胰島素治療總論

1、胰島素治療總論胰島素治療總論重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科重慶市糖尿病中心重慶市糖尿病中心李啟富李啟富 教授教授糖尿病的綜合治療糖尿病的綜合治療飲飲 食食糖尿病教育糖尿病教育糖尿病監(jiān)測糖尿病監(jiān)測 胰島素胰島素世界上第一個真正有效的抗世界上第一個真正有效的抗糖尿病藥物糖尿病藥物胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素是由胰島素是由5151個氨基酸組成的雙鏈多肽激素個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為分子量為57345734道爾頓道爾頓A A鏈：鏈：2121氨基酸；氨基酸；B B鏈：鏈：3030氨基酸氨基酸酸性，等電點為酸性，等電點為5.35.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組

2、成不同不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu)SSA A鏈鏈B B鏈鏈GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSThr蘇氨酸，Lle異亮氨酸胰島素的分泌胰島素的分泌 通過細(xì)胞胞泌作用，釋放入血液通過細(xì)

3、胞胞泌作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：基礎(chǔ)分泌量：24U24U，進(jìn)餐刺激：，進(jìn)餐刺激：24U24U Ca Ca+增加微管微絲活動，加速增加微管微絲活動，加速 細(xì)胞顆粒的移動細(xì)胞顆粒的移動 細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo)的細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo)的生理狀態(tài)下葡萄糖刺激生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代謝代謝信號信號ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去極化去極化鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流胰島素分泌胰島素分泌分泌顆粒分泌顆粒鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流胰島素的代謝與分解胰島素的代謝與分解結(jié)合結(jié)

4、合胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長。這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長。半衰期半衰期4-54-5分鐘分鐘清除清除主要在肝臟和腎臟清除主要在肝臟和腎臟清除流經(jīng)肝臟的胰島素約流經(jīng)肝臟的胰島素約40%40%被提取并被代謝分解。被提取并被代謝分解。肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為約為6:3:26:3:2胰島素的生物活性胰島素的生物活性 胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素 促進(jìn)：促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖葡萄糖

5、代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K K+ +、MgMg+進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成 抑制抑制糖原分解糖原分解糖異生糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生酮體產(chǎn)生18891889年年 胰腺與糖尿病的關(guān)系胰腺與糖尿病的關(guān)系 -德國兩醫(yī)生發(fā)現(xiàn)切除狗的胰腺能引起糖尿病德國兩醫(yī)生發(fā)現(xiàn)切除狗的胰腺能引起糖尿病19211921年年 制備出胰島素制備出胰島素 -BantingBanting和和BestBest19261926年年 重結(jié)晶胰島素重結(jié)晶胰島素 -重結(jié)晶胰島素于重結(jié)晶胰島素于4040年代開始廣泛應(yīng)用年代開始廣泛應(yīng)用1

6、9361936年年 PZIPZI - -與魚精蛋白、重金屬鋅結(jié)合與魚精蛋白、重金屬鋅結(jié)合, ,延長胰島素作用時間延長胰島素作用時間19461946年年 NPH NPH -N, -N,中性中性;P,;P,魚精蛋白魚精蛋白;H,;H,HagedornHagedorn- -發(fā)明者發(fā)明者19611961年年 中性胰島素中性胰島素19701970年年 單峰胰島素單峰胰島素 -胰島素原被發(fā)現(xiàn)胰島素原被發(fā)現(xiàn), ,引發(fā)胰島素提純技術(shù)的引發(fā)胰島素提純技術(shù)的 發(fā)展發(fā)展( (層析技術(shù)層析技術(shù)) )19731973年年 單組份胰島素單組份胰島素 -離子交換技術(shù)、分子篩技術(shù)離子交換技術(shù)、分子篩技術(shù)19801980年年

7、半生物合成人胰島素半生物合成人胰島素 -化學(xué)修飾，酶切割技術(shù)化學(xué)修飾，酶切割技術(shù)19811981年年 生物合成人胰島素生物合成人胰島素 -基因重組基因重組( (rDNArDNA) )19921992年年 胰島素類似物胰島素類似物 -短效類似物：賴脯胰島素、門冬胰島素短效類似物：賴脯胰島素、門冬胰島素( (諾和銳諾和銳TMTM) ) - -長效類似物：長效類似物：NN304NN304藥用胰島素的研究進(jìn)展藥用胰島素的研究進(jìn)展 從無定形胰島素發(fā)展到單組分胰島素，純度不斷從無定形胰島素發(fā)展到單組分胰島素，純度不斷提高，而免疫原性不斷下降提高，而免疫原性不斷下降 從動物胰臟提取發(fā)展到生物合成人胰島素從動

8、物胰臟提取發(fā)展到生物合成人胰島素 由單純短效制劑發(fā)展到短、中、長效及雙時相制由單純短效制劑發(fā)展到短、中、長效及雙時相制劑系列劑系列 生物合成人胰島素類似物成功生物合成人胰島素類似物成功 給藥方法的改進(jìn)，如胰島素筆給藥方法的改進(jìn)，如胰島素筆, ,胰島素特充裝置胰島素特充裝置及胰島素泵。及胰島素泵。藥用藥用胰島素種類胰島素種類 動物胰島素動物胰島素豬胰島素豬胰島素牛胰島素牛胰島素 人胰島素人胰島素半生物合成人胰島素半生物合成人胰島素人胰島素人胰島素 胰島素類似物胰島素類似物不同物種胰島素氨基酸組成上的差別不同物種胰島素氨基酸組成上的差別GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysS

9、erLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28門冬胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸門冬氨酸人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸 牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸動物胰島素的副作用動物胰島素的副作用 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) 胰島素胰島素耐藥耐藥 高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生 注射部位脂肪萎縮注射部位脂肪萎縮 水

10、腫（水鈉潴留）水腫（水鈉潴留）物種物種、純度純度、PHPH值值可影響藥用胰島素抗體的形成可影響藥用胰島素抗體的形成動物胰島素動物胰島素人胰島素人胰島素物種物種（氨基酸序列）（氨基酸序列）與人體與人體同同與人體與人體同同純度純度雜質(zhì)水平雜質(zhì)水平100ppm100ppm雜質(zhì)水平雜質(zhì)水平1ppm0.1u/l0.1u/l）為陽性）為陽性使用單組份豬胰島素治療使用單組份豬胰島素治療（n=48n=48）使用單組份人胰島素治療使用單組份人胰島素治療（n=15n=15）IgG胰島素抗體（胰島素抗體（u/l）IgG胰島素抗體（胰島素抗體（u/l）0.10.30.90.70.50.30.10.90.70.5Pea

11、cock I.et al。 The Lancet, January 1983: 149-152胰島素按胰島素按作用時間分類作用時間分類 超短效超短效 速效速效胰島素類似物：胰島素類似物： 諾和銳諾和銳特充特充 短效胰島素短效胰島素 可溶性胰島素可溶性胰島素: : 諾和靈諾和靈 R R 中效中效胰島素胰島素 低精蛋白鋅胰島素低精蛋白鋅胰島素， NPHNPH：諾和靈諾和靈 N N 長效胰島素長效胰島素 魚精蛋白鋅懸濁液魚精蛋白鋅懸濁液: : PZIPZI 長效長效胰島素類似物胰島素類似物 : : 諾和平諾和平諾和靈諾和靈 人胰島素系列人胰島素系列 諾和靈 Novolin 諾和靈人胰島素的生產(chǎn)過程諾

12、和靈人胰島素的生產(chǎn)過程諾和靈諾和靈人胰島素的特點人胰島素的特點 與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致 以酵母細(xì)胞為宿主基因合成以酵母細(xì)胞為宿主基因合成 免疫原性最低免疫原性最低 副反應(yīng)最低副反應(yīng)最低 使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈 人胰島素，平均劑量減少人胰島素，平均劑量減少1530 安全，不具有動物傳媒感染的危險性安全，不具有動物傳媒感染的危險性短效人胰島素中性可溶性人胰島素?zé)o色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴特充、筆芯、瓶裝起始作用時間起始作用時間:0.5小時小時最大作用時間最大作用時間:1至至3小時小時作用

13、維持時間作用維持時間:8小時小時0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈R中效人胰島素低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝起始作用時間：起始作用時間：1.5小時小時最大作用時間：最大作用時間：4至至12小時小時作用維持時間：作用維持時間：24小時小時0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈 N預(yù)混人胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝起始作用時間

14、：起始作用時間：0.5小時小時最大作用時間：最大作用時間：2至至8小時小時作用維持時間：作用維持時間：24小時小時0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈30R預(yù)混人胰島素雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射起始作用時間：起始作用時間：0.5小時小時最大作用時間：最大作用時間：2至至8小時小時作用維持時間：作用維持時間：24小時小時0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424諾和靈50R通過辯別顏色

15、就可以選擇諾和靈的種類 短效諾和靈R 黃色 中效諾和靈N 綠色 預(yù)混諾和靈30R 紅棕色 預(yù)混諾和靈50R 灰色胰島素的儲存避免日曬避免日曬 2-82-8冷藏冷藏 不要冰凍不要冰凍諾和靈諾和靈胰島素的有效期胰島素的有效期 瓶裝胰島素，可以保存瓶裝胰島素，可以保存2 2年半年半筆芯胰島素，可以保存筆芯胰島素，可以保存2 2年半年半 瓶裝胰島素，保存瓶裝胰島素，保存6 6周周 筆芯胰島素，保存筆芯胰島素，保存4 4周周胰島素的攜帶胰島素的攜帶= 避免陽光直射避免陽光直射= 避免用干冰避免用干冰= 避免長時間振蕩避免長時間振蕩= 需準(zhǔn)備備用的胰島素需準(zhǔn)備備用的胰島素= 乘飛機(jī)時不能將胰島素放在托運行

16、李中，乘飛機(jī)時不能將胰島素放在托運行李中，要隨身攜帶要隨身攜帶胰島素使用適應(yīng)胰島素使用適應(yīng)證證 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病口服藥失效口服藥失效 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況應(yīng)激情況( (感染感染, ,外傷外傷, ,手術(shù)等手術(shù)等) )嚴(yán)重疾病嚴(yán)重疾病 ( (如結(jié)核病如結(jié)核病) )肝腎功能肝腎功能異常異常 妊娠妊娠期期糖尿病糖尿?。ㄈ焉锾悄虿∫约疤悄虿『希ㄈ焉锾悄虿∫约疤悄虿『喜⑷焉铮┎⑷焉铮?各種繼發(fā)性糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,腎上腺皮質(zhì)激腎上腺皮質(zhì)激素增多癥素增多癥, ,慢性鈣化性胰腺炎等等慢性鈣化性胰腺炎等等）治療目

17、的治療目的 緩解高血糖引起的癥狀緩解高血糖引起的癥狀 預(yù)防大血管和微血管并發(fā)癥預(yù)防大血管和微血管并發(fā)癥 防治防治嚴(yán)重代謝紊亂嚴(yán)重代謝紊亂 改善生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量，延長壽命，延長壽命 飲食治療及運動療法為基礎(chǔ)飲食治療及運動療法為基礎(chǔ) 從小劑量開始從小劑量開始 劑量個體化劑量個體化 監(jiān)測血糖，防治低血糖反應(yīng)監(jiān)測血糖，防治低血糖反應(yīng)胰島素初始劑量的確定與分配胰島素初始劑量的確定與分配 一般從每日一般從每日1824 1824 單位開始單位開始 三餐前劑量分配三餐前劑量分配 早餐前早餐前 晚餐前晚餐前 午餐前午餐前 睡前睡前NPHNPH起始劑量起始劑量4848單位或空腹血糖數(shù)（單位或空腹血糖數(shù)（mmo

18、lmmol/L/L）或體重（或體重（kgkg）1010 睡前劑量占全日總劑量睡前劑量占全日總劑量20%20%以內(nèi)，一般不超過以內(nèi)，一般不超過2020單單位位 開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小 根據(jù)具體病情估計，做到個體化根據(jù)具體病情估計，做到個體化胰島素治療方案的調(diào)整胰島素治療方案的調(diào)整（一）（一） 主要依據(jù)血糖監(jiān)測主要依據(jù)血糖監(jiān)測 一般為空腹及三餐后一般為空腹及三餐后2 2小時血糖，必要時監(jiān)測其他時間點小時血糖，必要時監(jiān)測其他時間點 監(jiān)測頻率：監(jiān)測頻率：1/1/日日2/2/周周1/1/周周1/21/2周周1/1/月月 調(diào)整頻率：酌情調(diào)整

19、頻率：酌情2/2/周周1/1/周周1/21/2周周1/1/月月 調(diào)整幅度：調(diào)整幅度： 每次調(diào)整每次調(diào)整2626單位，全日調(diào)整單位，全日調(diào)整2020單位單位 減量幅度減量幅度 PZIPZI劑量劑量 餐后餐后2 2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時，小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時， 餐前胰島素注射時間前提餐前胰島素注射時間前提 兩餐之間加餐兩餐之間加餐 住院時住院時 / / 出院后方案的調(diào)整出院后方案的調(diào)整1 1型糖尿病胰島素治療型糖尿病胰島素治療 高度個體化高度個體化 開始時胰島素劑量為開始時胰島素劑量為0.5-1U/0.5-1U/公斤公斤( (體體重重)/ )/天天 每每3-43-4天調(diào)整

20、天調(diào)整2-42-4單位單位, ,直到血糖控制滿直到血糖控制滿意意1 1型糖尿病胰島素治療型糖尿病胰島素治療注意注意: :1. 1. 初始從小劑量開始，調(diào)整期間隨時帶含糖食品初始從小劑量開始，調(diào)整期間隨時帶含糖食品2. 2. 注意夜間低血糖，睡前加餐注意夜間低血糖，睡前加餐3.3.注意血糖高低注意血糖高低, , 波動大時，可考慮加用口服藥波動大時，可考慮加用口服藥4.4.運動前進(jìn)餐，飲食、運動要定時定量運動前進(jìn)餐，飲食、運動要定時定量5.5.感染時，有胰島素抵抗因素存在，胰島素要加感染時，有胰島素抵抗因素存在，胰島素要加量量6. 6. 進(jìn)食少，適當(dāng)減少胰島素量進(jìn)食少，適當(dāng)減少胰島素量, , 避免

21、低血糖避免低血糖7. 7. 應(yīng)堅持應(yīng)堅持“蜜月期蜜月期”使用少量胰島素使用少量胰島素1 1型糖尿病胰島素治療方案型糖尿病胰島素治療方案( (一一) )基礎(chǔ)基礎(chǔ)餐前加強(qiáng)療法餐前加強(qiáng)療法, ,每日注射每日注射4 4次次諾和靈諾和靈 R(瓶裝，筆芯，特充瓶裝，筆芯，特充) 或諾和銳或諾和銳 （特充）（特充）諾和靈諾和靈 N(瓶裝，筆芯，特充瓶裝，筆芯，特充)諾和靈諾和靈 R或諾和銳或諾和銳 20-45% 早餐前早餐前30分鐘分鐘諾和靈諾和靈 R或諾和銳或諾和銳 20-30% 午餐前午餐前30分鐘分鐘諾和靈諾和靈 R或諾和銳或諾和銳 20-30% 晚餐前晚餐前30分鐘分鐘諾和靈諾和靈 N 20-30%

22、 睡前注射睡前注射每天總劑量減去諾和靈每天總劑量減去諾和靈N量作為量作為100%來分配早餐前來分配早餐前,午餐前和晚餐前胰島素用量的百分?jǐn)?shù)午餐前和晚餐前胰島素用量的百分?jǐn)?shù)預(yù)混型胰島素類似物（諾和銳預(yù)混型胰島素類似物（諾和銳 3030特充特充 ）預(yù)混型人胰島素預(yù)混型人胰島素( (諾和靈諾和靈 30R30R或諾和靈或諾和靈 50R50R每日注每日注射兩次射兩次1 1型糖尿病胰島素治療方案型糖尿病胰島素治療方案( (二二) ) 諾和銳諾和銳30特充特充=1/2日劑量日劑量 早餐前早餐前010分鐘注射分鐘注射 諾和銳諾和銳30特充特充=1/2日劑量日劑量 晚餐前晚餐前010分鐘注射分鐘注射 諾和靈諾和

23、靈 30R或或50R=2/3日劑量日劑量 早餐前早餐前30分分 諾和靈諾和靈 30R或或50R=1/3日劑量日劑量 晚餐前晚餐前30分分2 2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證 飲食、運動和飲食、運動和OHAOHA治療控制不佳（包括治療控制不佳（包括OHAOHA原原發(fā)失效和繼發(fā)失效）發(fā)失效和繼發(fā)失效） 發(fā)生急性并發(fā)癥（如發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKADKA、高滲性昏迷等）高滲性昏迷等） 處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等） 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗性疾病等有嚴(yán)重肝腎功能異常、

24、慢性消耗性疾病等 明顯消瘦難以分型者明顯消瘦難以分型者 除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素的患者外，提倡早期使用胰島素胰島素治療對胰島素治療對2 2型糖尿病患者的積極作用型糖尿病患者的積極作用 矯正胰島素不足矯正胰島素不足 改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 改善內(nèi)源性胰島素分泌改善內(nèi)源性胰島素分泌 抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出 降低高糖對降低高糖對 - -細(xì)胞的毒性作用細(xì)胞的毒性作用在在2 2型糖尿病的治療中型糖尿病的治療中胰島素與口服制劑的聯(lián)合應(yīng)用胰島素與口服制劑的聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療胰

25、島素補(bǔ)充治療胰島素補(bǔ)充治療 口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前一般睡前NPH NPH ，F(xiàn)PGFPG滿意后滿意后白天餐后血糖可以明顯改善白天餐后血糖可以明顯改善早餐前早餐前 NPH NPH 聯(lián)合口服降糖藥聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖改善晚餐后血糖 每日每日22次胰島素注射次胰島素注射, , 停胰島素促分泌劑停胰島素促分泌劑口服降糖藥加睡前基礎(chǔ)胰島素使用口服降糖藥加睡前基礎(chǔ)胰島素使用 Basal +Basal +口服藥口服藥 NPH NPH 睡前睡前70/30 70/30 晚餐前晚餐前Glargine Glargine 睡前睡前 根據(jù)根據(jù)FPGFPG調(diào)整調(diào)整 FPG 140 FPG 140 4 4 120 FPG 140 120 FPG 140 2 2 達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo) FPG 120 mg/dlFPG 8 FPG 8 mmolmmol