、96）和和St-Francois dAssise St-Francois dAssise 醫(yī)院，魁北克（醫(yī)院，魁北克（HSFAHSFA，19991999）得到的一年分娩記）得到的一年分娩記錄，我們估計(jì)主要結(jié)果發(fā)生率為錄，我們估計(jì)主要結(jié)果發(fā)生率為4 4。為了發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)度降低。為了發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)度降低3030（從（從4.04.0到到2.82.8）需要）需要99129912名參加者（每組名參加者（每組49564956人），此時(shí)效能為人），此時(shí)效能為9090，錯(cuò)誤為錯(cuò)誤為5 5。我們。我們將在將在層中每組招募層中每組招募50005000病人，共病人，共1000010000人。人。2 2、有危險(xiǎn)因素的婦女（有危

40、險(xiǎn)因素的婦女（層）層）根據(jù)根據(jù)NICHD MFMU NetworkNICHD MFMU Network在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上述兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計(jì)在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率述兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計(jì)在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率將為將為1515。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降3030。在。在錯(cuò)誤為錯(cuò)誤為5 5，效，效能為能為9090的情況下，需要的情況下，需要23922392名女性（每組名女性（每組11961196人）來(lái)證明主要結(jié)果的危險(xiǎn)度人）來(lái)證明主要

41、結(jié)果的危險(xiǎn)度下降下降3030（從（從15.015.0到到10.510.5）。我們將在）。我們將在層每組招募層每組招募12501250人，共人，共25002500人。人。 Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)五、隨機(jī)分組 隨機(jī)化隨機(jī)化是實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中一項(xiàng)極為重是實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中一項(xiàng)極為重要的原則，即將研究對(duì)象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和要的原則，即將研究對(duì)象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，使每個(gè)研究對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分對(duì)照組，使每個(gè)研究對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被分配到各組去，以平衡實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組已知和未配到各組去，以平衡實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組

42、的可比性，使研知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，使研究結(jié)論更加可靠。究結(jié)論更加可靠。 來(lái)自總體的來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣人群人群 隨機(jī)分配隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組控制混雜的方法控制混雜的方法研究設(shè)計(jì)階段研究設(shè)計(jì)階段隨機(jī)化隨機(jī)化限制限制匹配匹配資料分析階段資料分析階段分層分析分層分析多變量分析多變量分析常見(jiàn)的隨機(jī)分組方法包括：常見(jiàn)的隨機(jī)分組方法包括： 單純隨機(jī)分組（單純隨機(jī)分組（simple randomization） 分層隨機(jī)分組（分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 區(qū)組（整群）隨機(jī)分組（區(qū)組（整群）隨機(jī)分組（cluster randomiz

43、ation） Simple RandomizationEpiCalc 2000 Stratification Randomization Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist總總體體層層層層層層可按年齡、性別、可按年齡、性別、種族、教育水平種族、教育水平等分層等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行前在各層內(nèi)再進(jìn)行前述的簡(jiǎn)單隨機(jī)分組述的簡(jiǎn)單隨機(jī)分組 Exa

44、mple抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn) 以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組單位隨機(jī)分組 要保證組間可比性要保證組間可比性(群間變異越小越好群間變異越小越好) Cluster randomization隨機(jī)分組的注意事項(xiàng) 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的基本條件要均衡可比基本條件要均衡可比 兩組成員的兩組成員的易感性要有可比性易感性要有可比性 兩組成員兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比感染疾病的機(jī)會(huì)要可比 兩組兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致 對(duì)兩組的對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重

45、視調(diào)查應(yīng)同樣重視 最好用最好用“雙盲法雙盲法”處理處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組 設(shè)立立對(duì)照的意義 1、通過(guò)對(duì)照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異、通過(guò)對(duì)照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異 2、可排除被試因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響、可排除被試因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響六、設(shè)立對(duì)照 影響干預(yù)結(jié)局的因素 1、不能預(yù)知的結(jié)局（、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome） 2、向均數(shù)回歸（、向均數(shù)回歸（regression to the mean） 3、霍桑效應(yīng)（、霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 4、安慰劑效應(yīng)（、安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 5、潛在的未知

46、因素的影響、潛在的未知因素的影響為什么要設(shè)立對(duì)照？為什么要設(shè)立對(duì)照？霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng) 人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無(wú)關(guān)。們接受的干預(yù)措施的特異性作用無(wú)關(guān)。某些研究對(duì)象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，某些研究對(duì)象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位，而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對(duì)干預(yù)措施產(chǎn)而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對(duì)干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時(shí)因?yàn)閰拹耗翅t(yī)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時(shí)因?yàn)閰拹耗翅t(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。生或不信任某醫(yī)療單位而

47、產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。 霍桑效應(yīng)霍桑效應(yīng)因受到額外關(guān)注而引起努力或績(jī)效上升的現(xiàn)象，源于因受到額外關(guān)注而引起努力或績(jī)效上升的現(xiàn)象，源于失敗的管理研究。失敗的管理研究。1924年哈佛心理專家在西屋電氣公年哈佛心理專家在西屋電氣公司霍桑工廠做試驗(yàn)，試圖通過(guò)改善工作條件與環(huán)境等司霍桑工廠做試驗(yàn)，試圖通過(guò)改善工作條件與環(huán)境等外在因素來(lái)提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，選定繼電器車間外在因素來(lái)提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，選定繼電器車間6名女工名女工作為觀察對(duì)象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該作為觀察對(duì)象，遺憾的是不管外在因素怎么改變，該組生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當(dāng)組生產(chǎn)效率一直在上升。原因是當(dāng)6個(gè)女工被抽出來(lái)時(shí)，個(gè)女工被抽出來(lái)時(shí)，她們就意

48、識(shí)到自己是特殊的群體，專家一直關(guān)注的對(duì)她們就意識(shí)到自己是特殊的群體，專家一直關(guān)注的對(duì)象，這種受注意的感覺(jué)使她們加倍努力工作，以證明象，這種受注意的感覺(jué)使她們加倍努力工作，以證明自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的自己是優(yōu)秀的和值得關(guān)注的n安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)(placebo effect)安慰劑是指既無(wú)藥效、又無(wú)毒副作安慰劑是指既無(wú)藥效、又無(wú)毒副作用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的用的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形似藥的制劑，多由葡萄糖、淀粉等無(wú)藥理制劑，多由葡萄糖、淀粉等無(wú)藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成安慰劑對(duì)于那些渴求治療、對(duì)醫(yī)務(wù)安慰劑對(duì)于那些渴求治療、對(duì)醫(yī)務(wù)人員充分信任或崇拜的病人，能在人員充分信任或崇

49、拜的病人，能在心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)心理上產(chǎn)生良好的積極反應(yīng)，出現(xiàn)希望達(dá)到的藥效。這種反應(yīng)就稱為希望達(dá)到的藥效。這種反應(yīng)就稱為安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)為什么要設(shè)立對(duì)照？為什么要設(shè)立對(duì)照？不能預(yù)知的結(jié)局不能預(yù)知的結(jié)局人類生物學(xué)因素又稱為自身的因素，它包括：一般特征、人類生物學(xué)因素又稱為自身的因素，它包括：一般特征、免疫、遺傳、精神心理狀態(tài)等。免疫、遺傳、精神心理狀態(tài)等。由于個(gè)體自身因素差異的客觀存在，往往導(dǎo)致同一種疾病由于個(gè)體自身因素差異的客觀存在，往往導(dǎo)致同一種疾病在不同個(gè)體中表現(xiàn)出來(lái)的疾病特征不一致。不同的研究對(duì)在不同個(gè)體中表現(xiàn)出來(lái)的疾病特征不一致。不同的研究對(duì)象，對(duì)干預(yù)措施的效應(yīng)可能也

50、不同，如接受藥物預(yù)防瘧疾象，對(duì)干預(yù)措施的效應(yīng)可能也不同，如接受藥物預(yù)防瘧疾的一組人群其效果好，可能與該組人群原自身免疫水平高的一組人群其效果好，可能與該組人群原自身免疫水平高有關(guān)。有關(guān)。對(duì)于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)也許是疾病發(fā)對(duì)于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效應(yīng)也許是疾病發(fā)展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對(duì)照組，則很難與預(yù)防措施展的自然結(jié)果，不設(shè)立可比的對(duì)照組，則很難與預(yù)防措施的真實(shí)效果區(qū)分開(kāi)來(lái)。的真實(shí)效果區(qū)分開(kāi)來(lái)。 潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響 人類的知識(shí)總是有局限性的，很可能還有一些影人類的知識(shí)總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識(shí)。響干

51、預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識(shí)。 鑒于上述情況，為了避免偏倚，在設(shè)置實(shí)驗(yàn)鑒于上述情況，為了避免偏倚，在設(shè)置實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組時(shí)，要求除了試驗(yàn)組接受的干預(yù)措施外，組和對(duì)照組時(shí)，要求除了試驗(yàn)組接受的干預(yù)措施外，兩組在其他方面都必須是相似的。兩組在其他方面都必須是相似的。 n向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸十分常見(jiàn)，體內(nèi)任何隨時(shí)間波動(dòng)的指標(biāo)如血十分常見(jiàn)，體內(nèi)任何隨時(shí)間波動(dòng)的指標(biāo)如血壓、體溫、血糖、血清膽固醇等都受到它的影響。比如，壓、體溫、血糖、血清膽固醇等都受到它的影響。比如，一個(gè)人的長(zhǎng)期平均或真實(shí)血壓并不高，如果測(cè)量的那一一個(gè)人的長(zhǎng)期平均或真實(shí)血壓并不高，如果測(cè)量的那一刻他的血壓剛好處于較高的水平，被誤診

52、為高血壓，這刻他的血壓剛好處于較高的水平，被誤診為高血壓，這樣的樣的“高血壓高血壓”病人，即使不接受任何治療，幾個(gè)月后再病人，即使不接受任何治療，幾個(gè)月后再測(cè)量時(shí)，血壓會(huì)自然測(cè)量時(shí)，血壓會(huì)自然“回歸回歸”到平時(shí)的正常水平，表現(xiàn)出到平時(shí)的正常水平，表現(xiàn)出血壓降低的假象，這種現(xiàn)象就是回歸中位作用的結(jié)果血壓降低的假象，這種現(xiàn)象就是回歸中位作用的結(jié)果（見(jiàn)圖（見(jiàn)圖6a-4），這主要由測(cè)量指標(biāo)本身的自然變化以及），這主要由測(cè)量指標(biāo)本身的自然變化以及測(cè)量隨機(jī)誤差引起。例如，在初次篩查血清膽固醇含量測(cè)量隨機(jī)誤差引起。例如，在初次篩查血清膽固醇含量后，回歸中位作用可以解釋后，回歸中位作用可以解釋17個(gè)月后膽固醇

53、下降的個(gè)月后膽固醇下降的50%。1、自身對(duì)照、自身對(duì)照2、 交叉對(duì)照交叉對(duì)照3、 標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照（陽(yáng)性對(duì)照）（陽(yáng)性對(duì)照）4、 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照（陰性對(duì)照）（陰性對(duì)照）5、互相對(duì)照、互相對(duì)照 對(duì)照的種類六、設(shè)立對(duì)照常用的對(duì)照方法常用的對(duì)照方法（1）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（陽(yáng)性對(duì)照、有效對(duì)照、積極對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照、有效對(duì)照、積極對(duì)照） 是流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用的一種對(duì)照方式，有效是流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用的一種對(duì)照方式，有效對(duì)照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好防治疾病的方法作對(duì)照。對(duì)照是以常規(guī)或現(xiàn)行的最好防治疾病的方法作對(duì)照。適用于已知有肯定防治效應(yīng)的疾病。適用于已知有肯定防治效應(yīng)的疾病。（2）安慰劑對(duì)照）安慰劑對(duì)

54、照（或稱陰性對(duì)照或稱陰性對(duì)照） 安慰劑（安慰劑（placeboplacebo）通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成）通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、份制成，不加任何有效成份，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚味道與試驗(yàn)藥物或制劑極為相近。在所研究的疾病尚無(wú)有效的防治藥物或使用安慰劑后對(duì)研究對(duì)象的病情無(wú)有效的防治藥物或使用安慰劑后對(duì)研究對(duì)象的病情無(wú)影響時(shí)才使用。無(wú)影響時(shí)才使用。 為保證對(duì)照組病人能很好配合，以保障雙盲或單盲實(shí)為保證對(duì)照組病人能很好配合，以保障雙盲或單盲實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行，給予對(duì)照組病人與治療組藥物的外形、驗(yàn)的順利進(jìn)

55、行，給予對(duì)照組病人與治療組藥物的外形、顏色、味道等完全一致的無(wú)效治療藥物即安慰劑。顏色、味道等完全一致的無(wú)效治療藥物即安慰劑。 安慰劑對(duì)照是否是對(duì)研究對(duì)象的欺騙安慰劑對(duì)照是否是對(duì)研究對(duì)象的欺騙l安慰劑對(duì)照不是對(duì)研究對(duì)象的欺騙安慰劑對(duì)照不是對(duì)研究對(duì)象的欺騙, ,而是而是真正負(fù)責(zé)任的做法真正負(fù)責(zé)任的做法，因?yàn)椋簂經(jīng)研究證明，安慰劑雖無(wú)藥理作用，但在心理上確有一定效果；l安慰劑對(duì)照一般是嚴(yán)格限制在不損害研究對(duì)象利益前提下進(jìn)行的；l安慰劑對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組處于同等道德處境。因?yàn)樵谌梭w實(shí)驗(yàn)前任何藥物和方法的效果只是一種估計(jì)，既然要進(jìn)行試驗(yàn)，就意味著某種藥物和方法是否有效尚未定論，用隨機(jī)安慰劑對(duì)照正是要科學(xué)地

56、驗(yàn)證其有效性和安全性。這比之把一種尚未肯定有效和無(wú)害的藥物、疫苗或方法推廣應(yīng)用更符合道德準(zhǔn)則。l（3 3）交叉對(duì)照）交叉對(duì)照 即在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，即在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一在第一階段，一組人群給予干預(yù)措施，另一組人群為對(duì)照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對(duì)組人群為對(duì)照組，干預(yù)措施結(jié)束后，兩組對(duì)換試驗(yàn)，這樣，每個(gè)研究對(duì)象均兼作實(shí)驗(yàn)組換試驗(yàn)，這樣，每個(gè)研究對(duì)象均兼作實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組成員，但這種對(duì)照必須有一個(gè)前提，和對(duì)照組成員，但這種對(duì)照必須有一個(gè)前提，即第一階段的干預(yù)一定不能對(duì)第二階段的干即第一階段的干預(yù)一定不能對(duì)第二階段的干預(yù)效應(yīng)有影響，

57、這在許多實(shí)驗(yàn)中難以保證，預(yù)效應(yīng)有影響，這在許多實(shí)驗(yàn)中難以保證，而且病情或診斷技術(shù)因時(shí)間的延長(zhǎng)而有變化，而且病情或診斷技術(shù)因時(shí)間的延長(zhǎng)而有變化，因此，這種對(duì)照的應(yīng)用受到一定限制，一般因此，這種對(duì)照的應(yīng)用受到一定限制，一般在研究藥物應(yīng)用先后順序?qū)χ委熜Ч挠绊?，在研究藥物?yīng)用先后順序?qū)χ委熜Ч挠绊懀约把芯克幬镒罴雅湮闀r(shí)應(yīng)用。以及研究藥物最佳配伍時(shí)應(yīng)用。 常用的對(duì)照方法常用的對(duì)照方法l（4 4）互相對(duì)照）互相對(duì)照l(shuí)同時(shí)研究幾種藥物或治療方法時(shí)，不設(shè)專門的同時(shí)研究幾種藥物或治療方法時(shí)，不設(shè)專門的對(duì)照，各組之間互為對(duì)照對(duì)照，各組之間互為對(duì)照l(shuí)（5 5）自身對(duì)照）自身對(duì)照l(shuí)在同一研究對(duì)象中應(yīng)用試驗(yàn)和對(duì)

58、照的方法在同一研究對(duì)象中應(yīng)用試驗(yàn)和對(duì)照的方法l用藥前后，左右兩側(cè)肢體用藥前后，左右兩側(cè)肢體l（6 6）實(shí)驗(yàn)對(duì)照）實(shí)驗(yàn)對(duì)照概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人 員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的 行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果目的：減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響控制信息偏減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響控制信息偏 倚倚種類：受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者 七、盲法的應(yīng)用1 1、單盲（、單盲（single blindsingle bl

59、ind） 只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組。這種盲法的優(yōu)點(diǎn)是研自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組。這種盲法的優(yōu)點(diǎn)是研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在必須時(shí)可究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在必須時(shí)可以及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉?duì)象可能發(fā)生的意外問(wèn)題，以及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉?duì)象可能發(fā)生的意外問(wèn)題，使研究對(duì)象的安全得到保障；缺點(diǎn)是避免不了研使研究對(duì)象的安全得到保障；缺點(diǎn)是避免不了研究者方面帶來(lái)的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照究者方面帶來(lái)的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均衡。組的處理不均衡。 單盲單盲(single blind)2 2、雙盲（、雙盲

60、（double blinddouble blind） 研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。其優(yōu)而是由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。其優(yōu)點(diǎn)是可以避免研究對(duì)象和研究者的主觀因素所帶點(diǎn)是可以避免研究對(duì)象和研究者的主觀因素所帶來(lái)的偏倚，缺點(diǎn)是方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦來(lái)的偏倚，缺點(diǎn)是方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理，因此，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理，因此，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就應(yīng)慎重考慮該方法是否可行。段就應(yīng)慎重考慮該方法是否可行。使用時(shí)注意：（使用時(shí)注意：（1）試驗(yàn)藥的制劑應(yīng)防止破密）試驗(yàn)藥的制劑應(yīng)防止