吸入制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則

1、精選課件吸入制劑質(zhì)量控制吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究技術(shù)指導(dǎo)原則劉文靜劉文靜藥劑學(xué)藥劑學(xué)201502043201502043精選課件吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述一、概述二、吸入制劑的分類二、吸入制劑的分類三、質(zhì)量控制研究三、質(zhì)量控制研究四、直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮四、直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮精選課件吸入制劑系吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和以霧狀形式傳輸至呼吸道和/ /或肺部以或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。發(fā)揮局部或全身作用的制劑。概述概述精選課件 優(yōu)點：優(yōu)點： 與普通口服制劑

2、相比，與普通口服制劑相比， 吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位 吸收或作用快吸收或作用快 可避免肝臟首過效應(yīng)可避免肝臟首過效應(yīng) 減少用藥劑量減少用藥劑量 與注射制劑相比與注射制劑相比 可提高患者依從性可提高患者依從性 可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)?？蓽p輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。因而近年來越來越為藥物研發(fā)者所關(guān)注。因而近年來越來越為藥物研發(fā)者所關(guān)注。精選課件 吸入制劑在吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點，等方面均有其特殊關(guān)注點，可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全

3、性與有效性可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性進(jìn)行進(jìn)行控制控制，質(zhì)量控制研究部分質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。臨床研究重點之一。概述概述精選課件 根據(jù)根據(jù)處方、制劑工藝處方、制劑工藝的不同，吸入制劑表的不同，吸入制劑表現(xiàn)出多種制劑形式，將吸入制劑分為現(xiàn)出多種制劑形式，將吸入制劑分為氣霧劑、氣霧劑、噴霧劑和粉霧噴霧劑和粉霧劑劑。吸入制劑的分類吸入制劑的分類精選課件氣霧劑氣霧劑系指將系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液含藥溶液、乳狀液或混懸液與與適宜的適宜的拋射劑拋射劑共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的

4、壓力將的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。治療作用。氣霧劑一般由氣霧劑一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成。組成。精選課件 噴霧劑噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時借助適當(dāng)?shù)撵F化系于特制的裝置，使用時借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。制劑。噴霧劑一般由噴霧劑一般由藥物、輔料、容器、霧化裝藥物、輔料、容器、霧化裝置置等組成。等組成。精選課

5、件 粉霧劑粉霧劑系指將微粉化的藥物或系指將微粉化的藥物或/ /和載體以單劑和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。精選課件區(qū)別區(qū)別 氣霧劑：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力氣霧劑：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力噴霧劑：借助手動機(jī)械泵噴霧劑：借助手動機(jī)械泵粉霧劑：借適宜裝置由患者主動吸粉霧劑：借適宜裝置由患者主動吸入入精選課件丙酸氟替卡松吸入氣霧劑丙酸氟替卡松吸入氣霧劑( (輔舒酮輔舒酮可預(yù)防性治療哮喘可預(yù)防性治療哮喘，只能經(jīng)口腔吸入。只能經(jīng)口腔吸入。云南白藥氣霧劑，跌打

6、損傷，外用。云南白藥氣霧劑，跌打損傷，外用。丙酸氟替卡松鼻噴霧劑丙酸氟替卡松鼻噴霧劑本品用于預(yù)防和治療季節(jié)性過敏性鼻炎本品用于預(yù)防和治療季節(jié)性過敏性鼻炎( (包括枯草熱包括枯草熱) )和常年過敏性鼻炎。本品鼻和常年過敏性鼻炎。本品鼻腔噴入腔噴入扎那米韋吸入粉霧劑，主要治療流感扎那米韋吸入粉霧劑，主要治療流感精選課件三、質(zhì)量控制研究三、質(zhì)量控制研究（一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標(biāo)和參數(shù)（一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標(biāo)和參數(shù) 在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過程在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過程中都需結(jié)合上述四個方面進(jìn)行具體研究。中都需結(jié)合上述四個方面進(jìn)行具體

7、研究。 此外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量此外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。精選課件三、質(zhì)量控制研究三、質(zhì)量控制研究（二）氣霧劑（二）氣霧劑（噴霧劑、粉霧劑）（噴霧劑、粉霧劑） 1 1、處方基本組成、處方基本組成 2 2、處方工藝研究、處方工藝研究 3 3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4 4、穩(wěn)定性研究、穩(wěn)定性研究精選課件 1 1、處方基本組成、處方基本組成 氣霧劑按照處方組成可分為：氣霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。劑型和混懸型氣霧劑。 根據(jù)處方

8、中輔料的不同，大致可分為四種根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種 1 1）藥物、拋射劑系統(tǒng)；）藥物、拋射劑系統(tǒng)； 2 2）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)； 3 3）藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；）藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)； 4 4）藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系）藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。統(tǒng)。（二）氣霧劑二）氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、噴霧劑、粉霧劑精選課件 噴霧劑噴霧劑按照處方組成可分為：按照處方組成可分為：溶液型、乳溶液型、乳劑型和混懸型。劑型和混懸型。 噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒有噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒有拋射劑拋射劑外，其它組成基

9、本一致。外，其它組成基本一致。 噴霧劑一般由噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑活性劑組成，有時根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不組成，有時根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入同加入穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑。精選課件 粉霧劑粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型（膠按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩種。種。 根據(jù)根據(jù)藥物與輔料的組成藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一，粉霧劑的處方一般可分為：般可分為： 1 1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；）僅含微粉化藥物的粉霧劑； 2 2）藥物加適量的輔料）藥物加適量的輔料的粉霧劑的粉霧劑，如潤滑劑，如潤滑劑和

10、助流劑，以改善粉末之間的流動性；和助流劑，以改善粉末之間的流動性；精選課件 3 3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；）一定比例的藥物和載體均勻混合體； 4 4）藥物、適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?、助流劑以及抗靜）藥物、適當(dāng)?shù)臐櫥瑒⒅鲃┮约翱轨o電劑和載體的均勻混合體。電劑和載體的均勻混合體。精選課件（二）氣霧劑二）氣霧劑 2、處方工藝研究處方工藝研究 氣霧劑處方工藝研究包括對氣霧劑處方工藝研究包括對原料藥和輔料的考察原料藥和輔料的考察、處方的設(shè)計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對、處方的設(shè)計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響產(chǎn)品質(zhì)量的影響等研究工作。等研究工作。 處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性

11、乃至處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基安全性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。礎(chǔ)。精選課件 2.1 2.1 原料藥原料藥 原料藥原料藥影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有pHpH值、值、pKapKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/ /或水合狀態(tài)或水合狀態(tài)等等。 對于對于混懸型氣霧劑混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療

12、效。此外，也應(yīng)考察此外，也應(yīng)考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度等等。精選課件 2.2 輔料輔料 氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對呼吸道粘膜和纖呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性毛無刺激性、無毒性，輔料的選擇以及具體，輔料的選擇以及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定，但用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定，但以以盡量少加盡量少加為宜。為宜。 輔料：拋射劑、輔料：拋射劑、助溶劑、表面活性劑助溶劑、表面活性劑精選課件2.2.1 拋射劑拋射劑（氣霧劑中的驅(qū)動力） 常用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227） 在處方中常見

13、一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以達(dá)到理想的拋射動力和穩(wěn)定性。 原來尚有氯氟烷烴類（CFC 氟里昂）拋射劑，但由于其對臭氧層的破壞和對環(huán)境的影響，已被對環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。精選課件2.2.2 其它輔料其它輔料 氣霧劑根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、表面活性劑等其他輔料。 如處方中加入過量的吐溫80可能會使整個體系的粘度增加，在藥物噴射過程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導(dǎo)致給藥劑量的不準(zhǔn)確，影響藥物的安全性和療效。精選課件 粉霧劑常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典

14、標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對粉霧劑的劑型特點做出進(jìn)一步的要求。精選課件 例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；不同形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異； 所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學(xué)特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等進(jìn)行研究。精選課件 甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。 對于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性。精選課件2.3 原輔料的安全性評價原輔料的安全性評價 對于未在國內(nèi)外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥

15、/輔料，以及用量超過常規(guī)限度的輔料，在用于吸入制劑前應(yīng)進(jìn)行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，不能簡單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替。 例如可采用合適的細(xì)胞模型，通過觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞完整性和細(xì)胞活力來判斷待測物質(zhì)的安全性。精選課件2.4 藥物的粒度及微粉化工藝藥物的粒度及微粉化工藝 根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7m以下。粒度過大（大于10m）或過?。ㄐ∮?.5m）可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。精選課件 對于混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。對于混懸型氣霧劑，在處方篩選過程中，要求將藥物粉碎在7m以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d1

16、0,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。 常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機(jī)、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法。精選課件2.5 水分和環(huán)境濕度的控制水分和環(huán)境濕度的控制 處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能（例如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響。 產(chǎn)品中水分的來源主要有： 1）原料和輔料中帶入； 2）生產(chǎn)環(huán)境引入； 3）容器和生產(chǎn)用具帶入。 精選課件2.5 水分和環(huán)境濕度的控制水分和環(huán)境濕度的控制 所以在處方篩選過程中，應(yīng)嚴(yán)格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進(jìn)，以最大限度地避免水分帶來的影響。精選課件2.6 藥物的聚集藥物的聚集 混懸型氣霧劑的處方篩選過程

17、中應(yīng)關(guān)注藥物的聚集和微晶的增長。 作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，必然會在一定時間內(nèi)造成聚集并產(chǎn)生沉降。如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢必嚴(yán)重影響藥品的使用。精選課件2.7 拋射劑配比拋射劑配比 如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用。當(dāng)兩種拋射劑混合使用時，則應(yīng)該按照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分?jǐn)?shù)，計算混合后的蒸汽壓。通過調(diào)節(jié)拋射劑的比例以達(dá)到適宜的蒸汽壓。精選課件2.8 灌裝工藝灌裝工藝 灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。 常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每

18、一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進(jìn)行考慮和篩選，同時灌裝前應(yīng)去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。精選課件2.8 灌裝工藝灌裝工藝 氣霧劑在使用過程中，可能導(dǎo)致實際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量。 更進(jìn)一步的，當(dāng)藥物噴入口腔時，也會因藥物沉積于口腔等部位而導(dǎo)致進(jìn)入有效部位的劑量進(jìn)一步降低。 再者由于閥門系統(tǒng)的密封性不好，導(dǎo)致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無法使用。 因此在處方篩選和研究時適當(dāng)增加裝量。精選課件三、質(zhì)量控制研究三、質(zhì)量控制研究（二）氣霧劑（二）氣霧劑（噴霧劑、粉霧劑）（噴霧劑、粉霧劑） 1 1、處方基本組成、處方基本組成 2 2、處方工藝研究、處方工藝研究 3 3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4 4、穩(wěn)定性研究、穩(wěn)定性研究精選課件 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1 1 研究項目的確定研究項目的確定 氣霧劑的質(zhì)量研究既應(yīng)該體現(xiàn)出處方研究的結(jié)果，又能為制備工藝的過程控制提供技術(shù)參數(shù)，同時又應(yīng)該反映出產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量并為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。 在開始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗前，對氣霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解。精選課件2 主要研究內(nèi)容主要研究內(nèi)容 最低裝量最低裝量 泄漏率泄漏率 每撳主藥含量每撳主藥含量 含量均一性含量均一性 每瓶總撳數(shù)每瓶總撳數(shù) 霧滴的粒度或粒度分布霧滴的粒度或粒