第45章--抗結(jié)核藥課件

1、第四十五章第四十五章 抗結(jié)核病藥及抗麻風病藥抗結(jié)核病藥及抗麻風病藥異煙肼異煙肼利福平利福平乙胺丁醇乙胺丁醇應用應用(yngyng)原則原則第一頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥結(jié)核病現(xiàn)狀結(jié)核病現(xiàn)狀(xinzhung)(xinzhung) 據(jù)WHO報道，目前全球有近1/3的人已感染結(jié)核桿菌，也就是20億人口感染了結(jié)核菌。全球有活動性肺結(jié)核病人約2000萬，每年新發(fā)結(jié)核病人約 800萬萬-1000萬萬，95%來自發(fā)展中國家。每年約有300萬人死于結(jié)核病，2/3的結(jié)核病人是青壯年。結(jié)核病已成為傳染病中的第一殺手。 我國現(xiàn)有結(jié)核菌感染者約5.5億人現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人590萬，患病人數(shù)居世界第二位。結(jié)

2、核病死亡率呈穩(wěn)定下降(xijing)，但仍然很高，目前每年約有13萬人死于結(jié)核病。第二頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥肖邦肖邦 契訶夫契訶夫 雪萊雪萊 魯迅魯迅(l xn)(l xn) 死于肺結(jié)核的中外死于肺結(jié)核的中外(zhngwi)(zhngwi)名人名人第三頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥藥物藥物(yow)(yow)研究簡史研究簡史 1882年3月月24日，德國微生物學家羅伯特.科赫首次報告結(jié)核病的致病菌是結(jié)核分支桿菌。1908年美國內(nèi)科醫(yī)生卡爾美特（A.Calmete）和獸醫(yī)介蘭（C.Guerin）經(jīng)過多次努力，在1920年得到減毒而又能產(chǎn)生免疫的活結(jié)核菌。為紀念他們，將其命名為卡介

3、苗（卡介苗（Bacillus Calmete-guerin，BCG）1943.10.19，美國微生物學家瓦克斯曼成功的從放線菌屬的灰鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離獲得鏈霉素鏈霉素，并證實鏈霉素在試管中對結(jié)核桿菌的作用，鏈霉素的問世(wnsh)使得肺結(jié)核不再是不治之癥。第四頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥1946年，瑞典科學家T.Lehman合成對氨基水楊酸并用于臨床(ln chun)，這是第一個口服的抗結(jié)核藥。1952年異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封雷米封。1956年法國D.Libermann合成抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺。 1961年Wilinson 首次報道了乙胺丁醇的抗結(jié)核作用 1966

4、年意大利的Lepetit藥廠合成了利福平藥物藥物(yow)研究簡史研究簡史第五頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥第一節(jié)第一節(jié) 抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個臟器，以肺部受累多見。 結(jié)核分枝桿菌特點：生長緩慢，可處休眠狀態(tài)。易產(chǎn)生耐藥性。 用藥(yn yo)：聯(lián)合用藥(yn yo)，長期治療。結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌(ji (ji h n jn)h n jn)第六頁，共三十五頁。第七頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥抗結(jié)核病藥分類抗結(jié)核病藥分類(fn li)p第一線藥：第一線藥：通常把療效好、不良反應較少、病人較易耐受的稱為第一線抗結(jié)核病藥，包括異煙肼、利福平、乙胺

5、丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。p第二線藥：第二線藥：通常將毒性(d xn)較大、療效較差，主要用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或與其他抗結(jié)核藥配伍使用的稱為二線抗結(jié)核藥，包括對氨基水楊酸對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、阿米卡星、氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素。第八頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥1.阻礙細菌細胞壁合成的藥物 環(huán)絲氨酸、乙硫異煙 胺2 干擾結(jié)核桿菌(ji h n jn)代謝的藥物對氨水楊酸鈉對氨水楊酸鈉3抑制RNA合成藥利福平利福平抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成藥鏈霉素鏈霉素多種作用機制共存或機制未明的藥物異煙肼異煙肼、乙胺 丁醇第九頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥異煙肼（異煙肼（I

6、NH，雷米封），雷米封）【抗菌作用抗菌作用】對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性。對生長(shngzhng)旺盛的活動期結(jié)核桿菌作用強；對靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。低濃度抑菌、高濃度殺菌。 穿透力強，能滲入結(jié)核干酪灶內(nèi)殺菌 單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性一、第一線抗結(jié)核病藥一、第一線抗結(jié)核病藥第十頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥【抗菌機制抗菌機制】未明，多種作用機制共存抑制分枝菌酸的生物合成，使結(jié)核桿菌細胞壁合成受阻導致(dozh)細菌死亡。第十一頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥po、im、iv給藥均易吸收分布廣泛(全身體液和細胞液中：腦脊液,關節(jié)腔，胸腹水等)。穿透力強（能進入細胞

7、和干酪樣病灶內(nèi)殺死結(jié)核桿菌）。在肝臟(gnzng)代謝，乙?；А７譃榉譃榭齑x型（t1/270m）：）：黃種人占50% %。 慢代謝型（t1/23h）：）： 黃種人占26%。v為肝藥酶抑制劑為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用【體內(nèi)體內(nèi)(t ni)過過程程】第十二頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥【臨床應用臨床應用】各種類型的結(jié)核病-首選首選 單用 早期(zoq)、輕癥結(jié)核病或預防給藥聯(lián)用 規(guī)范化治療第十三頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥【不良反應不良反應】1.神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 周圍神經(jīng)炎：周圍神經(jīng)炎：四肢麻木、肌震顫和步態(tài)不穩(wěn)。 原因：原因：VitB6缺乏所致宜補充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)與

8、VitB6相似VitB6排泄； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：VitB6GABACNS興奮 使用異煙肼時應及時補充VitB6 預防(yfng)；癲癇及精神病患者慎用。第十四頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥2.肝臟毒性肝臟毒性可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死(hui s)快代謝型者易見（為乙酰異煙肼所致）定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應注意。第十五頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥利福平利福平(rifampicin，RFP)p作用機制：作用機制：抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。低濃度抑菌，高濃度殺菌。p抗菌作用：抗菌作用：廣譜抗菌，不僅對結(jié)核桿菌及麻風桿菌有

9、作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對沙眼(shyn)衣原體和某些病毒也有效?？咕钚詮姡瑢o止期和繁殖期的細菌都有效。第十六頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥1.口服容易吸收，若必須與PAS合用應間隔8-12h。2.穿透力強，廣泛分布于體內(nèi)各組織體液，可滲入吞噬細胞內(nèi)3. 肝臟代謝(dixi)（為主），產(chǎn)物去乙?；Ｆ饺跣?，從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。4.分泌物(尿、糞、淚、痰等)呈桔紅色 注：注：利福平是肝藥酶誘導劑肝藥酶誘導劑。體內(nèi)體內(nèi)(t ni)過過程程第十七頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥臨床臨床(ln chun)應用應用與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用治療各種類型結(jié)核病 麻風病耐藥金

10、葡菌等敏感(mngn)細菌所致感染，尤其膽道感染。 局部用藥治療沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。第十八頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥不良反應不良反應1.胃腸道反應 較常見(chn jin)2.肝損害 長期大量使用3.流感綜合征 4.對動物有致畸作用 妊娠早期禁用第十九頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥乙胺丁醇乙胺丁醇(ethambutal)p抗菌機制：抗菌機制：對繁殖期結(jié)核桿菌有較強抑制作用。通過與菌體Mg2+絡合，干擾細菌RNA合成，對異煙肼或鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌也有效。p臨床應用：臨床應用：主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對氨基水楊酸鈉成為一

11、線(yxin)抗結(jié)核藥。p不良反應：不良反應：較少 長期-球后視神經(jīng)炎（最嚴重最嚴重） 弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退 第二十頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥鏈霉素鏈霉素(streptomycin)1944 為治療結(jié)核病的第一個藥物(yow)特點：特點：v口服無效，需注射給藥；穿透力弱，對胞內(nèi)菌無效v僅有抑菌作用v 易產(chǎn)生耐藥性v耳毒性較嚴重。v只能與其他藥物聯(lián)合用藥第二十一頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥吡嗪酰胺吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)【體內(nèi)過程體內(nèi)過程口服吸收迅速，分布廣泛，穿透力強。【抗菌作用抗菌作用】對結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，酸性環(huán)境酸性環(huán)境中中作用增

12、強，在細胞內(nèi)有效殺菌【機制機制進入結(jié)核桿菌的巨噬細胞并滲入(shnr)菌體，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。第二十二頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥【臨床應用】現(xiàn)作為一線低劑量，短療程的三聯(lián)或四聯(lián)強化治療(zhlio)方案的組合用藥?！灸退幮阅退幮浴繂斡靡桩a(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，與利福平和異煙肼合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分。不良反應不良反應長期大量應用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應明顯減少。吡嗪酰胺吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)第二十三頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥二、第二線抗結(jié)核病藥二、第二線抗結(jié)核病藥對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉（PAS）

13、p僅對細胞外的結(jié)核菌有抑菌作用，且作用弱（為二線抗結(jié)核藥）p特點特點 毒性小 單用耐藥性產(chǎn)生較慢 作為聯(lián)合化療的輔助用藥，主要與INH和鏈霉素合用(hyng)，提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生。第二十四頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥三、新一代抗結(jié)核病藥物三、新一代抗結(jié)核病藥物(yow)(yow)氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等v均有良好的抗結(jié)核桿菌作用；殺菌作用強v與其他類藥無交叉耐藥v 口服生物(shngw)利用度高，組織分布廣，尤其在巨噬細胞及呼吸道內(nèi)濃度高v不良反應少v與其他藥物聯(lián)合用于治療多重耐藥結(jié)核桿菌感染。第二十五頁，共三十五頁。第45章-

14、抗結(jié)核藥四、抗結(jié)核藥的應用四、抗結(jié)核藥的應用(yngyng)(yngyng)原則原則1.早期用藥早期用藥 早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長旺盛，對抗結(jié)核藥物敏感，細菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機體抵抗力強。故早期用藥效果較好。 2.聯(lián)合聯(lián)合(linh)用藥用藥 目的：提高療效；降低毒性；延緩耐藥性產(chǎn)生 一般：一般：二聯(lián) 異煙肼+利福平+VitB6嚴重：嚴重：三聯(lián)三聯(lián) 異煙肼+利福平+吡嗪酰胺（衛(wèi)非特）第二十六頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥 3.適量適量 依據(jù)病情確定適當?shù)挠盟巹┝?，藥量不足，組織內(nèi)藥物難以達到有效濃度，難見療效且易誘發(fā)細菌產(chǎn)生耐藥性，劑量過大

15、易產(chǎn)生嚴重(ynzhng)的不良反應而使治療難以繼續(xù)。 4.堅持全療程規(guī)律用藥堅持全療程規(guī)律用藥 結(jié)核病易復發(fā)，過早的停藥會使已被抑制的細菌再度繁殖或遷延，導致治療失敗，所以必須堅持全程規(guī)律用藥是化療成功的關鍵。第二十七頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥病例病例(bngl)(bngl) 患者患者，男，32歲，因結(jié)核病加重，連續(xù)咳嗽，咯血2天入院，2000年曾患“右側(cè)上葉原發(fā)型肺結(jié)核”間斷(jindun)服藥，未行正規(guī)治療；2002年冬，病情加重，某市結(jié)核病防治所診斷為：“浸潤型肺結(jié)核”，并入院口服異煙肼、利福平等藥物正規(guī)治療4個月，病情穩(wěn)定后，帶藥出院繼續(xù)治療，但患者服藥堅持了4個多月，因自覺

16、良好而中斷治療；2007年因結(jié)核病復發(fā)于某省結(jié)核病醫(yī)院進行正規(guī)治療6個月，效果不佳，帶藥出院，繼續(xù)服藥1年。本次入院前1周，患者出現(xiàn)食欲減退、盜汗、乏力、咳嗽、胸悶、胸痛、三天前咳嗽、氣急、胸悶、胸痛加重，并開始間斷性喀血。查體：體溫38 ，氣管右移，右側(cè)胸廓塌陷，第二十八頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥病例病例(bngl)肋間隙變窄，叩診濁音，右肺呼吸音減弱。CT顯示：右肺有結(jié)核空洞形成。藥敏實驗顯示對異煙肼、利福平耐藥。入院后，采用DOTS-Plus策略，對其進行個體化治療，參考MDR-TB個體化治療方案。應用3FZPtA/18FZE方案，即強化期3個月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z

17、）、丙硫異煙胺（Pt）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E） ，繼續(xù)期18個月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）?；颊?hunzh)痰菌轉(zhuǎn)陰，空洞閉合，取得了較好的治療效果。入院診斷：右肺纖維空洞型肺結(jié)核耐多藥肺結(jié)核。第二十九頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥 耐多藥耐多藥（Multi Drug resistance tuberculosis，MDR-TB），），結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌(ji h n jn)體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥。第三十頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥問題：問題：1.對異煙肼、鏈霉素耐藥的耐多藥肺結(jié)核應該如何選藥，可供選擇的二線藥物有哪些？2.聯(lián)合(linh)化療的優(yōu)

18、點是什么？該患者發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核的原因是什么？病例病例(bngl)第三十一頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥第二節(jié)第二節(jié) 抗麻風病藥抗麻風病藥 麻風病麻風病 病原為麻風分支桿菌(gnjn) 主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官。 氨苯砜氨苯砜-為首選藥 機制：機制：與磺胺類似(li s) 皮膚病變部位濃度遠高于正常部位消除緩慢蓄積抑菌療程長，一般長于2年單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。第三十二頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥v利福平利福平 快速殺菌（強），4天內(nèi)可殺99.9%的活菌-仍需長期服藥單用易致耐藥-聯(lián)合(linh)治療第三十三頁，共三十五頁。第45章-抗結(jié)核藥思考題思考題1.抗結(jié)核藥物的分類、主要(zhyo)代表藥物。2.異煙肼抗結(jié)核菌的特點及作用機制是什么?3.大