諾和力-早期起始,長久獲益

1、從共識角度認(rèn)識GLP-1受體激動劑-利拉魯肽濟南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科濟南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 王少蓮?fù)跎偕弰游镆葝u素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑新型糖尿病治療藥物不斷涌現(xiàn)新型糖尿病治療藥物不斷涌現(xiàn) 超短效胰島素 短效胰島素 中效胰島素 預(yù)混胰島素 長效胰島素追本溯源，全面控糖5/18/20223口服降糖藥物 促胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類 DPP-IV抑制劑（新藥）胰島素GLP-1受體激動劑 利拉魯肽 艾塞那肽2013中國中國2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南治療治療路路徑徑基

2、于胰高血糖素樣肽基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應(yīng)用共識降糖藥物的臨床應(yīng)用共識中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會 中華糖尿病雜志2014年1月第6卷第1期追本溯源，全面控糖5/18/20225腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展作用機制作用機制藥物分類和臨床應(yīng)用藥物分類和臨床應(yīng)用腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展20001960 GLP-1被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病的藥物定義促胰素確定促胰島素分泌的效應(yīng)命名腸胰軸 腸促胰素及腸胰素軸進(jìn)一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*200919872012GLP-1發(fā)現(xiàn)25周年基

3、于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了基于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了80多年時間多年時間GLP-1GLP-1對不同靶組織具有多重積極作用對不同靶組織具有多重積極作用L細(xì)胞分泌GLP-1GLP-1心臟保護(hù)作用心臟輸出大腦神經(jīng)保護(hù)作用食欲胰島素分泌和合成細(xì)胞新生細(xì)胞凋亡細(xì)胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖輸出胰島素敏感性胰腺肝臟心臟肌肉腸道Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;213157血糖作用機制作用機制基于腸促胰素的治療已有多種藥品基于腸促胰素的治療已有多種藥品基于人基于人GLP-1結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)基于基于Exendin-4結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 基于腸促胰素的治療GLP-1受體激動劑DPP

4、-4抑制劑 追根溯源，多重獲益 利拉魯肽早期應(yīng)用、長期治療的價值主要內(nèi)容細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008020401004610 8620248060128診斷后時間診斷后時間 （年）（年）細(xì)胞功能細(xì)胞功能 (%, HOMA-B)診斷時患者已經(jīng)喪失診斷時患者已經(jīng)喪

5、失50%的的細(xì)胞功能細(xì)胞功能 診斷前診斷前細(xì)胞功能推算細(xì)胞功能推算Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier. Diabetologia 2008;51:703-132型糖尿病患者的細(xì)胞數(shù)量減少成人胰島更新是一個長期的過程，需要長期保護(hù)成人非糖尿病個體，年齡4394歲；體瘦者BMI25kg/m265432105 年年2.5 年年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時間 (年)Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P T2DM患者的胰島素分泌受損OGTT:oral glucose toleran

6、ce testMitrakou et al.Diabetes 1990;39:1381-90對照組對照組口服口服葡萄糖葡萄糖血糖mmol/L血漿胰島素pmol/L傳統(tǒng)降糖藥物未能解決糖尿病治療中的核心問題: 細(xì)胞功能減退肝臟肝臟雙胍類雙胍類雙胍類雙胍類脂肪組織脂肪組織雙胍類雙胍類噻唑烷二酮噻唑烷二酮葡糖糖葡糖糖游離脂肪酸游離脂肪酸胰腺胰腺 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 碳水化合物碳水化合物 腸道腸道游離脂肪酸釋放游離脂肪酸釋放游離脂肪酸釋放游離脂肪酸釋放腸脂酶抑制劑腸脂酶抑制劑胰島素促泌劑胰島素促泌劑 脂肪脂肪 促進(jìn)促進(jìn) 抑制抑制 肌肉肌肉Alice Y.Y.Cheng, et al.C

7、MAJ.2005;172(2):213-26.傳統(tǒng)降糖藥物不能長期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用飲食控制,如果空腹血糖15 mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 美國糖尿病學(xué)會臨床實踐指南. UKPDS, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:242743UKPDSADOPT傳統(tǒng)治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素隨機化后時間（年）推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo) 15 mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 格列苯脲 (n=277)隨機后年數(shù)胰島素 (n=409)二甲

8、雙胍 (n=342)體重變化 (kg)015036912876432UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743隨著疾病的進(jìn)展，傳統(tǒng)治療方案面臨諸多挑戰(zhàn)Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024疾病的進(jìn)展疾病的進(jìn)展細(xì)胞功能逐漸減退血糖的控制逐漸惡化患者體重增加心血管風(fēng)險T2DM應(yīng)重點關(guān)注應(yīng)重點關(guān)注細(xì)胞功能的保護(hù)細(xì)胞功能的保護(hù)同時需要多因素綜合管理同時需要多因素綜合管理1 2型糖尿病治療的關(guān)鍵：保護(hù)胰島細(xì)胞2 人GLP-1類似物利拉魯

9、肽早期應(yīng)用，有效保護(hù)細(xì)胞3 人GLP-1類似物利拉魯肽長期治療，全面獲益主要內(nèi)容 分泌能力分泌能力胰島素原胰島素原/胰島素胰島素 第一時相胰島素分泌第一時相胰島素分泌 細(xì)胞功能細(xì)胞功能 (HOMA-B) 細(xì)胞量細(xì)胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者動物實驗動物實驗 體外研究體外研究 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的葡萄糖敏感性細(xì)胞的葡萄糖敏感性 (胰島素分泌率胰島素分泌率)細(xì)胞細(xì)胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am

10、J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691人GLP-1類似物利拉魯肽對細(xì)胞具有多重積極作用91%利拉魯肽利拉魯肽1.8mg利拉魯肽利拉魯肽1.2mg羅格列酮羅格列酮4mg99%52%59%LEAD 1

11、（聯(lián)合（聯(lián)合SU）71%70%43%68%LEAD 2（聯(lián)合（聯(lián)合MET ）早期使用利拉魯肽可顯著改善胰島素分泌功能P=0.003p=0.026p0.05p0.05利拉魯肽利拉魯肽1.2mg安慰劑安慰劑格列美脲格列美脲4mg深色基線值(%)； 漸變色變化值 (%)1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD-2)2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. (LEAD-1)安慰劑安慰劑利拉魯肽利拉魯肽1.8mg深色條圖 = 基線值; 淺色條圖 = 52周與基線相比的變化

12、治療差異的變化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀頭對頭研究顯示，利拉魯肽改善細(xì)胞功能的作用顯著高于西格列汀和艾塞那肽*+23%+26%HOMA- HOMA-(100%)+4%利拉魯肽利拉魯肽1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg西格列汀西格列汀100 mgPratley et al. Int J Clin Pract.2011:65;397407. (Lira vs. DPP-4i ext.)Buse Jb,et al. Lancet. 2009 ;374(9683):39-47. （LEAD6）5763323020406080100治療變化治療變化 p

13、0.0001HOMA- (%)利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID早期應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下降可達(dá)1.5%1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. 2. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490.3. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.LEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合SULEAD-2 聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)合二甲雙胍Lira vs. DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)合二甲雙胍0.41.41.50.81.3 1.3 1.

14、10.41.31.50.9*基線基線 HbA1c (%)8.48.58.58.48.4 8.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度（）下降幅度（）全人群HbA1c 變化 (利拉魯肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用 (LEAD-2, -1研究)*p0.0001 vs. 活性對照藥. 數(shù)據(jù)來自26周核心試驗.利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg格列美脲格列美脲羅格列酮羅格列酮安慰劑安慰劑西格列汀西格列汀基線至治療基線至治療1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平均值（分層依據(jù)：糖尿病病程）（分層依據(jù)：糖尿病病程）數(shù)據(jù)為平均值標(biāo)準(zhǔn)誤。

15、估計的治療差異和p-值來自配對分析。*p0.0001 vs.基線。ETD，估計的治療差異。EVIDENCE研究病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20HbA1c變化 (%)-0.760-5 6-10 10 8.53 8.58 8.53 病程病程分層（年）分層（年）基線基線HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001* -1.22 -1.01 Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Abstract 894) 基線至治療基線至治療1年后的年后的HbA1c下降平均值下降平

16、均值分層依據(jù)：背景降糖治療分層依據(jù)：背景降糖治療*數(shù)量數(shù)量基線基線 A1c (%)1 2 3 胰島素胰島素口服藥物口服藥物8.50 8.55 8.60 8.62EVIDENCE研究背景降糖治療越簡單者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)*背景降糖治療方案：一種、兩種或三種以上口服降糖藥物（OAD）或胰島素OAD#ETD，估計的治療差異。ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001 -1.4 -0.74 -0.73 -1.14 Diabetologia 2013; 56 (Suppl. 1): S356 (Ab

17、stract 894) 1 2型糖尿病治療的關(guān)鍵：保護(hù)胰島細(xì)胞2 人GLP-1類似物利拉魯肽早期應(yīng)用，有效保護(hù)細(xì)胞3 人GLP-1類似物利拉魯肽長期治療，多重獲益主要內(nèi)容Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.利拉魯肽長期治療，HbA1c持續(xù)顯著降低0.052周時改為利拉魯肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究研究:持續(xù)觀察

18、持續(xù)觀察1.5年年LEAD-2、Lira-DPP4i和和意大利意大利la Colletta醫(yī)院研究醫(yī)院研究均表明，利拉魯均表明，利拉魯肽長期治療，肽長期治療，HbA1cHbA1c持續(xù)顯著降低持續(xù)顯著降低周周7.2 %-1.0%P0.01HbA1c(%)意大利意大利la Colletta醫(yī)院研究：醫(yī)院研究：2年期隨訪研究年期隨訪研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究1.2mg 利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg 利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍6.57.07.58.08.59.09.502652781040.0HbA1c（%）利拉魯肽1.2 mg利拉魯肽1.8 mg 西格列汀

19、 利拉魯肽1.2 mg 西格列汀 利拉魯肽1.8 mg*前12個月多數(shù)使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半周周Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯著降低在在52周時改為利拉魯肽周時改為利拉魯肽體重變化（體重變化（kg）Lira-DPP4i研究研究:持續(xù)觀察持續(xù)觀察1.5年年85

20、.4kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和和意大意大利利la Colletta醫(yī)院研究醫(yī)院研究均表明，均表明，利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯利拉魯肽長期治療，體重持續(xù)顯著降低著降低意大利意大利la Colletta醫(yī)院研究：醫(yī)院研究：2年期隨訪研究年期隨訪研究LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究94929088868482 0體重（體重（kg）0 26 52 78 104 周1.2mg 利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg 利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍*前12個月多數(shù)使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半利拉魯肽1.2 mg利拉魯肽1

21、.8 mg 西格列汀 利拉魯肽1.2 mg 西格列汀 利拉魯肽1.8 mgPonzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12利拉魯肽長期治療，腰圍持續(xù)顯著減小-4.0cmP0.01104.3 cm腰圍(cm)基線 4個月 8個月 12個月 16個月 20個月 24個月110108106104102100*前12個月多使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉魯肽利拉魯肽1.2mg利拉魯肽利拉魯肽1.8mg-0.7-0.2血壓變化（血壓變化（mmHg）LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck

22、et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):1986-93.Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.利拉魯肽長期治療，血壓持續(xù)改善Lira-DPP4i研究研究:持續(xù)觀察持續(xù)觀察1.5年年* P0.01;* p=0.03*意大利意大利la Colletta醫(yī)院研究：醫(yī)院研究：2 2年期隨訪研究年期隨訪研究血壓變化血壓變化 (mmHg）1.2mg 利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg 利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利la Colletta醫(yī)院研究均表明，利拉魯肽長期治療，血壓持續(xù)改善*前12個月多數(shù)使用1.2mg；后12個月使用1.2mg和1.8mg參半LEAD-2研究研究:2年期研究年期研究Nauck et al. Diabetes Obesity Metab 2013; 15: 20412. Prat