天然藥物化學(xué)課件第八章

1、1. 概述概述 又名類固醇化合物（steroids），因其結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核， 1936年給這類化合物提出一個(gè)總稱“甾體化合物”；一、甾體的定義C10、C13上各有一個(gè)甲基，稱為角甲基。C17位有側(cè)鏈。 “甾”字很形象地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個(gè)稠合環(huán)“田”字上面連有三個(gè)支鏈-“”。HHR1764321781211510913141516 在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖結(jié)合成苷。而C17側(cè)鏈有顯著差別，根據(jù)C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，將天然甾類分為不同類型。HHR1764321781211510913141516HO分類分類C17 側(cè)鏈側(cè)鏈A/BB/CC/DC21 甾

2、類甾類甲羰基衍生物甲羰基衍生物反反反反順順強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類不飽和內(nèi)酯環(huán)不飽和內(nèi)酯環(huán)順、反順、反反反順順甾體皂苷類甾體皂苷類含氧螺雜環(huán)含氧螺雜環(huán)順、反順、反反反反反二.甾體的分類 強(qiáng)心苷類（側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)） 甾體皂苷類（側(cè)鏈為含氧螺雜環(huán)） C21甾類（側(cè)鏈為甲羰基衍生物）HHR1764321781211510913141516HO1.母核的構(gòu)型：B/C環(huán)是反式稠和（8-H/9-H)。HHR17835109HOHH1413四、甾類成分的顏色反應(yīng) 甾類成分在無(wú)水條件下，用酸處理，能產(chǎn)生各種顏色反應(yīng)，用這些反應(yīng)來(lái)初步鑒別該類成分或供比色分析。 一般在無(wú)水條件下，強(qiáng)心苷經(jīng)強(qiáng)酸、中等強(qiáng)度的酸，Lwei

3、s酸的作用，甾體母核脫水形成雙鍵，由于雙鍵位移、縮合等形成較長(zhǎng)的共軛雙鍵系統(tǒng)，并在濃酸溶液中形成多烯正碳離子的鹽而呈現(xiàn)一系列的顏色變化。 1.Liebermann-Burchard反應(yīng) 紅紫藍(lán)綠污綠 樣品溶于乙酸酐，加濃硫酸-醋酐(1:20)：紅紫藍(lán)黃褪色2. Salkowski反應(yīng) 樣品溶于氯仿，沿管壁滴加濃硫酸，氯仿層顯血紅色或青色，硫酸層顯綠色熒光。3. 三氯化銻或五氯化銻反應(yīng) 將樣品醇溶液點(diǎn)于 濾紙上，噴以20%三氯化銻（或五氯化銻）氯仿溶液（不應(yīng)含乙醇和水）干燥后，60-70加熱，顯黃色、灰藍(lán)色、灰紫色斑點(diǎn)。4.Rosen-Heimer反應(yīng)：25%三氯醋酸乙醇液紅色紫色分子中有共軛雙

4、烯結(jié)構(gòu)或經(jīng)三氯醋酸作用，生成物具共軛雙烯結(jié)構(gòu)。B. 25%三氯醋酸乙醇液-3%氯胺T水液（4：1）樣品熒光反應(yīng)毛地黃強(qiáng)心苷類的區(qū)別異羥基毛地黃毒苷類：灰黃色A. 樣品毛地黃毒苷類：黃色羥基毛地黃毒苷類：蘭色2. 2. 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類 強(qiáng)心苷（cardiac glycosides）是存在于植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類化合物。 苷元母核A,B,C,D四個(gè)環(huán)的稠合構(gòu)象對(duì)強(qiáng)心苷的理化及生理活性有一定影響。 天然界存在的強(qiáng)心苷元B/C環(huán)是反式；C/D環(huán)是順式；A/B環(huán)：大多為順式：洋地黃毒苷元(digitoxigenin)；少數(shù)為反式：烏沙苷元(uzarigenin).（一）（一）苷元苷元依據(jù)依據(jù):

5、: C C1717位上的取代基即內(nèi)酯環(huán)的大小。位上的取代基即內(nèi)酯環(huán)的大小。1.1.甲型強(qiáng)心苷元：甲型強(qiáng)心苷元：C C1717側(cè)鏈?zhǔn)俏逶伙柡蛢?nèi)酯環(huán)。側(cè)鏈?zhǔn)俏逶伙柡蛢?nèi)酯環(huán)。2.2.乙型強(qiáng)心苷元：乙型強(qiáng)心苷元：C C1717側(cè)鏈為六元不飽和內(nèi)酯環(huán)。側(cè)鏈為六元不飽和內(nèi)酯環(huán)。二. 強(qiáng)心苷的分類1. 甲型強(qiáng)心苷元：甲型強(qiáng)心苷元： 母核稱為強(qiáng)心甾母核稱為強(qiáng)心甾(cardanolide)OORHOH2021231819()22-內(nèi)酯五元內(nèi)酯,甲型強(qiáng)心苷元20(22)OHOOHOHOH毛地黃毒苷元3,14-二羥基-5-強(qiáng)心甾-20（22）- 烯3,14-dihydroxy-5-card-20(22)-eno

6、lide甲型強(qiáng)心苷洋地黃毒糖 R1 R2洋地黃毒苷 H H（digitoxin）羥基洋地黃毒苷 H OH（gitoxin）地高辛 OH H（digoxin ）2.2.乙型強(qiáng)心苷元：乙型強(qiáng)心苷元： 母核稱為海蔥甾或蟾酥甾母核稱為海蔥甾或蟾酥甾 (scillanolide)(bufanolide)OORH O H202122231819乙型強(qiáng)心苷元 , 10171215146523820,22六元內(nèi)酯內(nèi)酯)(OH24（二）（二）糖糖 糖均與強(qiáng)心苷元糖均與強(qiáng)心苷元C C3 3-OH-OH結(jié)合形成苷。結(jié)合形成苷。1. 1. 2,6-2,6-二去氧糖二去氧糖、2,6-2,6-二去氧糖甲醚二去氧糖甲醚O

7、O D-洋地黃毒糖D-加拿大麻糖MeOMeMe特殊僅存于強(qiáng)心苷中2. 6-去氧糖、去氧糖、6-去氧糖甲醚去氧糖甲醚3. 一般糖多為一般糖多為D-葡萄糖葡萄糖OOOL-鼠李糖L-夾竹桃糖L-黃花夾竹桃糖MeOMeMeMeOMe（三）（三）糖的組成及連接方式糖的組成及連接方式A1型（型（型）：苷元型）：苷元- (2,6-二去氧糖二去氧糖)X - (葡萄糖葡萄糖)YA2型（型（型）：苷元型）：苷元- (6-去氧糖去氧糖)X - (葡萄糖葡萄糖)YB 型（型（型）：苷元型）：苷元- (葡萄糖葡萄糖)X 由上可見，強(qiáng)心苷元如同時(shí)接有脫氧糖與葡萄糖，則脫氧糖總是直接與苷元相連。直鏈連接一般初生苷其末端多為

8、葡萄糖。三三. . 強(qiáng)心苷類的理化性質(zhì)強(qiáng)心苷類的理化性質(zhì)( (一一) )一般性質(zhì)一般性質(zhì)1.1. 性狀及溶解性性狀及溶解性多為無(wú)色結(jié)晶或無(wú)定形粉末；有旋光性；多為無(wú)色結(jié)晶或無(wú)定形粉末；有旋光性；可溶于可溶于: : 水、丙酮、醇類等極性溶劑水、丙酮、醇類等極性溶劑略溶于略溶于: : 醋酸乙酯、含醇氯仿醋酸乙酯、含醇氯仿幾不溶于幾不溶于: :乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑C-17C-17： -構(gòu)型構(gòu)型，味苦；，味苦； -構(gòu)型構(gòu)型，味不苦，無(wú)效。，味不苦，無(wú)效。2.2.內(nèi)酯性質(zhì)內(nèi)酯性質(zhì) KOH或NaOH水溶液處理內(nèi)酯開環(huán)H+環(huán)合*當(dāng)用醇性苛性堿（KOH/EtOH）溶液處理時(shí)

9、，內(nèi)酯環(huán)異構(gòu)化，遇酸不能復(fù)原。(1)內(nèi)酯堿解開環(huán) 乙型強(qiáng)心苷在醇性KOH溶液中，不發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)移，但內(nèi)酯環(huán)開裂生成酯，再脫水形成開鏈型異構(gòu)化苷。O內(nèi)酯雙鍵的氧化開環(huán)內(nèi)酯環(huán)也可直接用高錳酸鉀-丙酮（KMnO4-CH3COCH3）氧化得17-羧基化合物。OOHOCOOOHOOHCOOHOHOHCOOHO3KHCO3HIO4酮醇化合物酮醛化合物17-羧基化合物甲型強(qiáng)心苷甲型強(qiáng)心苷 酮醛化合物 酮醇化合物 17-羧基化合物3.3.羥基脫水羥基脫水 5-OH5-OH和和14-OH14-OH均系叔羥基，極易脫水，均系叔羥基，極易脫水，故含此取代基的苷類在酸水解時(shí)，常得次故含此取代基的苷類在酸水解時(shí)，常得次生

10、的脫水苷元。生的脫水苷元。4.形成半縮醛結(jié)構(gòu) C10位有醛基取代時(shí)，在冷甲醇中用鹽酸處理，C3-OH能與C10-醛基形成半縮醛的結(jié)構(gòu)。OHCHOCOHOHClHMeOH10冷半縮醛結(jié)構(gòu)C3 -OHC10 -CHOC3 -OHC10-CHO半縮醛結(jié)構(gòu)（二）（二）苷鍵的水解苷鍵的水解 強(qiáng)心苷中苷鍵由于糖的結(jié)構(gòu)不同，水解難易有區(qū)別，水解產(chǎn)物也有差異。 水解方法主要有酸催化水解、酶催化水解。1.酸催化水解： (1)溫和酸水解 (2)劇烈酸水解 (3)鹽酸丙酮法水解(1)溫和酸水解 采用稀酸: H2SO4、HCl等（0.020.05mol/L） 反應(yīng)條件: 含醇短時(shí)間加熱回流(30min數(shù)小時(shí)) 水解對(duì)

11、象: 2-去氧糖 不適用于: 2-羥基糖 2-羥基糖易產(chǎn)生下式互變，阻撓了水解反應(yīng)的進(jìn)行，故在此條件下不能水解2-OH糖。OHOROHOROHOHOHH3O-HOROH2HH3O+2-去氧糖苷2-去氧糖苷原子質(zhì)子化陽(yáng)碳離子2-去氧糖2-去氧糖苷苷原子質(zhì)子化陽(yáng)碳離子OHOROHOHOROHH3OHOHOROHH+互變2-羥基糖苷阻擾了水解反應(yīng)的進(jìn)行2-羥基糖苷阻撓了水解反應(yīng)的進(jìn)行互變(2)劇烈酸水解 酸的濃度: 11.3mol/L 水解條件: 延長(zhǎng)水解時(shí)間；同時(shí)加壓 反應(yīng)特點(diǎn): 引起苷元脫水；可得到定量葡萄糖如：羥基毛地黃毒苷，用鹽酸水解，不能得到羥基毛地黃毒苷元，而得到它的叁脫水產(chǎn)物。（結(jié)構(gòu)中

12、C3連糖、C14-OH、C16-OH）(3)鹽酸丙酮法( Mannich水解 ) 反應(yīng)試劑: HCl、丙酮溶液 反應(yīng)條件: 室溫條件下與氯化氫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng) 反應(yīng)物條件: 糖分子中有C2-OH和C3-OH 原 理: 鄰二-OH與丙酮反應(yīng)，生成丙酮化物 進(jìn)而水解 特 點(diǎn): 可得到原苷元和糖的衍生物2.酶水解法 含強(qiáng)心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，無(wú)水解-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留-去氧糖。 蝸牛酶（一種混合酶，蝸牛腸管消化液經(jīng)處理而得）幾乎能水解所有的苷鍵，能將強(qiáng)心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來(lái)研究強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)。乙型比甲型易發(fā)生酶解 （三）（三）顯色反應(yīng)顯色反應(yīng) 強(qiáng)心苷

13、顏色反應(yīng)是由苷元甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)、 2-去氧糖三部分產(chǎn)生。1.作用于甾體母核的反應(yīng) 與甾體皂苷元反應(yīng)類同，如L-B反應(yīng)、三氯醋酸反應(yīng)（Rosen-Heimer反應(yīng)）、三氯化銻（或五氯化銻）反應(yīng)等。 全飽和甾類、C3為酮基(無(wú)羥基)的化合物呈陰性2.2.作用于不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)（活性次甲基顯色反應(yīng)）作用于不飽和內(nèi)酯環(huán)的反應(yīng)（活性次甲基顯色反應(yīng)） 適用對(duì)象適用對(duì)象: : 主要用于甲型強(qiáng)心苷主要用于甲型強(qiáng)心苷 （作用于五元不飽和內(nèi)酯環(huán)）（作用于五元不飽和內(nèi)酯環(huán)） 反應(yīng)原理反應(yīng)原理: : 不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，在堿性溶液中雙鍵不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，在堿性溶液中雙鍵 轉(zhuǎn)位能形成活性次甲基，從而能夠與某轉(zhuǎn)位能形

14、成活性次甲基，從而能夠與某 些試劑反應(yīng)而顯色。些試劑反應(yīng)而顯色。乙型強(qiáng)心苷（-）3.作用于2-去氧糖的反應(yīng) Keller-Kiliani反應(yīng)： 應(yīng)用對(duì)象: 具有游離的2-去氧糖、能水解出2-去氧糖的強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷Fe3+ FeCl3 or Fe2(SO4)3冰醋酸液+濃硫酸藍(lán)色或藍(lán)綠色（滴加）（醋酸層）對(duì)二甲氨基苯甲醛反應(yīng)：（作為顯色劑）對(duì)二甲氨基苯甲醛反應(yīng)：（作為顯色劑） 樣品點(diǎn)于濾紙上，噴試劑，樣品點(diǎn)于濾紙上，噴試劑，9090加熱加熱3030秒，秒，顯灰紅色斑點(diǎn)。顯灰紅色斑點(diǎn)。 試劑試劑: : 1% 1%對(duì)對(duì)- -二甲氨基苯甲醛乙醇液二甲氨基苯甲醛乙醇液- -濃鹽酸濃鹽酸4:14:1 呫噸氫

15、醇（呫噸氫醇（XanthydrolXanthydrol）反應(yīng)）反應(yīng) 樣品樣品 + + 試劑試劑 水浴加熱水浴加熱3 3分鐘分鐘 紅色紅色 試劑：試劑： 10mg10mg呫噸氫醇溶于呫噸氫醇溶于100ml100ml冰醋酸，加入冰醋酸，加入 1ml1ml濃硫酸濃硫酸 過(guò)碘酸過(guò)碘酸- -對(duì)硝基苯胺反應(yīng)：（作為顯色劑）對(duì)硝基苯胺反應(yīng)：（作為顯色劑） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷 + + 試劑試劑 黃色黃色呫噸氫醇:氧雜蒽 OH注意的問(wèn)題：防止植物中的酶對(duì)成分進(jìn)行酶解注意的問(wèn)題：防止植物中的酶對(duì)成分進(jìn)行酶解提取原生苷：必須抑制酶的活性，原料要新鮮，采提取原生苷：必須抑制酶的活性，原料要新鮮，采 集后低溫快速干燥集后低溫

16、快速干燥五五. . 強(qiáng)心苷的波譜特征強(qiáng)心苷的波譜特征1. UV光譜光譜 甲型甲型強(qiáng)心苷在約強(qiáng)心苷在約220nm（lg約約4.34）有最大吸收。）有最大吸收。 乙型乙型強(qiáng)心苷苷元在強(qiáng)心苷苷元在295300nm （lg約約4.34）有特）有特 征吸收。征吸收。 由此可以區(qū)分甲型和乙型兩種強(qiáng)心苷。由此可以區(qū)分甲型和乙型兩種強(qiáng)心苷。2.2.IRIR光譜光譜 甲型甲型強(qiáng)心苷苷元一般在強(qiáng)心苷苷元一般在18001700cm1有有兩個(gè)羰兩個(gè)羰 基的吸收峰?；奈辗濉?乙型乙型強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷在此區(qū)域也有兩個(gè)吸收峰，在此區(qū)域也有兩個(gè)吸收峰，但會(huì)但會(huì)向低向低 波數(shù)位移波數(shù)位移40cm1左右。左右。不飽和內(nèi)酯環(huán)低波數(shù)

17、為正常峰；高波數(shù)為非正常峰（隨溶劑性質(zhì)改變而改變）（在 極性大的溶劑中，吸收強(qiáng)度減弱甚至消失）應(yīng)用： 根據(jù)IR可區(qū)別甲型和乙型強(qiáng)心苷 依非正常峰因溶劑的極性增強(qiáng)而吸收強(qiáng)度減弱甚 至消失的現(xiàn)象，可指示不飽和內(nèi)酯環(huán)的存在。3. 1H-NMR苷元: 1.00左右，二個(gè)叔甲基單峰,C10、C13角甲基。C3-H: 3.90左右，為多重峰內(nèi)酯環(huán)中的質(zhì)子OOHHH20212223甲型5.606.00寬單峰4.505.00寬單峰或三重峰J= 18 Hz寬單峰 寬單峰或三重峰甲型偕偶內(nèi)酯環(huán)中的質(zhì)子OOHHH20212223乙型7.2單峰7.86.3烯氫雙峰J= 6 12 Hz單峰乙型烯氫雙峰 五元內(nèi)酯環(huán) C21 -H 4.50-5.00(J=18Hz, 寬s或t或ABq) C22 -H 5.60-6.0 （寬s） 六元內(nèi)酯環(huán) C21 -H 7.2 （s） C22 -H 7.8 （d） C23 -H 6.3 （d）因強(qiáng)心苷的C/D環(huán)為順式(14-H)，則： 18-Me（低場(chǎng)）；19-Me（稍高場(chǎng)） 根據(jù)C18、C19-Me位移值來(lái)判斷C/D環(huán)的順反式。O O212223OO222321六六. . 強(qiáng)心苷的生物活性強(qiáng)心苷的生物活性 強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其強(qiáng)心作用之間有著密切的關(guān)強(qiáng)心苷的化