自身免疫病和免疫缺陷備課講稿

1、自身免疫病和免疫缺陷自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病自身免疫（自身免疫（AutoimmunityAutoimmunity）：存在于所有個(gè)體）：存在于所有個(gè)體機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答。機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答。表現(xiàn)：生理狀態(tài)下可檢出一些自身抗體存在。表現(xiàn)：生理狀態(tài)下可檢出一些自身抗體存在。自身抗體與年齡、性別的關(guān)系自身抗體與年齡、性別的關(guān)系01020 30 40 50 60 70 809050100女性女性男性男性自身抗體檢出率自身抗體檢出率 自身免疫病自身免疫病 (Autoimmune disease (Autoimmune diseas

2、e ，AID)AID)： 機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答、造成機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答、造成組織或器官損傷、功能障礙、并最終導(dǎo)致各種臨組織或器官損傷、功能障礙、并最終導(dǎo)致各種臨床癥狀的疾病。床癥狀的疾病。自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病自身免疫病的主要特點(diǎn)自身免疫病的主要特點(diǎn) 患者體內(nèi)可檢測到針對自身抗原的自身抗體和（或）患者體內(nèi)可檢測到針對自身抗原的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞。自身抗體或自身反應(yīng)性自身抗體或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙。胞損傷或功能障礙。病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。病

3、情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。反復(fù)發(fā)作，慢性遷延反復(fù)發(fā)作，慢性遷延自身免疫病的分類自身免疫病的分類器官特異性器官特異性AIDAID（Organ specific AID)Organ specific AID) 患者的病變患者的病變局限于某一特定的器官局限于某一特定的器官，由針對器官，由針對器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。 如：橋本氏甲狀腺炎、如：橋本氏甲狀腺炎、Graves病、胰島素依賴的糖尿病病、胰島素依賴的糖尿病全身性（器官非特異性）全身性（器官非特異性）AIDAID（systemic AID)systemic AID) 患者的病變患者的病變分布廣泛分布廣泛，

4、可見于多種器官和組織。，可見于多種器官和組織。 如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RE）（一）自身抗體引起的自身免疫?。ㄒ唬┳陨砜贵w引起的自身免疫病 1、針對細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的自身細(xì)胞破壞、針對細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的自身細(xì)胞破壞性性AID 自身免疫性溶血性貧血自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性血小板減少性紫癜自身免疫性血小板減少性紫癜 自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥 藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血 惡性貧血惡性貧血藥物藥物藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血發(fā)生機(jī)制藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血發(fā)生機(jī)制2、針對細(xì)胞

5、表面受體的自身抗體引起的、針對細(xì)胞表面受體的自身抗體引起的AID： 激動(dòng)型抗受體自身抗體激動(dòng)型抗受體自身抗體 毒性彌漫性甲狀腺腫（毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease ) 阻斷型抗受體自身抗體阻斷型抗受體自身抗體 重癥肌無力（重癥肌無力（Myasthenia gravis）3、由針對細(xì)胞外成分的自身抗體引起的、由針對細(xì)胞外成分的自身抗體引起的AID 肺出血腎炎綜合征肺出血腎炎綜合征（Goodpasture syndrome)： 抗基底膜抗基底膜4型膠原自身抗體型膠原自身抗體 腎小球、肺泡腎小球、肺泡血管血管C3a C3a C5aC5a中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞IV型膠原型膠原肺出血腎炎綜

6、合癥發(fā)病機(jī)制肺出血腎炎綜合癥發(fā)病機(jī)制4、自身抗體、自身抗體-免疫復(fù)合物引起的免疫復(fù)合物引起的AID系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）Mechanism of SLE 抗核抗體抗核抗體(ANA)(ANA)： 抗抗DNADNA和核蛋白抗體和核蛋白抗體, ,是是SLESLE診斷指標(biāo)之一。診斷指標(biāo)之一。 還有其他多種自身抗體還有其他多種自身抗體( (紅紅細(xì)胞抗體、血小板抗體等）細(xì)胞抗體、血小板抗體等）自身細(xì)胞自身細(xì)胞核抗原核抗原IgGIgG型自型自身抗體身抗體復(fù)合物沉積于皮膚、腎小球、復(fù)合物沉積于皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦等器官的小血管壁關(guān)節(jié)、腦等器官的小血管壁

7、組織細(xì)胞損傷組織細(xì)胞損傷釋放更多的核抗原釋放更多的核抗原Mechanism of RA 類風(fēng)濕因子類風(fēng)濕因子(RF):(RF): 針對變性針對變性IgGIgG的抗體的抗體,RA,RA患者的患者的RFRF檢出率為檢出率為80%80%，正常人只有，正常人只有2%2%。關(guān)節(jié)軟骨關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑液與滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨質(zhì)損傷骨質(zhì)損傷炎性滑液炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨關(guān)節(jié)軟骨受損變薄受損變薄(a) 健康關(guān)節(jié)健康關(guān)節(jié)(b) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （二）自身反應(yīng)性（二）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞引起的淋巴細(xì)胞引起的AID 胰島素依賴性糖尿病（胰島素依賴性糖尿?。↖DDM） CD8+CTL 對胰島的

8、對胰島的 細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答 實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎 （EAE） 髓鞘堿性蛋白（髓鞘堿性蛋白（MBP） 多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化 （MS） 神經(jīng)髓磷脂堿性蛋白（神經(jīng)髓磷脂堿性蛋白（Myelin）CD8CD8+ +CTLCTL（TcTc）細(xì)胞和）細(xì)胞和Th1Th1細(xì)胞都可對自身細(xì)胞進(jìn)細(xì)胞都可對自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊、引起炎性損害，導(dǎo)致自身免疫病行攻擊、引起炎性損害，導(dǎo)致自身免疫病多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制AID AID 發(fā)生的相關(guān)因素發(fā)生的相關(guān)因素抗原方面的因素抗原方面的因素免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能異常免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能異常遺傳、內(nèi)分泌因素遺傳、內(nèi)分泌因素抗原方

9、面的因素抗原方面的因素（1）免疫隔離部位隱蔽抗原的釋放）免疫隔離部位隱蔽抗原的釋放體內(nèi)如腦、睪丸、眼及子宮等部位的抗原成分與體內(nèi)如腦、睪丸、眼及子宮等部位的抗原成分與免疫系統(tǒng)相對隔離。免疫系統(tǒng)相對隔離。隱蔽抗原：腦、精子、眼晶狀體。隱蔽抗原：腦、精子、眼晶狀體。機(jī)體對這類抗原未形成自身耐受性，在手術(shù)、外機(jī)體對這類抗原未形成自身耐受性，在手術(shù)、外傷、感染等情況下，這些抗原可引起傷、感染等情況下，這些抗原可引起AID （2）自身抗原發(fā)生改變）自身抗原發(fā)生改變 （修飾（修飾Ag）物理因素：電離輻射、冷、熱刺激物理因素：電離輻射、冷、熱刺激化學(xué)因素：藥物等化學(xué)因素：藥物等生物因素：細(xì)菌、病毒等病原體感

10、染生物因素：細(xì)菌、病毒等病原體感染例：藥物性溶血性貧血例：藥物性溶血性貧血 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （3）分子模擬（）分子模擬（Molecular mimicry)/交叉抗原交叉抗原 某些微生物（如細(xì)菌、病毒）與機(jī)體內(nèi)某些正常的宿某些微生物（如細(xì)菌、病毒）與機(jī)體內(nèi)某些正常的宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成分具有相同或相似的抗原決定簇。主細(xì)胞或細(xì)胞外成分具有相同或相似的抗原決定簇。 A型鏈球菌型鏈球菌腎臟、心臟、關(guān)節(jié)腎臟、心臟、關(guān)節(jié)腎小球腎炎、風(fēng)濕熱腎小球腎炎、風(fēng)濕熱 EB病毒病毒MBP多發(fā)性硬化病多發(fā)性硬化病 柯薩奇病毒柯薩奇病毒胰島胰島 細(xì)胞細(xì)胞糖尿病糖尿病A型溶血性鏈球菌感染引發(fā)的風(fēng)濕熱發(fā)病機(jī)制型

11、溶血性鏈球菌感染引發(fā)的風(fēng)濕熱發(fā)病機(jī)制免疫系統(tǒng)方面的因素免疫系統(tǒng)方面的因素（1）MHC-II 類分子的異常表達(dá)類分子的異常表達(dá)（2）免疫忽視的打破）免疫忽視的打破（3）調(diào)節(jié)性）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常細(xì)胞的功能失常（4）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙（5）淋巴細(xì)胞的多克隆激活）淋巴細(xì)胞的多克隆激活（6）表位擴(kuò)展）表位擴(kuò)展免疫系統(tǒng)方面的因素免疫系統(tǒng)方面的因素表位擴(kuò)展（表位擴(kuò)展（Epitope spreadeing)抗原抗原表位表位優(yōu)勢表位優(yōu)勢表位( (dominent epitope) )：隱蔽表位隱蔽表位( (cryptic epitope) )初始接觸時(shí)初始接觸時(shí)：后續(xù)免

12、疫應(yīng)答中：后續(xù)免疫應(yīng)答中 機(jī)體免疫系統(tǒng)在對某一抗原進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)機(jī)體免疫系統(tǒng)在對某一抗原進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答過程中，病原體刺激免疫應(yīng)答的表位不斷增加，答過程中，病原體刺激免疫應(yīng)答的表位不斷增加，這種現(xiàn)象稱表位擴(kuò)展這種現(xiàn)象稱表位擴(kuò)展 免疫系統(tǒng)對自身抗原或免疫系統(tǒng)對自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，會(huì)相繼識別隱蔽決定基，使會(huì)相繼識別隱蔽決定基，使誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加。斷增加。 是自身免疫病遷延并不是自身免疫病遷延并不斷加重的原因，如在斷加重的原因，如在SLE、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)關(guān)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型糖尿病表

13、位擴(kuò)展與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展表位擴(kuò)展與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展免疫忽視免疫忽視（immunological ignorance)的打破的打破免疫忽視：指機(jī)體免疫系統(tǒng)對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。低水平表達(dá)低水平表達(dá)的自身抗原的自身抗原特異性特異性T細(xì)胞細(xì)胞克隆免疫忽視克隆免疫忽視無應(yīng)答非特異性激活非特異性激活耐受狀態(tài)耐受狀態(tài)T細(xì)胞細(xì)胞多克隆刺激劑細(xì)胞因子等損傷活化因缺乏輔助信號而活化因缺乏輔助信號而處于耐受狀態(tài)的處于耐受狀態(tài)的B細(xì)胞細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）發(fā)生障礙）發(fā)生障礙Fas或或Fas L基因突基因突變個(gè)體易患自身免變個(gè)體易患自身免疫性疾病疫性疾病Fa

14、s或或FasL敲除小敲除小鼠產(chǎn)生與鼠產(chǎn)生與SLE相似相似的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)遺傳方面的因素遺傳方面的因素（1）HLA等位基因的基因型和人類等位基因的基因型和人類AID的易感性相關(guān)的易感性相關(guān)（2）與自身免疫病發(fā)生相關(guān)的其他基因）與自身免疫病發(fā)生相關(guān)的其他基因遺傳方面的因素遺傳方面的因素（3）性別與某些）性別與某些AID的發(fā)生相關(guān)：的發(fā)生相關(guān)：AID好發(fā)于育齡女性病人好發(fā)于育齡女性病人體內(nèi)外研究證實(shí)雌激素及其他類固醇激素在體內(nèi)外研究證實(shí)雌激素及其他類固醇激素在AID發(fā)發(fā)病中可能起重要作用。病中可能起重要作用。SLE患者外周淋巴細(xì)胞膜上的雌二醇受體表達(dá)活動(dòng)患者外周淋巴細(xì)胞膜上的雌二醇受體表達(dá)活動(dòng)期

15、較靜止期患者及正常人顯著升高。期較靜止期患者及正常人顯著升高。遺傳方面的因素遺傳方面的因素AID的治療原則的治療原則1. 預(yù)防和控制病原體的感染預(yù)防和控制病原體的感染 采用疫苗或抗生素控制病原體的感染可降低自身免疫性疾采用疫苗或抗生素控制病原體的感染可降低自身免疫性疾病的發(fā)病率病的發(fā)病率2. 使用免疫抑制劑使用免疫抑制劑 環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素、FK506對多種對多種AID有明顯的療效有明顯的療效3. 細(xì)胞因子及其受體阻斷劑細(xì)胞因子及其受體阻斷劑 TNF 單克隆抗體、可溶性單克隆抗體、可溶性TNF受體受體-IgFc融合蛋白、融合蛋白、IL-1 受體拮抗蛋白受體拮抗蛋白RA治療治療 免疫缺陷病免疫缺

16、陷病（Immunodeficiency disease）免疫缺陷病的概念免疫缺陷病的概念 免疫缺陷?。庖呷毕莶。↖DDIDD）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后）是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。免疫缺陷病的分類免疫缺陷病的分類原發(fā)性原發(fā)性/ /先天性免疫缺陷病（先天性免疫缺陷?。≒IDDPIDD） 由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病而致免疫功能不全引起的

17、疾病獲得性免疫缺陷?。ǐ@得性免疫缺陷病（AIDDAIDD） 后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。免疫缺陷性疾病。原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病 B B細(xì)胞缺陷細(xì)胞缺陷 50% 50% T T細(xì)胞缺陷細(xì)胞缺陷 18%18% 聯(lián)合免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷 20%20% 吞噬細(xì)胞缺陷吞噬細(xì)胞缺陷 10%10% 補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體缺陷 2%2%根據(jù)缺陷免疫細(xì)胞和成分不同可分為：根據(jù)缺陷免疫細(xì)胞和成分不同可分為：適應(yīng)性免疫缺陷適應(yīng)性免疫缺陷固有免疫缺陷固有免疫缺陷免疫缺陷病的主要臨床特點(diǎn)免疫缺陷病的主要臨床特點(diǎn)易發(fā)生反復(fù)感染易發(fā)生反復(fù)感

18、染惡性腫瘤惡性腫瘤 發(fā)病率比正常人群高發(fā)病率比正常人群高100300倍倍伴發(fā)自身免疫病伴發(fā)自身免疫病 以以SLESLE、RARA及惡性貧血多見及惡性貧血多見遺傳傾向遺傳傾向 原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性，約1/31/3為為 常染色體遺傳，常染色體遺傳，1/51/5為性染色體遺傳。為性染色體遺傳。PIDD中免疫細(xì)胞發(fā)育異常及免疫缺陷病舉例中免疫細(xì)胞發(fā)育異常及免疫缺陷病舉例獲得性免疫缺陷病獲得性免疫缺陷病營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良惡性腫瘤惡性腫瘤醫(yī)源性免疫缺陷：醫(yī)源性免疫缺陷：使用免疫抑制藥物使用免疫抑制藥物感染：感染： 人類免疫缺陷病毒（人類免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒

19、、）、麻疹病毒、 風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、結(jié)核桿菌病毒、結(jié)核桿菌誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素獲得性免疫缺陷綜合癥（獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDSAIDS） AIDS是因是因HIV侵入機(jī)體，引起細(xì)胞免疫嚴(yán)侵入機(jī)體，引起細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致以機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系重缺陷，導(dǎo)致以機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。病因病因 HIV HIV感染感染HIVHIV受體及侵入免疫細(xì)胞機(jī)制受體及侵入免疫細(xì)胞機(jī)制CD4CD4分子：分子：表達(dá)于表達(dá)于T T細(xì)胞、單核細(xì)胞、單核/ /巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì) 胞、胞、NKNK細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞CXCR4CXCR4、CCR5CCR5（共受體）（共受體）：表達(dá)于多種細(xì)胞表面：表達(dá)于多種細(xì)胞表面HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制直接或間接殺傷直接或間接殺傷CD4+T細(xì)胞：細(xì)胞： gp41可誘導(dǎo)多克隆可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種自身細(xì)胞激活，產(chǎn)生多種自身抗體，引起抗體，引起B(yǎng)細(xì)胞功能紊亂，患者抗體應(yīng)答能力細(xì)胞功能紊亂，患者抗體應(yīng)答能力下降。下降。感染單核感染單核/巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞及細(xì)胞及NK細(xì)胞，損傷細(xì)胞，損