藥品生產(chǎn)與潔凈級別的探討

1、1藥品生產(chǎn)與潔凈級別的探討藥品生產(chǎn)與潔凈級別的探討 主要內(nèi)容主要內(nèi)容第一部分：當前對HVAC凈化級別理解的觀察第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級別相關(guān)條款的分析第三部分：如何正確理解GMP條款？23第一部分：當前對第一部分：當前對HVACHVAC凈化級別理解的觀察凈化級別理解的觀察 熱點問題：關(guān)于區(qū)域劃分與級別設定問題熱點問題：關(guān)于區(qū)域劃分與級別設定問題收集的問題：洗瓶級別通常為D級，能否提高到C級？非最終滅菌產(chǎn)品容器清洗是否必須設計在D級區(qū)？C級區(qū)是否可行？無菌產(chǎn)品配液，按新版GMP要求，必須在C級下進行，但有些傳統(tǒng)產(chǎn)品，按濃配D稀配C是否可行？如配液全部在C，其原料仍然在D級制備得到。洗瓶洗塞

2、能否放到一個房間？消毒液配置和接收是否需要單獨的房間？是否需要在B級區(qū)專門設置一個房間做為消毒劑存放間？衛(wèi)生潔具清洗與存放二間？是否可以合并一間？B級區(qū)內(nèi)是否可設置器具和潔具存放間？4 將洗瓶工序提高級別是否合理？配液與輔助區(qū)域混在一個大區(qū)域是否合理？ 目前目前GMP的改造現(xiàn)狀的改造現(xiàn)狀 過度改造 不管什么情況，推倒重來 只關(guān)注HVAC的級別的“D”級的粒子等級、換氣次數(shù)的符合 形式改造 生產(chǎn)工藝設備的工藝控制、清洗有效性忠實不夠， 只關(guān)心凈化級別不關(guān)心生產(chǎn)工藝功能滿足 消毒方式的濫用，如甲醛、臭氧 2010版口服制劑新的要求版口服制劑新的要求 區(qū)域要求 清洗區(qū)的要求 取樣間的要求 稱量室的要

3、求 凈化系統(tǒng) 10Pa壓差 暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級設置 交叉污染控制 多品種同時生產(chǎn)的交叉污染控制 消毒方式 表面消毒劑的使用 問題分析問題分析:暴露生產(chǎn)區(qū)域暴露生產(chǎn)區(qū)域“D”級設置級設置 現(xiàn)狀： 錯誤理解“D”級設置的概念，如采用D級進行控制、采用無菌生產(chǎn)的更衣方式等等 相關(guān)的國家技術(shù)標準錯誤規(guī)定，如不同級別規(guī)定不同的換氣次數(shù) 對策： 對于暴露物料與內(nèi)包裝材料區(qū)域的終端過濾器的型號進行復核 對于對產(chǎn)品污染機率高或人員接觸較為頻繁的操作可采用增設層流罩的方式進行區(qū)域保護 定期進行區(qū)域的環(huán)境消毒與環(huán)境檢測 GMP實施的困境實施的困境 教條主義？ 管理上脫離實際； 執(zhí)行中脫離實際。 形式主義？ 技術(shù)

4、工作中的形式主義 質(zhì)量管理工作的形式主義 機會主義？ 短視的實用主義 追求時髦 2010版對藥品生產(chǎn)企業(yè)推動作用版對藥品生產(chǎn)企業(yè)推動作用 提高了實施GMP的高度 擴寬了GMP實施的廣度 加深了GMP實施的深度10 2010版對藥品生產(chǎn)企業(yè)不利影響版對藥品生產(chǎn)企業(yè)不利影響 沒有改變GMP實施的目標，只顧認證取證，藥品質(zhì)量沒有實質(zhì)性提高。 沒有改變GMP實施的手段，只顧硬件改造，藥品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)沒有實質(zhì)性完善。 沒有改變GMP實施的思維，只顧條款符合性要求，藥品生產(chǎn)技術(shù)基礎體系沒有得到實質(zhì)完善。11 為認證而不顧一切去努力！為認證而不顧一切去努力！沒有困難創(chuàng)造困難！沒有困難創(chuàng)造困難！ 13符合要求

5、有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法14第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級別第二部分：藥品生產(chǎn)工藝要求與級別相關(guān)條款的分析相關(guān)條款的分析 法規(guī)要求：法規(guī)要求：中國GMP：第七條 應當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。 第八條 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。 15 法規(guī)要求：法規(guī)要求：歐盟GMP：2. 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)彼此分開的單獨區(qū)域內(nèi)進行。3. 應

6、按所需環(huán)境的特點確定無菌產(chǎn)品的潔凈級別。每一步生產(chǎn)操作都應達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度，以盡可能降低產(chǎn)品（或原料）被微?；蛭⑸锼廴?。 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的“靜態(tài)”標準，以達到“動態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經(jīng)完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)”是指生產(chǎn)設施按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 應確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動態(tài)”及“靜態(tài)”標準。 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)一般可分為4個級別：16 12. 清洗后的物料應當至少在D級區(qū)處理。除在配制后須滅菌或除菌過濾的產(chǎn)品外，無菌原料、物料的處理應在B級區(qū)內(nèi)局部A級的條件下進行。 在生產(chǎn)加工過程中須無

7、菌過濾的藥液必須在C級區(qū)內(nèi)配制；配制后不作除菌過濾的產(chǎn)品，藥液的配制應在B級區(qū)內(nèi)局部A級的條件下進行。 無菌制備的產(chǎn)品，其處理和灌裝必須在B級區(qū)內(nèi)局部A級的條件下進行。17 藥品生產(chǎn)污染的來源藥品生產(chǎn)污染的來源18污染類型污染類型舉例舉例來源來源（舉例）（舉例）處理方法處理方法非活性（粒子）金屬斑點衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細菌酵母，霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細菌無關(guān)）來源于某種有機體細胞壁（經(jīng)常

8、水生的）潮濕的設備或更換零件，或暴露一段時間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大于200度）時間視情況而定 無菌藥品生產(chǎn)工藝過程中污染途徑無菌藥品生產(chǎn)工藝過程中污染途徑污染途徑污染途徑污染物的污染物的類型類型危害程度危害程度無菌工藝無菌工藝要求程度要求程度預防手段預防手段直接污染容器、管道污染人員的手指無菌部件內(nèi)包裝材料嚴重機率大污染負荷高涉及范圍廣有可能整批報廢無菌操作人員手部的無菌要求與無菌操作行為無菌工藝部件的滅菌與密閉轉(zhuǎn)移隔離與封閉控制內(nèi)包裝材料的滅菌與滅菌后的保護單向氣流的局部保護微生物與粒子的連續(xù)監(jiān)測與評價間接污染無菌灌裝區(qū)的空氣操作人員的身體一般機率小污染負荷低涉及范圍小消

9、毒區(qū)域的封閉控制人員的培訓與更衣高效過濾器區(qū)域的氣流設計與控制日常的消毒與監(jiān)測 “保護產(chǎn)品”的含義？保護的對象：保護產(chǎn)品;保護與產(chǎn)品接觸的無菌工藝表面;保護最終處理完畢的(直接接觸產(chǎn)品的)內(nèi)包材和灌裝容器。 保護措施：通過空間(物理)隔離來保護產(chǎn)品通過程序手段保護產(chǎn)品使用時間隔離(有時稱為“階段性生產(chǎn)”或“時間隔離”)來保護產(chǎn)品 藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境控制系統(tǒng)藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境控制系統(tǒng) 關(guān)于非無菌制劑工廠的凈化基本設置？關(guān)于非無菌制劑工廠的凈化基本設置？ 強調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的要求 非無菌藥品生產(chǎn)HVAC設置的目的？ 滲透， 防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源； 生產(chǎn)廠房應維持與外界成正壓狀態(tài)； 生產(chǎn)廠房應密布

10、。 交叉污染控制 合理的梯度壓差 也可以通過置換方式（低壓差，高流量）、壓差方式（高壓差，低氣流）或物理屏障方式實現(xiàn)防護功能； 溫度與相對濕度控制 粉塵控制 排出氣體（廢氣）中的粉塵處理 突出非無菌藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的控制目的 持續(xù)的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)證實 第四十八條第四十八條應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之

11、間的壓差應潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應不低于不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應保持適當?shù)膲翰钐荻取＃ú僮鏖g）之間也應保持適當?shù)膲翰钐荻取?口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照應當參照“無菌藥無菌藥品品”附錄中附錄中D D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品

12、的標準級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。 級別級別狀態(tài)狀態(tài)粒子指標粒子指標微生物指標微生物指標工藝保護水平工藝保護水平A靜態(tài)A極其嚴格動態(tài)AAB靜態(tài)A嚴格動態(tài)BBC靜態(tài)B高動態(tài)CCD靜態(tài)C一般動態(tài)DD24級別與工藝保護水平 區(qū)域與級別的特例分析（無菌更衣室級別）區(qū)域與級別的特例分析（無菌更衣室級別）25？BBD隔離凳無菌更衣時，腳穿無菌區(qū)工作鞋，上身是非無菌工作服在穿無菌工作服時，人體不斷脫落粒子在這個污染的區(qū)域最終完成整個無菌工作服，鞋會不會被污染？這個區(qū)域是什么級？ 區(qū)域與級別的特例分析區(qū)域與級別的特例分

13、析26？BDBD工藝工藝行為行為工藝工藝要求要求污染污染負荷負荷粒子粒子指標指標微生物微生物指標指標無菌著裝無菌粒子（低）BB無菌更衣操作無菌更衣粒子（由高變低）DCD級著裝非無菌粒子（高）微生物DD隔離凳 制藥企業(yè)常見的分區(qū)與級別劃定制藥企業(yè)常見的分區(qū)與級別劃定典型藥品生產(chǎn)區(qū)域典型藥品生產(chǎn)區(qū)域工藝環(huán)境要求工藝環(huán)境要求生產(chǎn)工藝控制手段生產(chǎn)工藝控制手段潔凈級別潔凈級別道路、餐廳、辦公室溫度無需控制普通區(qū)域庫房、實驗區(qū)（物理與化學）、公用工程區(qū)溫度、濕度防蟲、防鼠等措施日常清潔封閉設計控制區(qū)（NC）微生物實驗區(qū)、口服制劑輔助與包裝區(qū)域溫度、濕度潔凈空氣關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露的局部保護日常清潔與消毒人員

14、衛(wèi)生與潔凈更衣（一般保護）受控未分級（CNC）局部的潔凈送風保護（D）非無菌物料與產(chǎn)品暴露制劑、包裝區(qū)域無菌生產(chǎn)輔助生產(chǎn)區(qū)、物料準備區(qū)溫度、濕度潔凈空氣關(guān)鍵物料與產(chǎn)品暴露的局部保護無菌工藝生產(chǎn)所用的藥液配制背景環(huán)境溫度、濕度、粒子較高工藝保護要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與潔凈更衣（嚴格保護）C無菌灌裝背景環(huán)境溫度、濕度、粒子（控制程度低）無菌工藝生產(chǎn)的要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與無菌更衣無菌部件等需無菌化處理與密閉保存B（高效過濾器）無菌工藝灌裝點或其他無菌操作溫度、濕度、粒子（嚴格要求，無菌生產(chǎn)工藝要求日常清潔與消毒人員衛(wèi)生與無菌更衣無菌工藝操作控制A（高效過濾器、單向流） 單向流單向流/層流

15、層流將臟空氣置換將臟空氣置換亂流亂流-紊流紊流 將臟空氣稀釋將臟空氣稀釋0.36 m/s凈化原理、氣流方式及凈化原理、氣流方式及HVAC作用作用 凈化原理、工藝環(huán)境控制與級別凈化原理、工藝環(huán)境控制與級別凈化凈化原理原理凈化凈化目標目標HVAC實現(xiàn)手段實現(xiàn)手段對應實際生產(chǎn)環(huán)境對應實際生產(chǎn)環(huán)境級別定義級別定義稀釋區(qū)域環(huán)境整體水平機組過濾F8/F9、F8/H10頂送頂回、頂送側(cè)回清洗、輔助操作、包裝CNC（D）終端過濾H14頂送側(cè)回暴露物料操作、工藝環(huán)境的微生物控制C（非無菌）B（無菌工藝）置換局部工藝保護層流技術(shù)頂送側(cè)回關(guān)鍵物料暴露操作、工藝潔凈保護“A” 藥品生產(chǎn)區(qū)域與潔凈級別劃分步驟：藥品生產(chǎn)

16、區(qū)域與潔凈級別劃分步驟：步驟1:依照工藝操作、輔助操作的流程進行區(qū)域劃分步驟2:區(qū)分不同工藝區(qū)域的環(huán)境條件與控制要求。步驟3:識別各自區(qū)域的污染負荷水平，確定控制措施。 步驟4:進行HVAC設置方式設計，能夠合理實現(xiàn)分區(qū)控制、靈活運行。步驟5:最終確定HVAC系統(tǒng)設計參數(shù)（靜態(tài)級別）的確定，進行系統(tǒng)驗證與系統(tǒng)運行控制。步驟6:建立各自區(qū)域的消毒程序、更衣程序，確定各自區(qū)域的環(huán)境控制監(jiān)測指標（動態(tài)級別）進行日程監(jiān)測。30 31問題討論問題討論1：關(guān)于：關(guān)于“靜態(tài)靜態(tài)”與與“動態(tài)動態(tài)”的理的理解解“靜態(tài)” 靜態(tài)是指在全部安裝完成并已運行但沒有操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)” 動態(tài)是指生產(chǎn)設施按預定的工

17、藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 潔凈區(qū)分級的關(guān)鍵標準：“動態(tài)”與“靜態(tài)”二種狀態(tài)進行定義準確定義“靜態(tài)”的標準內(nèi)涵 設計原則 性能滿足準確定義“動態(tài)”的標準涵義 工藝滿足原則 日?？刂剖侄螌嵤?動態(tài)與靜態(tài)狀態(tài)的差異動態(tài)與靜態(tài)狀態(tài)的差異靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)設備安裝已安裝已安裝設備運行運行運行人員更衣無需需要消毒程序無需建立需要建立生產(chǎn)狀態(tài)安裝試車工藝驗證或工藝運行模式環(huán)境監(jiān)測無需連續(xù)監(jiān)測需要進行連續(xù)監(jiān)測潔凈室驗證OQ物理指標（粒子、氣流、溫濕度等）PQ物理指標（粒子、氣流、溫濕度等）微生物指標（浮游菌、沉降菌）33 問題討論問題討論2：關(guān)于：關(guān)于“A”級別的理解級別的理解 依靠

18、送風氣流的“活塞”般的擠壓作用，迅速把室內(nèi)污染排出 快速自凈，抗干擾，動態(tài)潔凈屏障 可以達到ISO5級及以上潔凈度級別 進行局部保護，提高關(guān)鍵操作區(qū)域污染控制需求 風量大，換氣次數(shù)100/h, 能耗大 降低污染的措施：氣流技術(shù)降低污染的措施：氣流技術(shù)35MM產(chǎn)品經(jīng)過除菌過濾滅菌直接包材接觸部0.36-0.54 m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點此圖引自張華 國內(nèi)國內(nèi) 頭孢無菌粉末灌裝間頭孢無菌粉末灌裝間 37 單向流罩單向流罩UFH 經(jīng)常稱為 “層流“, 但不是層流! 如果您看到”LFH”, 那就意味著是一個高效過濾器罩 面風速通常是0.45米/秒 - 90 FPM - (+/- 2

19、0%) 在B級環(huán)境下，保持A 級條件 相同的罩也可用于“本地保護” 39 關(guān)于關(guān)于A/B與與A/C（A/D）的）的“A”的理解？的理解？類型類型工藝要求工藝要求物理指標物理指標微生物指標微生物指標工程實現(xiàn)工程實現(xiàn)AB無菌工藝控制流型、風速、恢復時間無菌工藝要求FFU、集中送風、隔離系統(tǒng)ACAD污染負荷控制（局部保護）非無菌工藝要求40 單向流性能指標：單向流性能指標：流形流線平行度，保證塵源散發(fā)的塵粒不作垂直與流向的傳播關(guān)鍵區(qū)域不得有渦流速度均勻性流線之間質(zhì)點橫向交換最小0.4520% m/s最低送風速度控制污染范圍抑制污染氣流上升快速自凈0.36 m/s 問題討論問題討論3：關(guān)于風速測定與氣

20、流測試：關(guān)于風速測定與氣流測試收集到的問題：測試風速的要求？A級區(qū)的風速（GMP要求0.36-0.54為指導值），測試A級區(qū)的風速在工作面（還是操作面）上多高進行測試？WHO、歐盟檢查以及FDA檢查時要求，他們要求我們在操作面上測試。該怎樣更好地理解操作面與工作面，對實際操作有幫助？我們感到很困惑。 關(guān)于A級層流，我們設計是主動風好還是被動風好？在很多大型的培訓中，都在倡導設計被動風，房間布滿高效過濾器，把它有效的隔離起來，但是我們嘗試過很多的煙霧實驗無法達到垂直層流。 42 法規(guī)要求：法規(guī)要求：中國GMP：第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放

21、置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。 應當特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）43 A級層留罩也不能確保萬無一失級層留罩也不能確保萬無一失在罩碗內(nèi)和邊上的錐形

22、湍流在送風口下邊的湍流和循環(huán)產(chǎn)品小瓶邊的盲區(qū)。是否只有“潔凈”空氣接觸了開口的小瓶？通常，空氣流速越高會使得問題更加嚴重ISO 5級高效過濾器罩瓶塞碗的基座和搖動器Stopper bowl小瓶流型實驗會告訴你 不是一直保持不是一直保持0.45 m/s？關(guān)鍵的操作臺面關(guān)鍵的操作臺面LF HOODRigid Walls操作人員在百級區(qū)間外操作人員在百級區(qū)間外由于固體表面和湍流的原因由于固體表面和湍流的原因這里的風速為零這里的風速為零濾器的面風速可以是濾器的面風速可以是90 ft/min +/- 20%.對高效濾器通常每年檢查兩次。對高效濾器通常每年檢查兩次。x當過濾器的風速讀數(shù)是可重復時，當過濾器

23、的風速讀數(shù)是可重復時，做做“X”標記標記對該風速進行周期性監(jiān)控。對該風速進行周期性監(jiān)控。DP檢查高效過濾器的壓力降，以確保風檢查高效過濾器的壓力降，以確保風機正確的運行速度。機正確的運行速度。虛線所標的氣流是湍流的，確認不會從其他潔凈臺面到關(guān)鍵操作臺面的氣流循環(huán)。操作人員必須避免進入“關(guān)鍵區(qū)”在這個區(qū)域要使用潔凈的工具進行操作。B級或級或C級級用可見的用可見的“煙煙”確認氣流的線性確認氣流的線性A報警風機對工藝操作失敗進行報警報警風機對工藝操作失敗進行報警當操作工藝變更或當高效濾器的壓差增加很大時對風速進行重新確認FDA稱之為開放式的操作稱之為開放式的操作 風速策略誤差的因素風速策略誤差的因素

24、 不同的檢測儀器的局限性 風速衰減因素的復雜性 送風面積、房間的高度 設備的外形、屏蔽的方式等差異 風速的不均勻性 可以有替代的方式證明HVAC的合理性 因此風速測定都測出風口下方20cm處，但通過氣流測試考察單向流的合理性46 氣流可視化測試氣流可視化測試 AB級區(qū)需要空氣流型測試； 通過視頻的方法進行證明； 通過不同的“時態(tài)”的氣流測試，證明HVAC系統(tǒng)的性能； 氣流的實際狀態(tài)和工作區(qū)工藝操作聯(lián)系起來。 氣流流形確認的應用氣流流形確認的應用 HAVC系統(tǒng)的評價 無菌工藝設備設計的依據(jù) 無菌工藝操作設計的依據(jù) 環(huán)境監(jiān)測點的設置的依據(jù) 人員培訓與評價48 問題問題4：實驗室區(qū)域設置與級別保護：

25、實驗室區(qū)域設置與級別保護收集到的問題：取樣間可設置在車間嗎？、級取樣是否可以共用？無菌檢查是按C+A設計還是B+A設計？中國藥典2010版仍然規(guī)定1萬級+100級。無菌檢查、陽性對照室兩個以上房間是否各房間單獨設置更衣系統(tǒng)？空調(diào)系統(tǒng)是否分開設置？陽性對照室需要凈化設計嗎？49 法規(guī)要求：法規(guī)要求：中國GMP：第六十三條質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。第六十四條實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。50 微生物試驗室的風險來源與控制微生物試驗室的風險來源與控制手段手段風險類型風險類型來源來源控制手段控制手段污染樣品包裝的外壁培養(yǎng)基的包裝的外壁試驗用器具（進樣器、吸管等）人員污染（手部、手腕處、口等）空氣污染檢驗操作規(guī)范層流凈化臺密閉器材人員更衣與培訓實驗室封閉與凈化系統(tǒng)交叉污染樣品之間污染分空間檢驗分時間檢驗隔離系統(tǒng)混淆差錯標簽貼錯操作失誤空間足夠樣品標示系統(tǒng)人員復核人員