病毒感染與免疫

1、Infection and Immunity of virus病毒感染與免疫病毒感染與免疫一、病毒的感染病毒侵入機(jī)體，在易感細(xì)胞內(nèi)增殖，與機(jī)體發(fā)生相互作用的過程。病毒感染（viral infection）病毒性疾?。╲iral disease）病毒致病能力 -對細(xì)胞的親嗜性 -感染劑量 -免疫逃逸能力 -溫度 -解剖屏障 -細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞表面的受體分子決定了病毒的感染性，不同病毒有不同的受體分子宿主溫度、媒介等環(huán)境一、病毒的致病作用一、病毒的致病作用病毒的傳播方式病毒的傳播方式病毒感染的類型病毒感染的類型病毒感染的致病機(jī)制病毒感染的致病機(jī)制（一）、病毒的傳播方式（一）、病毒的傳播方式1 1、

2、水平傳播、水平傳播 ( (horizontal horizontal transmissiontransmission) )： 病毒在人群個體之間的傳播病毒在人群個體之間的傳播l 通過黏膜表面：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、眼l 通過皮膚傳播：媒介昆蟲叮咬皮膚l 醫(yī)源性傳播：經(jīng)輸血、注射、拔牙、手術(shù)等（一）、病毒的傳播方式（一）、病毒的傳播方式2 2、垂直傳播、垂直傳播 (vertical transmission):(vertical transmission): 病毒由親代傳播給子代病毒由親代傳播給子代l 經(jīng)胎盤傳播l 經(jīng)產(chǎn)道傳播l 經(jīng)哺乳傳播（二二）、病毒感染的臨床類型、病毒感染的臨床類型

3、向外播散病毒 機(jī)體獲得特異性免疫隱性感染(inapparent viral infection)急性感染（acute Infection） 持續(xù)性感染 顯性感染(apparent infection infectious disease)病毒攜帶者1 1、隱性感染隱性感染l病毒進(jìn)入機(jī)體后不引起臨床癥狀，對組織和細(xì)胞的損傷不明顯。l病毒仍可在體內(nèi)增殖并向外播散l機(jī)體可獲得免疫力而終止感染。l相關(guān)因素：病毒毒力弱、機(jī)體防御能力強(qiáng)、病毒的種類、病毒的性質(zhì)。2 2、顯性感染、顯性感染 有的病毒如天花病毒、麻疹病毒等進(jìn)入機(jī)體，到達(dá)靶細(xì)胞后大量增殖，使細(xì)胞和組織損傷，機(jī)體出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。1 1）急性病

4、毒感染）急性病毒感染(acute viral infection)(acute viral infection)病毒侵入機(jī)體后，在靶細(xì)胞內(nèi)繁殖，經(jīng)數(shù)日至數(shù)周的時間后突然發(fā)病。在潛伏期內(nèi)：1.病毒增殖到一定水平，由靶細(xì)胞的損傷和死亡而導(dǎo)致組織器官的損傷和功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀；2. 宿主啟動特異性和非特異性免疫因素清除病毒，經(jīng)過一定的時間進(jìn)入恢復(fù)期。1 1）急性病毒感染）急性病毒感染特點(diǎn)： 潛伏期短，發(fā)病急 病程數(shù)日至數(shù)周 恢復(fù)后體內(nèi)不再有病毒并常獲得特異性免疫-特異性抗體可作為受過感染的證據(jù) 流行性感冒病毒、腮腺炎病毒流行性感冒病毒、腮腺炎病毒2 2）持續(xù)性病毒感染）持續(xù)性病毒感染(persi

5、stent viral (persistent viral infection)infection) 病毒可在機(jī)體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月數(shù)年數(shù)十年。 可出現(xiàn)癥狀，也可不出現(xiàn)癥狀而長期帶病毒，成為重要的傳染源。 慢性感染（chronic infection） 潛伏感染(latent infection) 慢發(fā)病毒感染(slow virus infection)或稱遲發(fā)病毒感染(delayed viral infection) 2 2）持續(xù)性病毒感）持續(xù)性病毒感染染 病毒和機(jī)體兩方面的因素：病毒和機(jī)體兩方面的因素：1.機(jī)體免疫功能低下，無力完全清除病毒2.病毒存在于受保護(hù)的部位或發(fā)生突變3.某些病毒的抗原

6、性弱，難以產(chǎn)生免疫應(yīng)答4.某些病毒在感染過程中形成DIP，干擾病毒的增殖而改變病毒的感染過程5.病毒基因整合到宿主基因組中，長期共存a.a.慢性感染慢性感染顯性或隱性感染后，病毒未完全清除u病毒持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外u病程長達(dá)數(shù)月至數(shù)十年u癥狀輕微或無癥狀 乙型肝炎病毒（HBV） 巨細(xì)胞病毒（CMV） EB病毒（EBV）b.b.潛伏感染潛伏感染經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組存在于一定組織或細(xì)胞內(nèi)，但并不產(chǎn)生有感染性的病毒體。在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作，病毒僅在臨床出現(xiàn)間歇性急性發(fā)作時才被檢出。在非發(fā)作期，常規(guī)方法不能分離出病毒。 水痘帶狀皰疹病毒（VZV） 單純皰疹病毒I型

7、（HSV-1） c.c.慢發(fā)病毒感染慢發(fā)病毒感染潛伏期潛伏期 發(fā)作期發(fā)作期 死亡死亡u潛伏期長，可達(dá)數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年；無癥狀；分離不出病毒。u一旦發(fā)病病情進(jìn)行性加重，最終患者死亡。尋常病毒非尋常病毒prionHIV3 3、病毒攜帶者、病毒攜帶者部分隱性感染者一直不產(chǎn)生對該病毒的免疫力，無癥狀，帶病毒可在體內(nèi)繁殖并向外播散（三）、（三）、病毒的致病機(jī)制病毒的致病機(jī)制l 病毒能否引起感染取決于病毒致病性和宿主免疫力兩個方面。 -病毒對宿主細(xì)胞的致病作用 -免疫病理作用 -病毒的免疫逃逸（一）、病毒對宿主細(xì)胞的致病作用1、殺細(xì)胞性感染：多見于無包膜病毒 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染：多見于有包膜病毒 3、整

8、合感染：多見于腫瘤病毒4、細(xì)胞凋亡5、細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)化 病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡的感染。 體外培養(yǎng)細(xì)胞感染殺細(xì)胞病毒，光鏡下可見細(xì)胞形態(tài)的改變稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）1、殺細(xì)胞效應(yīng)、殺細(xì)胞效應(yīng) (cytocidal effect )機(jī)制：機(jī)制： 病毒的早期蛋白影響宿主細(xì)胞代謝 病毒蛋白的毒性作用 引起細(xì)胞溶酶體膜破裂 損傷細(xì)胞器2 2、穩(wěn)定狀態(tài)感染、穩(wěn)定狀態(tài)感染 ( (steady state infection) ) 一些不具有殺細(xì)胞效應(yīng)的包膜病毒所引起的感染。 病毒以出芽方式釋放，其過程緩慢、病變輕微，細(xì)胞暫時還不會出現(xiàn)裂解和死亡，但宿主細(xì)胞可發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞融合

9、及細(xì)胞表面產(chǎn)生新的抗原等。感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞, 有利于病毒在細(xì)胞間擴(kuò)散。病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，細(xì)胞膜出現(xiàn)由病毒基因編碼的新抗原，導(dǎo)致細(xì)胞膜表面抗原的改變。3、細(xì)胞凋亡（、細(xì)胞凋亡（cell apoptosis）n由細(xì)胞基因自身指令發(fā)生的一種生物學(xué)過程n有些病毒（腺病毒、人免疫缺陷病毒等）增殖可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質(zhì)間接作用下誘發(fā)細(xì)胞凋亡鼓泡、核濃縮、染色體降解等4 4、包涵體的形成、包涵體的形成 某些受病毒感染的細(xì)胞，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形、橢圓形或不規(guī)則團(tuán)塊結(jié)構(gòu)，稱為包涵體（inclusion body）。 包涵體的

10、本質(zhì)：包涵體的本質(zhì)： 有些是病毒顆粒的聚集體 有些是病毒增殖留下的痕跡 病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物5 5、病毒基因組的整合和細(xì)胞轉(zhuǎn)、病毒基因組的整合和細(xì)胞轉(zhuǎn)化化n某些DNA病毒的全部或部分核酸，或RNA病毒基因組經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的DNA，結(jié)合至細(xì)胞染色體中，稱為整合；n整合作用可使細(xì)胞遺傳性狀發(fā)生改變，即轉(zhuǎn)化（transformation）。轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長、分裂失控，細(xì)胞可發(fā)生惡性變。 1、體液免疫的病理作用（II、III型超敏反應(yīng)）2、細(xì)胞免疫的病理作用（IV型超敏反應(yīng)）3、免疫抑制4、炎性細(xì)胞因子的病理作用（代謝紊亂、休克等）（二）、免疫病理作用 有包膜病毒侵入細(xì)胞后，誘發(fā)細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原，

11、這種抗原與特異性抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞的破壞。 狂犬病毒、流感病毒、HSV1 1、體液免疫病理作用、體液免疫病理作用 n 體液免疫病理作用體液免疫病理作用 1)1)型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 細(xì)胞表面的病毒抗原與特異性抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞的破壞。2) 2) 型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 病毒抗原與抗體復(fù)合物在血液中循環(huán),在一定部位沉積,激活補(bǔ)體,吸引中性粒細(xì)胞,引起局部組織損傷。 在某些病毒感染的恢復(fù)上起著重要作用。 但特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)可同時損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原的靶細(xì)胞。 病毒蛋白亦可因與宿主細(xì)胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答。2 2、細(xì)胞免疫病理作用

12、、細(xì)胞免疫病理作用 病毒感染早期所致細(xì)胞損傷主要是病毒引起；感染后期由免疫復(fù)合物、補(bǔ)體活化、ADCC作用、CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的復(fù)雜反應(yīng)引起機(jī)體局部組織器官的嚴(yán)重?fù)p傷和炎癥。適應(yīng)性抗病毒免疫適應(yīng)性抗病毒免疫1、體液免疫：中和作用 細(xì)胞毒作用 促進(jìn)作用2、細(xì)胞免疫：細(xì)胞毒作用 DTH炎癥反應(yīng) 病毒通過變異或編碼抑制免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸3 3、病毒的免疫逃逸、病毒的免疫逃逸 HBV抑制IFN轉(zhuǎn)錄麻疹病毒誘生的IFN-抑制樹突狀細(xì)胞許多病毒感染可引起暫時性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染急性期和恢復(fù)期患者外周血淋巴細(xì)胞對特異性抗原和有絲分裂原(PHA/ConA)的反應(yīng)減弱。同時對

13、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況。（三）、病毒感染引起的免疫抑制二、抗病毒免疫二、抗病毒免疫 非特異性免疫非特異性免疫(non-specific immunity)(non-specific immunity)特異性免疫特異性免疫(specific immunity)(specific immunity)（一）、非特異性免疫（一）、非特異性免疫n 先天不感受性先天不感受性 取決于細(xì)胞膜上有無受體n屏障作用屏障作用 解剖學(xué)、生物化學(xué)、血腦、胎盤n細(xì)胞作用細(xì)胞作用 吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞n干擾素及其作用干擾素及其作用（一）（一） 、非特異性免疫、非特異性免疫細(xì)胞作用細(xì)胞作用巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞

14、(M(M) )： 對阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要作用。 含有大量M的器官、如肝、脾、骨髓及淋巴組織在阻止病毒在體內(nèi)擴(kuò)散方面具有重要作用。（一）（一） 、非特異性免疫、非特異性免疫細(xì)胞作用細(xì)胞作用NKNK細(xì)胞：細(xì)胞： 1）殺傷過程不受MHC限制，也不依賴抗體 2）對靶細(xì)胞無特異性 3）殺傷作用出現(xiàn)早；4 h 4）部分細(xì)胞因子可激活中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞：能吞噬病毒，但不能將其殺滅，病毒在其中還能增殖，反而將病毒帶至全身引起擴(kuò)散。（一）（一） 、非特異性免疫、非特異性免疫干擾素干擾素（interferon，IFN） 由病毒或其他IFN誘生劑誘使人或動物細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有抗病毒、抗腫瘤和

15、免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白。(1)(1)IFNIFN的的性質(zhì)性質(zhì): : 干擾素分子量小 4 可保存較長時間，-20 可長期保存活性，56 可滅活 可被蛋白酶破壞(2) 種類：種類：抗原性抗原性 IFN類型類型主要來源主要來源 特點(diǎn)特點(diǎn) I型型-IFN 人人WBC抑制病毒作用抑制病毒作用 III -IFN 人成纖維人成纖維C II型型 -IFN TC 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用III (3) 抗病毒作用的抗病毒作用的特點(diǎn)：特點(diǎn)： a 廣譜抗病毒 b 抑制病毒而不是殺病毒 c 抗病毒作用具有種屬特異性 d 間接抗病毒(4) IFN誘生劑 (inducer):病毒、細(xì)菌內(nèi)毒素、原蟲、poly I:CIFN的

16、作用機(jī)理的作用機(jī)理nIFN不能直接滅活病毒 ，而是通過誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白抗病毒蛋白(antiviral protein, AVP)發(fā)揮抗病毒效應(yīng)（抑制病毒復(fù)制）。n干擾素與敏感細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合觸發(fā)信號傳遞等一系列的生物化學(xué)過程激活細(xì)胞內(nèi)基因合成多種抗病毒蛋白抗病毒蛋白（AVP）抑制病毒蛋白的合成。早期蛋白病毒核酸干擾素的抗病毒作用機(jī)制干擾素的抗病毒作用機(jī)制晚期蛋白宿主細(xì)胞核酸磷酸二脂酶2,5,寡腺苷酸合成酶蛋白激酶抗病毒蛋白干擾素（二）（二） 、特異性抗病毒免、特異性抗病毒免疫疫 n體液免疫體液免疫受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和抗體、補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制

17、抗體等。中和抗體主要是IgG、IgM和IgA。中和抗體能消除病毒的感染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。CFAb、HIAb一般沒有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷。中和抗體 (neutralizing antibody)作用機(jī)理n中和抗體是針對病毒表面抗原的抗體。n與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。更不能對已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。n中和抗體的抗病毒作用，主要是預(yù)防感染的發(fā)生及蔓延。（二）（二） 、特異性抗病毒免、特異性抗病毒免疫疫 n 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫 病毒是細(xì)胞內(nèi)寄生，應(yīng)依賴細(xì)胞免疫清除細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）、CD4 +Th1細(xì)胞（三）、抗病毒免疫應(yīng)答的

18、形成和持續(xù)時（三）、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時間間l抗病毒免疫持續(xù)時間的長短在各種病毒之間差異很大。l能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型腦炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎病毒等。（三）、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時（三）、抗病毒免疫應(yīng)答的形成和持續(xù)時間間l僅引起短暫免疫的病毒有：流感病毒、鼻病毒等。l流感病毒感染不產(chǎn)生牢固免疫的另一原因是易發(fā)生變異，而鼻病毒則因血清型別多(已有100多個血清型)，通過感染所建立起的免疫，對其他型病毒無免疫作用。麻疹病毒和鼻病毒免疫特征比較毒血癥毒血癥感染感染類型類型抗原抗原穩(wěn)定性穩(wěn)定性免疫免疫持久力持久力鼻病毒鼻病毒無局部不穩(wěn)定短麻疹病毒麻疹病毒2次全身穩(wěn)

19、定終生（一）、病毒的傳播方式（一）、病毒的傳播方式1 1、水平傳播、水平傳播 ( (horizontal horizontal transmissiontransmission) )： 病毒在人群個體之間的傳播病毒在人群個體之間的傳播l 通過黏膜表面：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、眼l 通過皮膚傳播：媒介昆蟲叮咬皮膚l 醫(yī)源性傳播：經(jīng)輸血、注射、拔牙、手術(shù)等（一）、病毒的傳播方式（一）、病毒的傳播方式2 2、垂直傳播、垂直傳播 (vertical transmission):(vertical transmission): 病毒由親代傳播給子代病毒由親代傳播給子代l 經(jīng)胎盤傳播l 經(jīng)產(chǎn)道傳播l 經(jīng)哺乳傳播（二二）、病毒感染的臨床類型、病毒感染的臨床類型向外播散病毒 機(jī)體獲得特異性免疫隱性感染(inapparent viral infection)急性感染（acute Infection） 持續(xù)性感染 顯性感染(apparent infection infectious disease)病毒攜帶者b.b.潛伏感染潛伏感染經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組存