血管緊張素受體拮抗劑腦卒中防治專家共識

1、ARB 卒中防治專家共識血管緊張素受體阻滯劑卒中防治專家共識一前言卒中是非常嚴(yán)重的公共健康問題。在歐美國家，卒中是死亡原因的第三位1 。在我國，卒中的死亡率僅次于惡性腫瘤，居第二位。然而，不論是在歐美國家還是中國，卒中致殘率均占第一位。高血壓是卒中最重要的危險(xiǎn)因素。 現(xiàn)在我國則約有高血壓患者1億6 千萬，我國 18 歲以上居民高血壓患病率為18.8%，與1991 年相比，患病率上升 31%；我國人群高血壓知曉率為 30.2%，治療率為 24.7%，控制率為 6.1%，與1991年比有所提高，但仍處于較差水平2 ?？刂蒲獕簩τ陬A(yù)防卒中的發(fā)生和再發(fā)十分重要。近年來，新一代降壓藥物血管緊張素 II

2、受體阻滯劑（ARB）在卒中的防治中積累了越來越多的證據(jù)。因此，有必要確定 ARB在卒中防治中的地位。二高血壓與卒中1. 高血壓與卒中的相關(guān)性高血壓患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的34.5 倍。有研究表明， SBP每升高10mmHg,缺血卒中發(fā)生率增加 47，出血卒中增加 54； DBP升高 5mmHg，則卒中風(fēng)險(xiǎn)增加 46。統(tǒng)計(jì)報(bào)道提示， 亞洲人群血壓增高對卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度是西方人群的 1.5 倍。我國發(fā)生的危險(xiǎn)因素有40-50%歸于高血壓 3 。2. 管理血壓能有效降低卒中發(fā)病率不少研究證實(shí)，降壓治療可降低卒中發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。2003年對 29個抗高血壓治療隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明 4 ，降壓治

3、療對于缺血性或出血性卒中能獲得明顯的相對危險(xiǎn)度下降。 收縮壓下降 56mmHg和 / 或舒張壓下降 23mmHg能使相對危險(xiǎn)度下降 40。絕對危險(xiǎn)度為 0.5 （ NNT200），意味著每治療 200位高血壓患者就能預(yù)防 1位腦卒中患者。對高血壓合并糖尿病的患者，其患者的目標(biāo)血壓應(yīng)當(dāng)更低（ BP < 130 /80 mmHg）。因?yàn)槟X卒中的預(yù)防效果和降壓程度呈線性相關(guān)，換言之，當(dāng)治療能耐受時，應(yīng)該將目標(biāo)血壓控制在理想血壓120/80mmHg以下 5 。高血壓控制不良是腦卒中死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素6 。在近期對 61項(xiàng)研究的薈萃分析中顯示：降低血壓對減少卒中發(fā)生極為重要，在這項(xiàng)分析中，共

4、納入 1百萬患者，平均隨訪 12年，曾記錄了 12萬例死亡事件，發(fā)現(xiàn)收縮壓降低- 1 -ARB 卒中防治專家共識2mmHg可使缺血性心臟病死亡率下降7、卒中死亡率下降 10 7 。正確的血壓管理包括從高血壓降到目標(biāo)值高界，進(jìn)而降到理想目標(biāo)值，并且盡量使 24小時內(nèi)血壓的波動幅度在 20/8mmHg以內(nèi)。三ARB類別藥物的概述1 概述： ARBs 通過選擇性阻斷 AT1 受體，阻斷了 AngII 的血管收縮、血壓升高、醛固酮分泌，水鈉潴留、交感神經(jīng)興奮等對機(jī)體的不良作用，產(chǎn)生與ACEI相似的藥理學(xué)作用； 另一方面，由于反饋性 AngII 的合成增加， 血液與組織中的AngII 水平增高，作用在A

5、T2 受體，產(chǎn)生血管擴(kuò)張、抗細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞程序化凋亡等有利的藥理學(xué)作用8 。2常用 ARB：化學(xué)名商品名推薦服用劑量氯沙坦科素亞50mg-100mg纈沙坦代文80mg-320mg厄貝沙坦安博維150mg-300mg替米沙坦美卡索40mg-80mg坎地沙坦Atacand4mg-16mg依普沙坦Teveten400mg-800mg四 ARBs的神經(jīng)保護(hù)作用：1. 腎素血管緊張素系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布腦組織中有完整的腎素血管緊張素系統(tǒng) 9 ，AT1和AT2受體的分布依照不同部位及核團(tuán)而不同 , 在多數(shù)部位主要分布 AT1. 在卒中、坐骨神經(jīng)或視神經(jīng)損傷、 Alzheimer s病、 Hunt

6、ington 病時， AT2受體在腦內(nèi)表達(dá)增加 10 ，11 。血管緊張素對滲透壓、血壓有短期及長期的調(diào)節(jié)作用 12 。2. 動物實(shí)驗(yàn)研究數(shù)項(xiàng)研究表明，長時間服用ARBs（坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦）能降低易- 2 -ARB 卒中防治專家共識感卒中高血壓大鼠（ SHRSP）發(fā)生卒中 13 ， 14，15 ，同時具有非降壓依賴性的益處。預(yù)先給與纈沙坦 3mg/kg/d 可顯著減少 MCAo模型小鼠腦缺血后的缺血面積，栓塞 24小時后，纈沙坦治療組神經(jīng)功能評分較對照組顯著改善， 并可降低死亡率，改善半影部分的血流， 減少超氧化物的產(chǎn)生 16 。同樣， 在MCAo模型大鼠腦缺血后，依貝沙坦治療組神經(jīng)

7、功能評分明顯好于對照組， 且細(xì)胞調(diào)亡、 小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化減少、 C-fos/C-jun 表達(dá)明顯減少 17 ， 18 。預(yù)先給予坎地沙坦干預(yù)，在不影響血壓的劑量下，治療組梗死面積縮小、神經(jīng)功能缺損輕19 ， 20，21 。動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)均支持 ARBs對卒中的神經(jīng)保護(hù)作用獨(dú)立于降壓作用。細(xì)胞模型的研究， 在僅表達(dá) AT2受體的 PC12W和NG108 15細(xì)胞系，血管緊張素II 促進(jìn)軸突生長和神經(jīng)元的分化 22 ，23 。在坐骨神經(jīng)或視神經(jīng)損傷時， 刺激 AT2受體能夠促進(jìn)或加快軸突再生，AT2受體不僅促進(jìn)髓鞘生成，還促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù) 24 ， 25，26 。五ARB用于卒中的一級預(yù)防卒

8、中的一級預(yù)防指對未發(fā)生卒中者，針對可治性卒中危險(xiǎn)因素進(jìn)行合理治療，以降低卒中發(fā)生的可能性。高血壓、左心室肥厚、心房顫動、糖尿病等為卒中的可控制危險(xiǎn)因素。 大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí) : 血管緊張素受體阻斷劑 （ARB）在有效降低并控制血壓、 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、 防治糖尿病以及預(yù)防心房顫動方面（后三者及證據(jù)見第五部分）均有肯定的作用。1. 控制血壓：高血壓是腦出血和腦梗死最重要的危險(xiǎn)因素。JNC 7 、ESC/ESH和我國高血壓防治指南均明確指出，ARBs與利尿劑， 阻滯劑，鈣拮抗劑， ACE抑制劑等均為治療高血壓的一線藥物。 和其它種類的抗高血壓藥物相比，ARBs至少具有同等有效的降壓作用， ARBs的

9、平均降壓幅度均達(dá)到或略為超過其它種類抗高血壓藥物27 。2.ARBs在卒中一級預(yù)防中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：LIFE28（ LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertension (LIFE) study，氯沙坦治療高血壓終點(diǎn)事件研究）, 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對照試驗(yàn)， 共納入 9193名原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚（心臟超聲證- 3 -ARB 卒中防治專家共識實(shí)）的患者。結(jié)果顯示：治療組（ARB，氯沙坦組）與對照組（?受體阻斷劑，阿替洛爾）相比，主要終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、卒中）降低13（ 95%CI0.77 0.98; P 0.021 ）。致死

10、性或非致死性卒中，治療組與對照組的相對危險(xiǎn)度（ RR）為 0.75 (95% CI0.630.89; P 0.001) 。在 SCOPE研究 29 (The Study on Cognition and Prognosis in theElderly ，坎地沙坦對老年人認(rèn)知和預(yù)后的影響研究) 中 ，對照組使用傳統(tǒng)降壓藥主要是噻嗪類利尿劑， 治療組應(yīng)用坎地沙坦。 4964名7089歲的高血壓患者隨機(jī)分入對照組或治療組，平均隨訪3.7 年?？驳厣程怪委熃M的非致死性卒中和所有卒中事件的相對危險(xiǎn)度分別為0.72 (95% CI0.530.99; P 0.04) 和 0.77(95%CI0.581.02

11、; P=0.056)。JIKEI Heart研究 30 采用前瞻性、隨機(jī)分組、開放平行對照、盲法終點(diǎn)判斷的研究設(shè)計(jì) （ PROBE），是亞洲最大規(guī)模的心血管臨床研究之一，在日本共入選 3081 例高血壓、冠心病和 / 或心衰患者，纈沙坦與非 ARB藥物的治療相比較，主要研究終點(diǎn)為心血管發(fā)病率和死亡率的復(fù)合終點(diǎn)包括卒中、 TIA、MI、 CHF或心絞痛的入院、 主動脈夾層動脈瘤、 下肢動脈閉塞、 血肌酐成倍升高或行透析治療。結(jié)果顯示：纈沙坦組新發(fā)卒中的相對危險(xiǎn)度降低 40%，HR=0.60, （ P=0.028 ，95% CI 0.38-0.95）。六ARB用于卒中的二級預(yù)防卒中的二級預(yù)防是指已

12、經(jīng)發(fā)生一次或多次卒中的患者為了避免再發(fā)卒中而進(jìn)行的預(yù)防工作。在MOSES研究 31 （ Morbidity and mortality after Stroke, Eprosartancompared with nitrendipine for Secondary prevention，依普沙坦和尼群地平對卒中二級預(yù)防再發(fā)率和病死率的影響研究）中，納入1405名經(jīng) CT或MRI證實(shí)為卒中的患者 , 平均隨訪 2.5 年。MOSE研究中，將依普沙坦治療組與尼群地平對照組相比較，是因?yàn)樵诩韧鵖yst-Eur 研究（歐洲 CCB與安慰劑對照治療收縮期高血壓試驗(yàn)， placebo-controlled

13、 Systolic hypertension in Europe）中，已經(jīng)證實(shí)尼群地平能降低高血壓患者卒中的再發(fā)率。MOSE研究中，在兩組血壓無明顯區(qū)別情況下，主要終點(diǎn)（所有原因的死亡、 所有腦卒中事件和所有心血管事件）- 4 -ARB 卒中防治專家共識的相對危險(xiǎn)度 RR為0.79 （ 95% CI 0.66 0.96; P 0.014 ； ) ，腦卒中事件下降 24。ACCESS研究 32 (坎地沙坦對卒中早期的療效評估，Evaluation of AcuteCandesartan CilexetilTherapy in Stroke Survivors)是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安

14、慰劑對照、II 期臨床研究。共有 342名患者納入研究，治療組給予坎地沙坦，共納入 175名患者；對照組給予安慰劑，共納入 167名患者。試驗(yàn)結(jié)果：坎地沙坦組 12個月累計(jì)死亡率與安慰劑組相似 P=0.07；坎地沙坦組血管事件的發(fā)生顯著低于安慰劑組 P=0.026，其中致死性和非致死性腦血管事件兩組分別為 13和19。PRoFESS 卒(中二級預(yù)防有效性試驗(yàn)，The Prevention Regimen ForEffectively avoiding Second Strokes)，是一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)。采用2× 2析因設(shè)計(jì)?；颊唠S機(jī)給予替米沙坦或安慰劑， 給予氯吡格雷或阿司匹林加緩

15、釋雙嘧達(dá)莫。 34 個國家 700 個中心參加研究， 計(jì)劃納入 18500 名患者。治療將持續(xù) 4 年直到 2100 名患者出現(xiàn)致死性或非致死性的再發(fā)卒中事件。首要結(jié)局終點(diǎn)是再發(fā)卒中事件的時間。 次要終點(diǎn)包括血管事件 （卒中、心肌梗死、血管性疾病死亡）和新發(fā)糖尿病 33 。PRoFESS屆時又將為 ARBs應(yīng)用于卒中二級預(yù)防提供新證據(jù)。七ARBs降壓外的臨床益處臨床研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈血管的結(jié)構(gòu)病變（增厚、斑塊） 、代謝綜合征、心肌肥厚及心房纖顫與腦卒中有關(guān)。 ARBs 在降壓的同時，還有延緩頸動脈內(nèi)中膜厚度，改善胰島素抵抗、減輕心臟重構(gòu)，降低房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)的作用，從而在預(yù)防腦卒中的發(fā)生及再發(fā)具有

16、重要意義。1、頸動脈的硬化的進(jìn)展是與腦卒中直接相關(guān)的。頸動脈內(nèi)中膜厚及頸動脈斑塊的形成的程度越重發(fā)生腦卒中度風(fēng)險(xiǎn)就越高， 頸動脈硬斑可使頸動脈血管狹窄產(chǎn)生血流動力學(xué)卒中 （血流降低的腦低灌注） 而頸動脈軟斑塊的破裂易造成栓塞性卒中。而 ARB 具有較好的抗動脈硬化效果， 在 LIEF 研究的亞組研究中發(fā)現(xiàn)， ARB 治療組與阿替洛爾相比，在 4 年治療中 2 組的血壓降低是一致的，氯沙坦能使頸動脈內(nèi)中膜厚度的進(jìn)展延緩 7.9%，而阿替洛爾組僅有 1.7%的延緩率。同時基礎(chǔ)研究也證實(shí) ARB 在降壓的同時可以降低 PAI 的活性和含量，從而提示ARB 防治血栓的形成中也可發(fā)揮相應(yīng)的作用。這些機(jī)制

17、和臨床研究結(jié)果對ARB- 5 -ARB 卒中防治專家共識長期治療預(yù)防腦卒中的發(fā)生的可能提供了較好的數(shù)據(jù)。2、近年研究發(fā)現(xiàn)，與其他降壓藥物相比，ARB 類藥物在改善糖代謝紊亂方面有其特殊優(yōu)勢。 De las Heras N等34 發(fā)現(xiàn)，纈沙坦可以有效地減少家兔主動脈的內(nèi)皮功能不良和內(nèi)膜增厚，從而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。Top C 等35研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性高血壓患者中存在胰島素敏感性下降，應(yīng)用纈沙坦80mg/d治療可以顯著降低高胰島素血癥和HOMA指數(shù) ( 基于穩(wěn)態(tài)模型 (Homa model) 的胰島素敏感性指數(shù) ) ，從而改善原發(fā)性高血壓患者胰島素敏感性。VALUE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與氨氯地平相比，應(yīng)

18、用纈沙坦可以降低高血壓患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2336 。3、眾多臨床試驗(yàn)已證實(shí)，左室肥厚（ LVH）與各種心腦事件顯著相關(guān)，是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。高血壓伴LVH患者腦血管不良事件的發(fā)生率顯著高于無 LVH患者。早期有效的降壓干預(yù)可以防止 LVH的進(jìn)展，從而進(jìn)一步降低心腦血管事件的發(fā)生。 LIFE研究結(jié)果顯示， 在校正了基線和治療后的血壓、 基線心電圖左心室肥厚程度后， 與阿替洛爾為主的治療相比， 氯沙坦為主的降壓治療逆轉(zhuǎn)心電圖左心室肥厚的療效更強(qiáng) 37 。 Yasunari 等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用纈沙坦與氨氯地平治療高血壓患者， 在降壓療效相似的情況下， 纈沙坦降低左心室肥厚的作用顯著優(yōu)于氨氯

19、地平 38 。4、關(guān)于心房纖顫與腦卒中的關(guān)系， ALLHAT研究表明房顫與腦卒中高度相關(guān)，房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)是無房顫患者的 4倍，新發(fā)房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)更高。 LIFE亞組分析表明， 與阿替洛爾組相比， 氯沙坦組患者左心房直徑減小更顯著（ P 0.001 ），新發(fā)房顫進(jìn)一步降低 33%（P0.001 ），既往有房顫病史者腦卒中危險(xiǎn)也降低 45%（ P=0.045）39 。Fogari 等40 在2006年剛發(fā)表的研究中，納入了 250名至少有 2次房顫史并服用胺碘酮患者， 分別用纈沙坦和氨氯地平逐漸加量治療，隨訪 12個月，結(jié)果顯示血壓控制水平相同的情況下， 纈沙坦組抑制了大部分房

20、顫的復(fù)發(fā)并呈劑量相關(guān)性，而氨氯地平組未見房顫的明顯改善。Val-HeFT 研究顯示，血漿 BNP水平為房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而心衰患者纈沙坦較安慰劑顯著降低血漿BNP水平；亞組分析顯示，基線時無房顫的病人纈沙坦顯著降低新發(fā)房顫 37%41。 Madrid 等42 對厄貝沙坦在持續(xù)性 AF轉(zhuǎn)律后竇性節(jié)- 6 -ARB 卒中防治專家共識律維持中的作用進(jìn)行了研究， 發(fā)現(xiàn)胺碘酮與厄貝沙坦聯(lián)合治療患者較單用胺碘酮的患者明顯降低房顫的復(fù)發(fā)?；谝陨献C據(jù) , 中國血管緊張素受體阻滯劑防治卒中專家共識建議：1.高血壓是腦卒中最重要的可干預(yù)危險(xiǎn)因素。ARB能夠有效地控制血壓，并可以降低高血壓伴有糖尿病、心房顫

21、動、左室肥厚、頸動脈內(nèi)膜硬化等患者發(fā)生卒中，推薦 ARB作為高血壓患者預(yù)防卒中的一線用藥。鑒于ARB有較好的耐受性和依從性，長期應(yīng)用有利于減少腦卒中的發(fā)生和再發(fā)。2LIFE 、SCOPE、JIKEI HEART證實(shí) ARB能夠有效地預(yù)防高血壓患者腦卒中的首次發(fā)病，適合用于腦卒中一級預(yù)防的用藥。3 MOSES、 ACCESS證實(shí) ARB可減少卒中的再次發(fā)作。4. 大量實(shí)驗(yàn)室證據(jù)提示： ARB具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。參考文獻(xiàn)：1American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update. Circulati

22、on. 2006;113:e85e1512科技部、衛(wèi)生部、國家統(tǒng)計(jì)局. 中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀. 中國心血管病研究雜志， 2004，12：919- 922.3王薇，趙冬，劉靜，等 . 中國 35- 64 歲人群血壓水平與 10 年心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的前瞻性研究 . 中華內(nèi)科雜志 ,2004,43 ： 730- 734.4Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overview

23、s of randomised trials. Lancet 2003; 362:152715355Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2, short- term reductions in blood pressure:overview of randomized drug trials in their epidemiological context.Lancet 1990;335:827-838.6Redon J, Cea-Calvo

24、L, Lozano JV, etc. Differences in Blood PressureControl and Stroke Mortality Across Spain. The Prevencion de Riesgo de Ictus (PREV-ICTUS) Study. Hypertension. 2007 Feb 19- 7 -ARB 卒中防治專家共識7Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specificrelevanceofusualbloodpressure tovascularmorta

25、lity: ameta-analysis of individualdata for one million adults in 61prospective studies. Lancet 2002; 360:19031913.8ShridharN.Iyer;CarlosM. Ferrario; Mark C. ChappellAngiotensin-(17) Contributes to the Antihypertensive Effects ofBlockade of the Renin-Angiotensin System.Hypertension.1998;31:3569Stecke

26、lingsUM, Bottari SP, Unger T. Angiotensin receptor subtypesin the brain. Trends Pharmacol Sci 1992; 13:36536810Lucius R, Gallinat S, Rosenstiel P, et al. The Angiotensin IItype 2(AT2) receptor promotes axonal regeneration in the optic nerve ofadult rats. J Exp Med 1998; 188:66167011Ge J, Barnes NM.

27、Alterationsin angiotensin AT1 and AT2 receptorsubtype levels in brain regions from patients with neurodegenerativedisorders. Eur J Pharmacol 1996; 297:29930612Unger T, Badoer E, Ganten D, et al. Brain angiotensin: pathways andpharmacology. Circulation 1988; 77 (suppl):I40I5413Stier CT, Adler LA, Lev

28、inS. Stroke prevention by losartan instroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens Suppl1993; 11:374214Kim-Mitsuyama S, Yamamoto E, Tanaka T, et al. Criticalrole ofangiotensin IIin excess salt-induced brainoxidative stress ofstroke-pronespontaneouslyhypertensiverats.Stroke2005;36:1083108

29、815Xu J, Culman J, Blume A, Unger T. Treatment with telmisartan andlithium for stroke-prone spontaneouslyhypertensive rats survivalstudyabstract 255. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 2002;365(suppl 1):R6716Masaru Iwai, Hong-Wei Liu, Rui Chen, et. al. Possible Inhibition of- 8 -ARB 卒中防治專家共識Focal Ce

30、rebralIschemia by AngiotensinIIType 2 ReceptorStimulation. Circulation. 2004;110:843-848.17 Dai WJ, Funk A, Herdegen T, et al. Blockade of central angiotensinAT1 receptors improves neurological outcome and reduces expressionof AP-1 transcription factors after focal brain ischemia in rats. Stroke1999

31、; 30:2391239818Lou M, Blume A, Zhao Y,et al. Sustained blockade of brain AT1receptors before and after focal cerebral ischemia alleviatesneurologic deficits andreduces neuronalinjury,apoptosis, andinflammatory responses in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 2004;24:53654719Lu Q, Zhu YZ,Wong PT. Angio

32、tensin receptor gene expressionincandesartanmediatedneuroprotection.Neuroreport2004;15:2643264620 Groth W, Blume A,Gohlke P, et al. Chronicpre-treatment withcandesartan improves recovery from focal cerebral ischaemia in rats.J Hypertens 2003; 21:21752182.21 Hosomi N, Nishiyama A, Ban CR, et al. Angi

33、otensin type 1 receptorblockage improves ischemic injury following transient focal cerebralischemia. Neuroscience 2005; 134:22523122Meffert S, Stoll M,Steckelings UM, et al. Theangiotensin AT2receptor inhibits proliferation and promotes differentiation in PC12Wcells. Mol Cell Endocrinol 1996; 122:59

34、6723Stroth U, MeffertS, Gallinat S, et al.Angiotensin II.NGFdifferentially influence microtubule proteins in PC12W cells: role ofthe AT2 receptor. Brain Res Mol Brain Res 1998; 53:18719524Reinecke K,Lucius R, Reinecke A, et al.Angiotensin II acceleratesfunctional recovery in the rat sciatic nerve in

35、 vivo: role of the AT2receptor and the transcription factor NF-kappaB. FASEB J 2003; 17:20942096- 9 -ARB 卒中防治專家共識25Li J, Culman J, Hortnagl H, et al. Angiotensin AT2 receptor protects against cerebral ischemia-induced neuronal injury. FASEB J 2005; 19:61761926Iwai M, Liu HW, Chen R, et al. Possible

36、inhibition of focal cerebral ischemia by angiotensin II type 2 receptor stimulation. Circulation 2004; 110:84384827Wald NJ ,Law MR . A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%.BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1419.BMJ. 2003; 326: 141928PeterM.Okin,MD;RichardB.Devereux,MD;SverkerJern,MD.E

37、t.al.29Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition andPrognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21:87588630Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M, et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and o

38、ther cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study.Lancet 2007; 369: 14313931Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and Mortality after Stroke. Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention: principal

39、results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36:1218122632Joachim Schrader, MD; Stephan Lüders, MD; Anke Kulschewski,MD, et. al. The ACCESS Study Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke. 2003;34:1699-170333Diener HC. Prevention

40、 Regimen For Effectively avoiding SecondStrokes (PRoFESS): rationale and design. Cerebrovasc Dis 2000;10:147150-10-ARB 卒中防治專家共識34De las Heras N;Aragoncillo P;Maeso R ， et al. AT(1) receptor antagonism reduces endothelial dysfunction and intimal thickening in atherosclerotic rabbits. Hypertension. 1999;34:969975.35Top C, BY Cingozbay, H Terekeci,et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res. 2002;30:15-2036Julius S;Kjeldsen SE;Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascula