腫瘤放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型

1、放射治療中生物劑量等效放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型換算的數(shù)學(xué)模型 楊偉志楊偉志中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科概述概述 放射治療的根本目標(biāo)是提高放射治療的增益比放射治療的根本目標(biāo)是提高放射治療的增益比 如何將一個(gè)精心設(shè)計(jì)的物理劑量分布方案，轉(zhuǎn)如何將一個(gè)精心設(shè)計(jì)的物理劑量分布方案，轉(zhuǎn)化和對(duì)應(yīng)于腫瘤或正常組織的生物效應(yīng)使其具化和對(duì)應(yīng)于腫瘤或正常組織的生物效應(yīng)使其具有臨床意義是生物數(shù)學(xué)家關(guān)注的目標(biāo)有臨床意義是生物數(shù)學(xué)家關(guān)注的目標(biāo)n對(duì)臨床醫(yī)生而言，正確理解和運(yùn)用對(duì)臨床醫(yī)生而言，正確理解和運(yùn)用“生生物劑量物劑量”的概念和的概念和相關(guān)數(shù)學(xué)模型相關(guān)數(shù)學(xué)模型是非常是非常必要的。

2、必要的。一一.“生物劑量生物劑量”的概念的概念. 2020世紀(jì)世紀(jì)3030年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標(biāo)準(zhǔn)和年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標(biāo)準(zhǔn)和劑量的單位制，使臨床放療、放射物理和放射劑量的單位制，使臨床放療、放射物理和放射生物的研究工作有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。生物的研究工作有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。n“生物劑量生物劑量”和和“物理劑量物理劑量”是兩個(gè)不同概念是兩個(gè)不同概念n根據(jù)國際原子能委員會(huì)第根據(jù)國際原子能委員會(huì)第3030號(hào)報(bào)告定義號(hào)報(bào)告定義：“生生物劑量物劑量”是指對(duì)生物體放射反應(yīng)程度的測(cè)量是指對(duì)生物體放射反應(yīng)程度的測(cè)量。放射治療中的生物劑量換算模型：放射治療中的生物劑量換算模型： 設(shè)計(jì)放射治療方案應(yīng)注

3、意三個(gè)因素：設(shè)計(jì)放射治療方案應(yīng)注意三個(gè)因素：n改變常規(guī)治療方案時(shí)應(yīng)計(jì)算保持相等生物效應(yīng)改變常規(guī)治療方案時(shí)應(yīng)計(jì)算保持相等生物效應(yīng)的的總劑量總劑量。n爭(zhēng)取一個(gè)爭(zhēng)取一個(gè)合理的分次方案合理的分次方案。n比較不同比較不同分次劑量分次劑量、分次數(shù)分次數(shù)、和、和總治療時(shí)間總治療時(shí)間的的技術(shù)技術(shù)。放射治療中的生物劑量換算模型放射治療中的生物劑量換算模型： 通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學(xué)模型，只通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學(xué)模型，只有極少數(shù)有實(shí)用價(jià)值，主要是：有極少數(shù)有實(shí)用價(jià)值，主要是：n立方根規(guī)則立方根規(guī)則（cube root rulecube root rule）。）。n名義

4、標(biāo)準(zhǔn)劑量名義標(biāo)準(zhǔn)劑量（Nominal standard dose Nominal standard dose NSDNSD）nLQLQ模式模式( (linear quadratic modle linear quadratic modle LQ)LQ)n前兩個(gè)是經(jīng)驗(yàn)性公式，后者是理論性公式前兩個(gè)是經(jīng)驗(yàn)性公式，后者是理論性公式. 19441944年由年由StrandqvistStrandqvist提出，是第一個(gè)對(duì)現(xiàn)代分次放療提出，是第一個(gè)對(duì)現(xiàn)代分次放療 發(fā)展具有指導(dǎo)意義的時(shí)間劑量模型。發(fā)展具有指導(dǎo)意義的時(shí)間劑量模型。. 用皮膚和唇基底細(xì)胞癌及鱗癌的復(fù)發(fā)與皮膚損傷的用皮膚和唇基底細(xì)胞癌及鱗癌的復(fù)發(fā)

5、與皮膚損傷的 劑量與總治療時(shí)間作圖得到一條直線，斜率為劑量與總治療時(shí)間作圖得到一條直線，斜率為0.220.22。. Cohen(1949)在在StrandqvistStrandqvist的工作基礎(chǔ)上，分析了的工作基礎(chǔ)上，分析了3 3 種皮膚損傷（輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性）種皮膚損傷（輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性） 的資料，皮膚耐受總劑量與總治療時(shí)間作圖所得到的資料，皮膚耐受總劑量與總治療時(shí)間作圖所得到 的直線的率是的直線的率是0.330.33。 等效劑量等效劑量D D與總治療時(shí)間與總治療時(shí)間T T的立方根成正比。的立方根成正比。1.立方根規(guī)則立方根規(guī)則(StrandqvistStran

6、dqvist 散布圖散布圖)：StrandqvistStrandqvist 散布圖散布圖名義標(biāo)準(zhǔn)劑量名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD)n19691969由英國放射腫瘤學(xué)家由英國放射腫瘤學(xué)家Franc EllisFranc Ellis提出以提出以三個(gè)假設(shè)為基礎(chǔ)的數(shù)學(xué)關(guān)系式，三個(gè)假設(shè)為基礎(chǔ)的數(shù)學(xué)關(guān)系式，n1 1）皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結(jié)締組）皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結(jié)締組織間質(zhì)的狀況織間質(zhì)的狀況n2 2）除了骨和腦，全身其他部位的結(jié)締組織是）除了骨和腦，全身其他部位的結(jié)締組織是相似的相似的n3 3）在腫瘤內(nèi)及周圍，正常結(jié)締組織成分構(gòu)成）在腫瘤內(nèi)及周圍，正常結(jié)締組織成分構(gòu)成間質(zhì)。間質(zhì)。名義標(biāo)準(zhǔn)劑

7、量名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD)n D=NSDN 0.22 T 0.11n式中式中NSD為名義標(biāo)準(zhǔn)劑量，以名義標(biāo)準(zhǔn)劑量，以“ret”表示。表示。n根據(jù)這個(gè)關(guān)系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時(shí)間根據(jù)這個(gè)關(guān)系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時(shí)間的關(guān)系。的關(guān)系。n NSD = D T - 0.11 N -0.24n式中式中NSD是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù)，是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù)，隨皮膚反應(yīng)的增加隨皮膚反應(yīng)的增加NSD增加。代表生物效應(yīng)的水平。增加。代表生物效應(yīng)的水平。n對(duì)兩個(gè)不同方案的比較所要做的就是比較對(duì)兩個(gè)不同方案的比較所要做的就是比較NSD值。值。 NSD可被認(rèn)作是一個(gè)

8、生物效應(yīng)劑量。可被認(rèn)作是一個(gè)生物效應(yīng)劑量。名義標(biāo)準(zhǔn)劑量名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD)n以以ret表示的表示的NSD未得到廣泛接受，原因是不未得到廣泛接受，原因是不能詳細(xì)代表劑量分割中能詳細(xì)代表劑量分割中“劑量劑量”的含義的含義,因此因此稱稱為為名義標(biāo)準(zhǔn)劑量名義標(biāo)準(zhǔn)劑量n對(duì)對(duì)NSD變形（等號(hào)兩側(cè)同乘變形（等號(hào)兩側(cè)同乘1.54），使），使NSD 1.54成為成為生物效應(yīng)劑量單位，這就是生物效應(yīng)劑量單位，這就是TDF的基礎(chǔ)的基礎(chǔ)。n NSD與與TDF的關(guān)系：的關(guān)系： n TDF=10-3 NSD 1.54n =Nd1.54(T/N) -0.17n在在SI單位，單位，d用用Gy表示，表示，T用用“天天”表示

9、。表示。nNSDNSD的主要缺欠的主要缺欠nNSDNSD低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生率。率。n不存在鑒別晚期損傷的時(shí)間因子不存在鑒別晚期損傷的時(shí)間因子n延長總治療時(shí)間使腫瘤控制率下降，延長總治療時(shí)間使腫瘤控制率下降，BentzenBentzen和和OvergardOvergard歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌的三個(gè)治療結(jié)果，腫瘤局控率損失了的三個(gè)治療結(jié)果，腫瘤局控率損失了7-10%7-10%。n分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù)，即便對(duì)特定的指標(biāo)也分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù)，即便對(duì)特定的指標(biāo)也是如此。支持這個(gè)結(jié)論的工作主要來自放射生是如此。

10、支持這個(gè)結(jié)論的工作主要來自放射生物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料。物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料。名義標(biāo)準(zhǔn)劑量名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD)線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nLQ模式比模式比NSD或或TDF獲得更多認(rèn)可的原因是獲得更多認(rèn)可的原因是它可從細(xì)胞存活曲線直接推導(dǎo)得出（它可從細(xì)胞存活曲線直接推導(dǎo)得出（NSD是一是一個(gè)純粹的經(jīng)驗(yàn)公式）。個(gè)純粹的經(jīng)驗(yàn)公式）。n當(dāng)從當(dāng)從LQ的初始公式推到劑量和分次方案時(shí)會(huì)的初始公式推到劑量和分次方案時(shí)會(huì)相差較多而容易發(fā)生錯(cuò)誤。相差較多而容易發(fā)生錯(cuò)誤。nLQ是一個(gè)數(shù)學(xué)模式，根據(jù)放射與生物系統(tǒng)關(guān)是一個(gè)數(shù)學(xué)模式，根據(jù)放射與生物系統(tǒng)關(guān)系的基本機(jī)制，系的基

11、本機(jī)制， LQ可以擬和較大的分次范圍。可以擬和較大的分次范圍。線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nLQLQ公式是公式是ChadwickChadwick和和Leenhouts1973Leenhouts1973年提出的，是將年提出的，是將DNADNA雙雙鏈斷裂與細(xì)胞存活聯(lián)系起來的數(shù)學(xué)模型鏈斷裂與細(xì)胞存活聯(lián)系起來的數(shù)學(xué)模型。n模型的理論前提：模型的理論前提：n假定攜帶遺傳信息的核假定攜帶遺傳信息的核DNADNA分子的完整性為細(xì)胞正分子的完整性為細(xì)胞正常增殖所必須。常增殖所必須。nDNADNA雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性，因此是輻雙鏈斷裂完全破壞了分子的

12、完整性，因此是輻射所致的最關(guān)鍵損傷。射所致的最關(guān)鍵損傷。n各種生物學(xué)損傷指標(biāo)與各種生物學(xué)損傷指標(biāo)與DNADNA雙鏈斷裂直接關(guān)聯(lián)。雙鏈斷裂直接關(guān)聯(lián)。n效應(yīng)的嚴(yán)重程度與每個(gè)細(xì)胞發(fā)生并存留的效應(yīng)的嚴(yán)重程度與每個(gè)細(xì)胞發(fā)生并存留的DNADNA雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。n誘發(fā)的誘發(fā)的DNADNA雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積與轉(zhuǎn)移雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積與轉(zhuǎn)移的物理、物化、及化學(xué)過程，也依賴于在照射的物理、物化、及化學(xué)過程，也依賴于在照射當(dāng)時(shí)與當(dāng)時(shí)與DNADNA結(jié)構(gòu)及環(huán)境有關(guān)的自由基競(jìng)爭(zhēng)。結(jié)構(gòu)及環(huán)境有關(guān)的自由基競(jìng)爭(zhēng)。n保持有效的保持有效的DNADNA雙鏈斷裂數(shù)取決于雙鏈斷裂數(shù)取決于DNADNA

13、損傷的生損傷的生化修復(fù)，而這種修復(fù)的效率是受照射當(dāng)時(shí)及照化修復(fù)，而這種修復(fù)的效率是受照射當(dāng)時(shí)及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。射以后的代謝狀態(tài)控制的。線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n在上述前提下：在上述前提下：n單次劑量單次劑量D D 的效應(yīng)（如細(xì)胞殺滅）可寫做：的效應(yīng)（如細(xì)胞殺滅）可寫做： n n SF=expSF=exp(- (- D-D- D2 )D2 )n 或或n E= E= D+ D+ D D2 2線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic m

14、odel LQ)n臨床上應(yīng)用臨床上應(yīng)用 LQ等效公式的基本條件等效公式的基本條件n組織的等效曲線是相應(yīng)靶細(xì)胞等效存活率的表組織的等效曲線是相應(yīng)靶細(xì)胞等效存活率的表達(dá)達(dá)n放射損傷可分成兩個(gè)主要類型（能修復(fù)及不能放射損傷可分成兩個(gè)主要類型（能修復(fù)及不能修復(fù)），而分割照射的保護(hù)作用主要來自于可修復(fù)），而分割照射的保護(hù)作用主要來自于可修復(fù)的損傷修復(fù)的損傷n分次照射的間隔時(shí)間必須保證可修復(fù)損傷的完分次照射的間隔時(shí)間必須保證可修復(fù)損傷的完全修復(fù)。全修復(fù)。n每次照射所產(chǎn)生的生物效應(yīng)必須相等。每次照射所產(chǎn)生的生物效應(yīng)必須相等。n全部照射期間不存在細(xì)胞的增殖全部照射期間不存在細(xì)胞的增殖。線性二次模式線性二次模式

15、 （Linear Quadratic model LQ)nLQLQ等效換算的基本公式：等效換算的基本公式：n主要的原則公式是主要的原則公式是n19821982年年BarendsenBarendsen推薦的外推耐受劑量推薦的外推耐受劑量(extrapolated tolerance dose ETD(extrapolated tolerance dose ETD）。）。n19871987年年ThamesThames和和 HendryHendry的總效應(yīng)的總效應(yīng)( (totaLtotaL effect TE)effect TE)n19891989年年Fowler Fowler 進(jìn)一步完善提出了生物

16、效應(yīng)劑進(jìn)一步完善提出了生物效應(yīng)劑量量( (biological effective dose BEDbiological effective dose BED）nBEDBED具有的優(yōu)點(diǎn)是可以計(jì)算低于正常組織耐受性的效應(yīng)水平，而具有的優(yōu)點(diǎn)是可以計(jì)算低于正常組織耐受性的效應(yīng)水平，而ETDETD的涵義是總耐受效應(yīng)的涵義是總耐受效應(yīng)。線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n一般來說與等效有關(guān)的細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)是不清楚的，習(xí)慣上以效應(yīng)一般來說與等效有關(guān)的細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)是不清楚的，習(xí)慣上以效應(yīng)E E表示表示。n E= E= D+ D+ D D2 2 （同除以（同除以 ）

17、n E/E/ = = D + (D + ( / / ) ) D D2 2nE/E/ 被稱做生物等效劑量被稱做生物等效劑量, ,即即BEDBED。它具有劑量。它具有劑量的大小和量綱，對(duì)衡量生物效應(yīng)很有用。的大小和量綱，對(duì)衡量生物效應(yīng)很有用。n指分次數(shù)無窮多，分次劑量無限小時(shí)產(chǎn)生相等指分次數(shù)無窮多，分次劑量無限小時(shí)產(chǎn)生相等生物效應(yīng)的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照生物效應(yīng)的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量）。射所需的總劑量）。nBEDBED的單位是的單位是GyGy。線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nBEDBED代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照

18、射過程代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程中的生物效應(yīng)。中的生物效應(yīng)。n當(dāng)分次劑量趨向于當(dāng)分次劑量趨向于0 0時(shí)，時(shí)， BEDBED就相當(dāng)于就相當(dāng)于D D。n在整個(gè)照射過程中，每一部分的在整個(gè)照射過程中，每一部分的BEDBED可以相加，可以相加，這樣可以得到總的生物效應(yīng)劑量。這樣可以得到總的生物效應(yīng)劑量。nBED = ndBED = nd 1+ d/( 1+ d/( / / )n式中式中n n為分次數(shù)，為分次數(shù)，d d為分次劑量，為分次劑量，ndnd為總劑量為總劑量D D， / / 比值可查表比值可查表 線性二次模式線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n / /

19、 比值是臨床應(yīng)用公式、細(xì)胞存活曲線或等比值是臨床應(yīng)用公式、細(xì)胞存活曲線或等效分割公式中效分割公式中 參數(shù)和參數(shù)和 參數(shù)之比，參數(shù)之比，n一個(gè)特定組織或細(xì)胞群體的一個(gè)特定組織或細(xì)胞群體的 / / 比值，意味著比值，意味著在這個(gè)劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應(yīng)相在這個(gè)劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應(yīng)相等。等。n它在數(shù)值上相當(dāng)于一個(gè)特征性劑量，在該劑量它在數(shù)值上相當(dāng)于一個(gè)特征性劑量，在該劑量照射下照射下DNADNA雙鏈斷裂和兩個(gè)單鏈斷裂組合發(fā)生雙鏈斷裂和兩個(gè)單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。幾率相等。n等效換算基本公式：等效換算基本公式：nN N2 2d d2 21+d1+d2 2/(/( / / ) = n = n1 1d d1 11+d1+d1 1/(/( / / ) ) 等效換算基本公式等效換算基本公式n d1n 1 + - n D2 / n - = -n D1 d2n 1 + - n / 等效換算基本公式等效換算基本公式n n d+( / )n EQD2 = D -n 2+( / )帶有時(shí)間因子的帶有時(shí)間因子的LQLQ等效換算公式等效換算公式n換算時(shí)應(yīng)如何考慮增殖因素的影響仍有爭(zhēng)議換算時(shí)應(yīng)如何考慮增殖因素的影響仍有爭(zhēng)議n（總時(shí)間應(yīng)視為獨(dú)立因素）。（總時(shí)間應(yīng)視為獨(dú)立因素）。n研究表明，腫瘤和早反應(yīng)組織在治療期間有細(xì)研究表明，腫瘤和早反應(yīng)組織在治療期間有細(xì)胞的增殖和再群體化。胞的增殖和再群