STEMI患者接受P2Y12受體抑制劑預處理的探討

1、STEMI患者接受P2Y12受體抑制劑預處理的探討SACN.CLO.16.01.0210主要內(nèi)容預處理的定義及指南推薦P2Y12受體抑制劑用于STEMI患者預處理的循證回顧 - 氯吡格雷 - 替格瑞洛 - 普拉格雷一項比較不同P2Y12受體抑制劑預處理對PPCI患者早期冠脈再灌注影響的研究小結(jié)預處理的定義及指南推薦預處理的定義及重要性一般認為，對于心梗患者在急救車、轉(zhuǎn)診醫(yī)院、急診室、重癥監(jiān)護室、導管室，或PCI前給藥均被稱作“預處理”因此，“預處理”可以被定義為：在已明確冠脈解剖學診斷和決定行血運重建術(shù)之前給予的任何治療對于STEMI患者，預處理的目的在于實現(xiàn)更快速的抗血小板作用，以防止直接P

2、CI中/后的血栓并發(fā)癥1. Capodanno D, Angiolillo DJ. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8:e002301.國內(nèi)外指南一致推薦：STEMI患者應在術(shù)前盡早啟動P2Y12受體抑制劑治療2. Windecker S, et al. Eur Heart Journal.2014:35;25412619.3. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127:e362-e425.4. 中華心血管病雜志. 2013;41(3):183-194. 2014 ESC EACTS 心肌血運重建指南2STEMI擬行直接PCI的患者

3、應在首次醫(yī)療接觸時即在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用P2Y12受體抑制劑 2013 ACCF/AHA STEMI管理指南3應盡早或在直接PCI時給予STEMI患者P2Y12受體抑制劑負荷劑量 2013 抗血小板治療中國專家共識4對于STEMI患者，無論是否接受早期再灌注治療，盡早和充分使用抗血小板藥物均可改善預后P2Y12受體抑制劑用于STEMI患者預處理的循證回顧（1）氯吡格雷5. Sabatine MS, et al. JAMA. 2005;294:1224-1232.PCI-CLARITY：氯吡格雷預處理顯著降低STEMI患者PCI前/后終點事件風險，且未顯著增加出血事件PCI-CLARITY，多中

4、心、國際、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在明確對于急性STEMI患者，PCI前使用氯吡格雷預處理較PCI時使用，是否能更有效預防主要不良心血管事件。3491名受試者中1863名需行PCI，患者溶栓開始的45min內(nèi)使用ASA+氯吡格雷LD300mg，之后75mg/天或安慰劑，治療至冠脈造影當天。對照組冠脈造影后使用氯吡格雷負荷量。主要終點：行PCI至隨機后30天心血管死亡、心梗復發(fā)或卒中組成的復合終點COMMIT：中國急性心?；颊咴贏SA基礎(chǔ)上聯(lián)用氯吡格雷顯著降低缺血事件發(fā)生風險COMMIT：一項隨機、安慰劑對照研究，共納入45852名中國急性心?；颊撸ㄒ許TEMI患者為主），患者發(fā)病24h內(nèi)

5、給予ASA162mg/d基礎(chǔ)上+氯吡格雷75mg/d或安慰劑，研究旨在明確雙抗治療在STEMI患者中的療效及安全性。*主要終點：發(fā)病4周死亡、再?；蜃渲薪M成的復合終點和全因死亡。研究結(jié)果顯示：發(fā)病24h內(nèi)雙抗治療顯著降低終點事件發(fā)生風險，且不增加出血事件首次出院前死亡、再?；蜃渲校?）首次出院前死亡（%）6. Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:1607-21.SCAAR：氯吡格雷LD預處理顯著降低STEMI-PPCI患者30天/1年死亡或心梗風險KaplanMeier30天/1年事件發(fā)生率及風險評估7. Koul S, et al. Eur Heart J. 2

6、011;32:2989-2997.SCAAR是瑞典冠狀動脈造影和血管成形術(shù)注冊研究，回顧性納入該研究13847例行直接PCI（PPCI）的STEMI患者，評估氯吡格雷LD預處理帶來的長期臨床結(jié)局，其中9813例接受氯吡格雷預處理，4034例未接受。觀察其1年主要終點事件（死亡或心梗）。研究結(jié)果顯示：導管室前（院前、轉(zhuǎn)院或院內(nèi)）使用氯吡格雷LD預處理顯著降低30天及1年終點事件發(fā)生風險，且未增加出血風險奧地利登記研究：越早啟動氯吡格雷LD預處理，臨床獲益越大8. Drler J, et al. Eur Heart J. 2011;32: 29542961.奧地利一項多中心、前瞻性、登記研究，旨在

7、調(diào)查到達PCI中心之前給予氯吡格雷LD預處理能是否能改善STEMI-PPCI患者臨床結(jié)局。研究共納入5955例患者，1635例接受氯吡格雷預處理，4320例未接受。主要終點為出院時死亡、嚴重出血、卒中、再次心?；螂A段性PCI。導管室前氯吡格雷LD預處理，相比無預處理顯著降低STEMI患者院內(nèi)死亡、再次心?；蜃渲酗L險，且不增加大出血風險。導管室前氯吡格雷LD預處理，顯著降低院內(nèi)死亡、再次心梗或卒中風險氯吡格雷預處理：院前/在轉(zhuǎn)診醫(yī)院/轉(zhuǎn)運途中給予氯吡格雷LD無預處理：PCI術(shù)中或術(shù)后給予氯吡格雷P2Y12受體抑制劑用于STEMI患者預處理的循證回顧（2）新型P2Y12受體拮抗劑：替格瑞洛、普拉格

8、雷新型P2Y12受體抑制劑9. Franchi F, Angiolillo DJ. Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:3047. 上世紀90年代氯吡格雷上市后，其臨床獲益已被多項研究證實 新型P2Y12受體抑制劑陸續(xù)被研制，包括：- 普拉格雷（噻吩吡啶類）- 替格瑞洛（非噻吩吡啶類）- 坎格雷洛*（目前尚處全球藥監(jiān)機構(gòu)評估中，未進入臨床使用）臨床上亟需了解其療效及安全性，因此，相應的研究應運而生*兩個大型臨床試驗CHAMPION-PCI、CHAMPION-PLATFORM1評估了坎格雷洛對于接受PCI患者的作用。但兩者因自身缺陷及未顯示出獲益而提前終止10. Wallent

9、in L, et al. NEJM. 2009;361:1045-57.PLATO：替格瑞洛較氯吡格雷降低ACS患者缺血事件發(fā)生風險，且未增加嚴重出血風險終點結(jié)果替格瑞洛組n（%）氯吡格雷組n（%）替格瑞洛組風險比(95% CI)P值療效終點（血管性死亡、心?；蜃渲校?64（9.8%）1014（11.7%）0.84（0.77-0.92）0.001主要安全性終點 嚴重出血 致命性顱內(nèi)出血次要安全性終點 非CABG相關(guān)嚴重出血 - study標準 - TIMI標準 呼吸困難961（11.6%）11（0.1%）362（4.5%）221（2.8%）1270（13.8%）929（11.2%）1（0.01

10、%）306（3.8%）177（2.2%）721（7.8%）1.04（0.95-1.13）1.87 （0.98-3.58）1.19（1.02-1.38）1.25（1.03-1.53）1.84（1.68-2.02）0.430.020.030.0348h到30天 - 大出血 - 輕微出血 - 大出血+輕微出血16 (1.8)8 (0.9)24 (2.6)11 (1.2)7 (0.8)18 (2.0)15 (1.6)9 (0.9)24 (2.5)11 (1.2)5 (0.5)16 (1.7)0.760.880.870.920.510.63ATLANTIC試驗事后分析：藥物服用與再灌注之間的時間間隔較短

11、 藥代動力學、ST段抬高回落和TIMI血流分級相關(guān)數(shù)據(jù)具有一致性，這表明大部分藥物作用發(fā)生在PCI后 兩個研究組（院前/院內(nèi)啟動替格瑞洛），患者發(fā)病到行PCI的時間間隔極短，這可能會使藥物療效發(fā)揮不足，并且不能反映真實世界的治療情況從癥狀出現(xiàn)到確診STEMI，從隨機化到冠脈造影，兩次（院前、院內(nèi)）替格瑞洛負荷劑量治療的中位時間分別為73分鐘、45分鐘，及31分鐘31 min12. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27.13. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27 Supplementary

12、Appendix.Redfors等分析認為：替格瑞洛獨特作用機制（抑制腺苷攝取）可能導致死亡率升高 ATLANTIC研究結(jié)果顯示：院前替格瑞洛預處理相比院內(nèi)給藥，使STEMI患者24小時內(nèi)死亡率增加（12/906 vs. 4/952, OR 3.18(1.02-9.90), P=0.043） Redfors 等在一篇針對ATLANTIC研究的評論性文章中指出： - 替格瑞洛由于其獨特的抑制腺苷攝取作用可增加急性心肌梗死患者血液中腺苷水平 - 腺苷的負性變力性與變時作用，以及其冠狀動脈“竊血現(xiàn)象”可能加劇大面積心肌梗死患者血流動力學不穩(wěn)定 - 腺苷由缺血心肌釋放，局部濃度在再灌注之前或之后極短時

13、間內(nèi)非常高 - 因此，啟動替格瑞洛治療的時間可能與死亡風險增加相關(guān) 文章作者并不贊同給予STEMI患者院前替格瑞洛預處理14. Redfors B et al. Int J Cardiol. 2015;190:157-158.15. Wiviott SD, et al. NEJM. 2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38：普拉格雷預處理較氯吡格雷顯著降低終點事件發(fā)生風險，但出血事件發(fā)生率顯著增加終點結(jié)果普拉格雷組n（%）氯吡格雷組n（%）風險比(95% CI)P值療效終點（心血管死亡、非致命性心?；蚍侵旅宰渲校?43（9.9%） 781（12.1%）0.81（0.73-

14、0.90）0.001出血終點 非CABG相關(guān)TIMI嚴重出血 嚴重或輕微TIMI出血 需要輸血的出血146（2.4%）303（5.0%）244（4.0%）111（1.8%）231（3.8%）182（3.0%）1.32 （1.03-1.68）1.31 （1.11-1.56）1.34 （1.11-1.63）0.030.0020.001TRITON-TIMI38是一項隨機、雙盲、雙模擬、平行組試驗。旨在比較普拉格雷（60mg負荷劑量，之后10mg/天）與氯吡格雷（300mg負荷劑量，之后75mg/天）在預防心血管事件方面的療效及安全性。研究共納入13608名預計行PCI的ACS患者（STEMI患者占

15、26%），普拉格雷組6813名，氯吡格雷組6795名，患者于PCI前給予普拉格雷或氯吡格雷15. Wiviott SD, et al. NEJM. 2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38是目前唯一能夠為普拉格雷在STEMI患者中預處理提供數(shù)據(jù)的研究TRITON-TIMI38亞組主要終點事件風險比及發(fā)生率一項比較不同P2Y12受體抑制劑預處理對PPCI患者早期冠脈再灌注影響的研究研究設(shè)計19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print 主要終點：PCI前初始

16、冠脈造影罪犯冠脈未達TIMI血流3級標準 次要終點：30天時死亡、心梗復發(fā)、緊急血運重建組成的復合終點；24h/30天明確的支架內(nèi)血栓；30天時嚴重出血；PCI結(jié)束時TIMI血流3級STEMI6hn=873（18.4%）氯吡格雷LD1（n=1532）氯吡格雷LD1+普拉格雷LD2（n=445）普拉格雷LD1（n=883）氯吡格雷LD1+替格瑞洛LD2（n=77）替格瑞洛LD1（n=491）2009年1月-2014年10月STEMI患者（n=4742）研究人群（n=3497）STEMI6h且無心臟驟停&心源性休克首項不同P2Y12受體抑制劑預處理與直接PCI早期冠狀動脈再灌注的非隨機對照

17、研究。旨在評估在真實世界中，是否院前使用新型P2Y12受體抑制劑LD預處理較使用氯吡格雷LD預處理更能改善STEMI患者早期冠脈再灌注LD：負荷劑量；LD1：院前負荷劑量；LD2：院內(nèi)（到達導管室）負荷劑量基線特征（1）患者特征年齡男性高血壓高膽固醇血癥BMI值，kg/m2糖尿病吸煙家族病史既往急性心梗曾行PCI曾行CABG房顫外周動脈疾病既往腦血管意外慢阻肺慢性腎臟病造影結(jié)果單支血管病變多支血管病變19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print基線特征（2）涉及左前降支冠脈

18、-1/2治療管理院前院內(nèi)乙酰水楊酸肝素肝素比伐盧定阿昔單抗依替巴肽血栓抽吸支架植入老一代DES新一代DES時間線胸痛-ECG, minECG-到達導管室, min院前LD-冠脈造影, min院前LD-PCI, minBMS19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print研究結(jié)果：普拉格雷與氯吡格雷預處理發(fā)生終點事件的風險相當*調(diào)整所有變量在單變量分析（P0.01）。臨床終點事件發(fā)生率1%未做出調(diào)整。院內(nèi)治療管理的主要終點不需要調(diào)整冠脈造影終點確診的支架內(nèi)血栓PCI前未達TIMI

19、血流3級PCI后未達TIMI血流3級主要不良心血管事件全因死亡率再梗30天時臨床終點緊急血運重建院內(nèi)主要不良心血管事件PPCI后24hPPCI后30天嚴重出血19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print研究結(jié)果：替格瑞洛與氯吡格雷預處理發(fā)生終點事件的風險相當*調(diào)整所有變量在單變量分析（P0.01）。臨床終點事件發(fā)生率1%未做出調(diào)整。院內(nèi)治療管理的主要終點不需要調(diào)整冠脈造影終點確診的支架內(nèi)血栓PCI前未達TIMI血流3級PCI后未達TIMI血流3級主要不良心血管事件全因死亡率

20、再梗30天時臨床終點緊急血運重建院內(nèi)主要不良心血管事件PPCI后24hPPCI后30天嚴重出血19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print試驗討論（1） 早期冠脈再灌注ATLANTIC研究中，從院前LD至冠脈造影之間的中位時間為45min，從院前LD至院內(nèi)LD之間的中位時間僅為31min。在本研究中，院前LD至冠脈造影用時約65-75min。盡管用時較長，但研究仍未能得出新型P2Y12受體抑制劑可更有效改善早期冠脈再灌注。因此，使用起效更迅速的P2Y12受體抑制劑預處理未能

21、改善冠脈造影時的冠脈再灌注 早期支架內(nèi)血栓ATLANTIC研究指出院前替格瑞洛預處理顯著降低24h確定的支架內(nèi)血栓，因此文章作者總結(jié)：院前給予替格瑞洛預處理可預防PPCI后極早期支架內(nèi)血栓。但這個結(jié)論須謹慎解讀：1.院前/內(nèi)替格瑞洛LD時間間隔僅31min，兩組間血小板活性無統(tǒng)計學差異2.院內(nèi)組24h確定的支架內(nèi)血栓發(fā)生率異常偏高（0.8%）3.除了有效的抗血小板治療，仍存在其他重要冠脈造影因素可誘發(fā)支架內(nèi)血栓發(fā)生，如冠脈支架不適合和支架邊緣斑塊負荷19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print試驗討論（2） 臨床結(jié)果TRITON-TIMI38試驗中普拉格雷/氯吡格雷間臨床結(jié)果的區(qū)別可歸因于普拉格雷組早期事件（30天）發(fā)生率的降低，而在之后的隨訪，普拉格雷/氯吡格雷無顯著差異。與之相反，在PLATO試驗中，替格瑞洛/氯吡格雷的臨床結(jié)果在最初的30天無差別，在之后的隨訪中差別才呈現(xiàn)；在本觀察性研究中，院前使用不同P2Y12受體抑制劑LD預處理，各組間30天臨床終點（死亡、心梗復發(fā)、緊急血暈重建）及出血均無顯