ICHE9臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則解析

1、如有你有幫助，請(qǐng)購(gòu)買(mǎi)下載，謝謝!1頁(yè)ICH E9 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則解析ICH E9 Statistical prin ciples for cli nical trials（臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則）可謂生物統(tǒng)計(jì)師的bible,目的在于協(xié)調(diào)歐洲、日本和美國(guó)在進(jìn)行藥品上市申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)時(shí)所應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方 法的指導(dǎo)原則。雖說(shuō)中國(guó)是協(xié)調(diào)三方之外的國(guó)家，SFDA還為此另外制定了自己的化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則，但其內(nèi)容基本還是照抄翻譯了ICH E9的內(nèi)容。首先，我們先看一下ICH E9的內(nèi)容概況：1.引言2.整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的基本考慮4.試驗(yàn)進(jìn)行中的

2、基本考慮5.數(shù)據(jù)分析6.安全性與耐受性評(píng)價(jià)7.研究報(bào)告臨床研發(fā)計(jì)劃中的統(tǒng)計(jì)思維眾所周知，藥物臨床研究的主要目標(biāo)就是以最小的成本和最快的時(shí)間，科學(xué)地評(píng)估有希望進(jìn)入市場(chǎng)的藥物的風(fēng)險(xiǎn)-效益。 萬(wàn)事計(jì)劃為先，為了保證藥物研發(fā)的成功， 制定一個(gè)臨床研發(fā) 計(jì)劃（clinicaldevelopment plan）是十分必要的。那什么是臨床研發(fā)計(jì)劃包括哪些內(nèi)容呢？通常地，臨床研發(fā)計(jì)劃包括研發(fā)依據(jù)、試驗(yàn)的一些基本情況、時(shí)間表、預(yù)算以及所需的人力物力財(cái)力資源等。在大多數(shù)公司，在開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前，可能不會(huì)有一項(xiàng)正規(guī)的成文的臨床研發(fā)計(jì)劃，但總會(huì)考慮到上述這些內(nèi)容。盡管臨床研發(fā)計(jì)劃的確定主要基于醫(yī)學(xué)和科學(xué)的正確合理，

3、但其他方面比如生物統(tǒng)計(jì)、注冊(cè)、市場(chǎng)甚至管理層的影響也同等重要。在這里我們重點(diǎn)討論一下，統(tǒng)計(jì)在臨床研發(fā)中的作用。首先，管理者在做臨床研發(fā)計(jì)劃時(shí)希望從生物統(tǒng)計(jì)師這里獲得一些有助于他們決策的有用的信息。他們需要在市場(chǎng)銷售、醫(yī)學(xué)、 注冊(cè)等各方面追求一個(gè)平衡。他們需要明確知道藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)收益。Confirmatory Trial（驗(yàn)證性試驗(yàn)）和Exploratory Trial（探索性試驗(yàn)）對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的角度考慮，我們通?？梢园雅R床試驗(yàn)分為 和Exploratory Trial（探索性試驗(yàn)）兩種類型。什么是驗(yàn)證性試驗(yàn)?zāi)?？?jiǎn)單地講，驗(yàn)證性試驗(yàn)就是檢驗(yàn)假設(shè)（ 是一種事先提出假設(shè)， 并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的有對(duì)照

4、組的試驗(yàn)。定的證據(jù)。我們進(jìn)行的驗(yàn)證性試驗(yàn)包括所有的III期試驗(yàn)、大多數(shù)IV期試驗(yàn)以及一些晚期的II期試驗(yàn)。當(dāng)然對(duì)于驗(yàn)證性試驗(yàn)，我們接觸最多的便是III期注冊(cè)試驗(yàn)。其中驗(yàn)證性試驗(yàn)最核心的部分就是假設(shè)（Hypothesis）,而對(duì)于它必須做到：1.假設(shè)必須直接根據(jù)試驗(yàn)的主要目的確定2.假設(shè)必須在試驗(yàn)前事先確定3.假設(shè)必須在試驗(yàn)完成后進(jìn)行檢驗(yàn)與之對(duì)應(yīng)的探索性試驗(yàn)， 對(duì)數(shù)據(jù)作一些探索分析， 可能會(huì)做一些假設(shè)檢驗(yàn)，但這些假設(shè)不需要是事先確定的，而是根據(jù)數(shù)據(jù)的特點(diǎn)而定的，因此不能作為證實(shí)療效的正式依據(jù)。雖然說(shuō)是探索，但其也應(yīng)有清晰的明確的目的。其實(shí)，一系列的探索性試驗(yàn)正是驗(yàn)證性試驗(yàn)必要性Confirmat

5、ory Trial（驗(yàn)證性試驗(yàn)）hypothesis-testing）的試驗(yàn),可以提供療效和安全性方面的確如有你有幫助，請(qǐng)購(gòu)買(mǎi)下載，謝謝!2頁(yè)及設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，探索性試驗(yàn)是產(chǎn)生假設(shè)（檢驗(yàn)假設(shè) (hypothesis-testing)。探索性試驗(yàn)常見(jiàn)于一些II期試驗(yàn)， 現(xiàn)在越來(lái)越多被一些研究 者申辦的上市后研究所采用 (post-marketing exploratory study)，基本是為了探索新的用法以 及新的應(yīng)用范圍等。在這里小胖順便提一下探索性試驗(yàn)樣本量的確定， 因?yàn)樘剿餍栽囼?yàn)沒(méi)有預(yù)先確定的假設(shè)， 因 此樣本量的確定就只能是precisionbased,即對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的精確度有個(gè)

6、要求，最后還要提一點(diǎn)， 就是往往每個(gè)試驗(yàn)都同時(shí)具有探索和驗(yàn)證兩方面。 比如，在大多數(shù)驗(yàn)證性試驗(yàn)中，常 對(duì)一些資料進(jìn)行探索分析,而往往這些探索的結(jié)果可為后續(xù)的研究提出進(jìn)一步的假設(shè)。研究人群(population) 眾所周知,臨床試驗(yàn)一個(gè)主要的目的就是提供某種藥物對(duì)于患有某種疾病的病人群體的準(zhǔn)確 可靠的臨床評(píng)估。 而我們的統(tǒng)計(jì)和臨床推斷都是基于這個(gè)病人群體中的抽取的樣本。 什么意 思呢？舉個(gè)例子,我們要做一個(gè)降脂藥治療原發(fā)性高膽固醇血癥的試驗(yàn),那么研究人群 (population)就是原發(fā)性高膽固醇血癥病人,在具體實(shí)踐中,我們會(huì)根據(jù)樣本量的大小, 從原發(fā)性高膽固醇血癥病人(總體)抽取一定數(shù)量的病人

7、(樣本) ,進(jìn)行病人入組,接受治 療,然后對(duì)這些抽取的病人(樣本)的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和臨床推斷,然 后再推廣到整個(gè)原發(fā)性高膽固醇血癥病人(總體) ,進(jìn)而得出最后的結(jié)論,這就是一個(gè)樣本 描述推斷總體的過(guò)程。臨床試驗(yàn)中的研究人群是通過(guò)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定的,因此入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確定對(duì)于試驗(yàn)的成功顯得十分重要。入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確定主要應(yīng)基于病人的基本特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及疾 病嚴(yán)重程度等。在研究方案制定時(shí), 對(duì)臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的選擇十分重要。 這時(shí)往往存在兩種選擇偏差情況, 一種情況是選擇的人群過(guò)于寬泛, 比如說(shuō), 你的研究藥物可能只對(duì)程度嚴(yán)重的某種疾病更為 有效,可是你選擇了輕、中、重

8、各種程度的病人,結(jié)果導(dǎo)致觀察不到期望的臨床療效；另一 種情況對(duì)選擇的人群過(guò)于限制, 比如你只選擇了某種疾病中某個(gè)基因型或者具有某個(gè)基線特 征的病人, 雖然得到了你期望的臨床療效, 但批準(zhǔn)的適應(yīng)癥很可能也僅限于這個(gè)特征的病人 人群,在以后的市場(chǎng)推廣方面會(huì)受到很大的限制。主要變量和次要變量關(guān)于主要變量(primary variables, primary endpoints)和次要變量(secondary variables, secondaryendpoints)，ICH E9中有較為詳細(xì)的描述。 小胖在這里簡(jiǎn)要地給大家作一下概括。 對(duì)于主要變量來(lái)說(shuō)：1)與研究主要目的直接相關(guān)2)最好只選擇一個(gè)

9、3)早期研究或在已發(fā)表的文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)的可信有效的變量4)用于樣本量的計(jì)算5)預(yù)先在方案中規(guī)定 對(duì)于次要變量來(lái)說(shuō)：1)與主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo) 或2)與次要目的相關(guān)的指標(biāo)ONeil曾經(jīng)寫(xiě)了篇題為 “Secondary endpoints cannot be validly analyzed if the primary endpoint doesnot dem on strate clear statistical sig ni fica nee” 的文章，而Davis CE貝U對(duì)應(yīng)地寫(xiě)了篇 “Secondaryendpoints can be validly analyzed, even i

10、f the primary endpoint does not provide clear statisticalsignificance”。而現(xiàn)在比較普遍的看法是,對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的解釋不能僅僅集 中于主要變量的顯著性。 在主要變量未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下, 應(yīng)該對(duì)次要變量進(jìn)行分 析,但其分析結(jié)果只能被認(rèn)為是支持性的或探索性的結(jié)果。一句話, 對(duì)臨床試驗(yàn)次要變量的解釋，其重要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于只是盯住那個(gè)所謂的 p 值。次要變量在臨床試驗(yàn)中的地位大家都知道， 一般地， 我們?cè)谂R床試驗(yàn)研究方案中會(huì)設(shè)計(jì)幾個(gè)次要變量， 但這些次要變量在 整個(gè)臨床試驗(yàn)中究竟處于什么地位呢？一直以來(lái)，對(duì)這個(gè)問(wèn)題都沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

11、下邊簡(jiǎn)單地介紹一下次要變量的三種情況：1 次要變量作為支持性證據(jù)次要變量可以為治療的效果提供另外的臨床特征， 但是次要變量本身不足以為藥物申請(qǐng)或增 加適應(yīng)癥提供可hypothesis-generating）, 驗(yàn)證性試驗(yàn)是如有你有幫助，請(qǐng)購(gòu)買(mǎi)下載，謝謝!3頁(yè)以信服的證據(jù)。 此時(shí)， 次要變量主要是為主要目的提供支持性證據(jù)， 可信區(qū) 間和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)只能作為探索性結(jié)果， 不能據(jù)此下結(jié)論。 這種情況在臨床試驗(yàn)中最為常見(jiàn)， 在 此小胖無(wú)需贅述。2 次要變量作為得出另外結(jié)論的依據(jù)如果次要變量是假設(shè)檢驗(yàn)證實(shí)性策略的一部分， 其顯著性結(jié)果只有在主要目的達(dá)到的情況下 才能得出另外的結(jié)論。 更為重要的是， 一旦主要

12、目的被證實(shí)， 和次要目的相關(guān)的次要變量可 以成為得出另外結(jié)論的依據(jù)。 處理這種次要變量的一個(gè)有效的方法是逐級(jí)檢驗(yàn)。 一旦基于主 要目的的無(wú)效假設(shè)被拒絕， 對(duì)于次要變量就可以按照順序逐級(jí)進(jìn)行證實(shí)性假設(shè)檢驗(yàn)。 在這種 情況下， 主要變量和次要變量的不同只是在檢驗(yàn)假設(shè)中的順序的不同，當(dāng)然這種順序的不同反映了在研究中相應(yīng)的重要性的不同。舉個(gè)例子吧，小胖曾經(jīng)歷過(guò)一項(xiàng)某降血脂藥臨床試驗(yàn)的研究方案，主要變量為L(zhǎng)DL-C變化百分率，次要變量為總膽固醇變化百分率、甘油三脂變化百分率、HDL-C變化百分率。其分析策略是對(duì)次要變量進(jìn)行逐級(jí)檢驗(yàn)，逐級(jí)檢驗(yàn)順序如下: 1）總膽固醇2）甘油三酯3） HDL-C。如果得不出

13、主要變量顯著性結(jié)果，則不能由此對(duì)后面的次要變量（總膽固醇、甘油三酯和HDL-C進(jìn)行相應(yīng)的推斷性檢驗(yàn)，而僅對(duì)這些指標(biāo)用進(jìn)行描述性分析。同樣的，在次要變量分析中， 按順序如果排在前邊的次要變量得不出顯著性結(jié)果， 則不能對(duì)后邊的次要變量進(jìn)行 推斷性檢驗(yàn)。而我們的結(jié)論呢，根據(jù)顯著性結(jié)果，在得出降低LDL-C結(jié)論的基礎(chǔ)上，也可得出降膽固醇、甘油三脂或升高HDL-C的結(jié)論。3次要變量作為臨床有效的標(biāo)志指標(biāo) 一些潛在的顯示臨床有效的重要指標(biāo)或者反映安全性的重要指標(biāo)都應(yīng)該歸為次要變量。但是，如果觀察到的療效比預(yù)期的要大，但是卻無(wú)法達(dá)到其主要目的，此時(shí)需要進(jìn)一步的研究來(lái)支 持觀察到的療效。這種情況較為少見(jiàn)， 意思是什么呢， 就是某個(gè)次要變量對(duì)顯示臨床療效十分重要， 而且結(jié)果 也很顯著， 但此時(shí)主要變量卻未顯示出顯著意義， 此時(shí)就比較難以下結(jié)論， 怎么辦，那只有 需要進(jìn)一步的研究了。復(fù)合變量（一）當(dāng)難以確定單一的主要變量時(shí)， 可將多個(gè)變量組合即構(gòu)成我們所謂的復(fù)合變量。 復(fù)合變量一 般有兩種類型。一種就是我們臨床上經(jīng)常采用的量表， 例如我們?cè)谝钟襞R床試驗(yàn)中常用到的HAMD量表（漢 密頓抑郁量表）就是由若干項(xiàng)目組成的復(fù)合變量。 關(guān)于這一種復(fù)合變量，