環(huán)孢素與他克莫司對比

1、環(huán)孢素與他克莫司的區(qū)別環(huán)孢素與他克莫司的區(qū)別藥學部藥學部 臨床藥學臨床藥學內(nèi)容提要內(nèi)容提要 藥理學藥理學 藥代動力學藥代動力學 不良反應（腎毒性）不良反應（腎毒性） 血藥濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測藥理作用藥理作用環(huán)孢素A （cyclosporin A，CsA）他克莫司/FK506（tacrolimus）環(huán)孢菌素是從土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素環(huán)孢素A A和他克莫司屬和他克莫司屬鈣調磷酸酶鈣調磷酸酶( (calcineurincalcineurin，CnCn) )抑制劑抑制劑。環(huán)孢素作用機

2、制環(huán)孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細胞增殖,主要作用在免主要作用在免疫反應的誘導期，即疫反應的誘導期，即抗原識別和克抗原識別和克隆增殖階段隆增殖階段，對細胞免疫和胸腺依，對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的賴性抗原的體液免疫體液免疫有較有較高的選擇性抑制作用?？乖岢始毎乖岢始毎鸗輔助細胞輔助細胞CD4供體供體 HLAIL-1IL-2T輔助細胞輔助細胞CD4T輔助細胞輔助細胞CD8IL-2受體受體IL-2受體受體IL-4,5,6受體受體IL-4,5,6CD4CD8B 細胞細胞B 細胞細胞CD4CD8B 細胞細胞補體激活補體激活腎腎 臟臟免疫反應的激活和擴增免疫反應的激活和擴增細胞免疫細

3、胞免疫體液免疫體液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317他克莫司的免疫作用機制他克莫司的免疫作用機制T細胞受體細胞受體細胞外細胞外細胞內(nèi)細胞內(nèi)T細胞細胞細胞核細胞核離子離子通道通道信號信號IL-2基因基因脫磷酸作用脫磷酸作用他克莫司免疫作用機制：他克莫司免疫作用機制：FK506-FKBP12FK506-FKB

4、P12復合物通過抑復合物通過抑制鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶制鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T細胞核因子細胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性，從而降低活性，從而降低IL-2IL-2的轉錄水平，的轉錄水平，抑制抑制T T細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B細胞（抑制細胞（抑制IL-10 IL-10 、IL-8IL-8） CsA FKCsA FK免疫抑制作用：免疫抑制作用： 抑制強度 IL2抑制作用 對CD4的作用 對CD8的作用 對對IL1

5、0IL10的作用的作用 - - 對對TGFTGF 的作用的作用: : 提高提高TGFTGF - - 抑制抑制TGFTGF 受體受體 - - IL-10免疫增強作用*活化IL-2非依賴性T細胞的活性;*提高B細胞的功能,使抗體產(chǎn)生增加;*增加CD8+ T細胞和NK細胞的活性。*急性排異腎組織中IL-10表達增加。*給予外源性IL-10可以加重移植物排異反應，而用IL-10抗體 則能明顯延長移植物的存活時間。*SLE患者外周血IL-10分泌細胞數(shù)明顯較正常人多;*SLE活動時，血清中IL-10水平明顯增高;*動物實驗發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10能誘發(fā)SLE;*NZB/W小鼠給予抗IL-10抗體能預防S

6、LE的發(fā)生。*TGF-增加細胞外基質蛋白合成，減少其正常降解。 基底膜成分（型膠原、硫酸肝素） 間質基質成分（型膠原、纖連蛋白）*TGF-促進ECM積聚通過激活基質降解抑制酶(TIMPs、PAI) 抑制基質降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-抑制上皮細胞、內(nèi)皮細胞生長。 對腎小球系膜細胞、成纖維細胞，TGF-具有雙重作用， 高濃度是抑制細胞增殖，低濃度時促進細胞增生。*TGF-誘導腎小管上皮細胞轉分化為可以產(chǎn)生大量ECM的肌 成纖維細胞。他克莫斯 vs CsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是C

7、sA的100倍。循證醫(yī)學證據(jù)他克莫司/MTX抗II-IVGvHD優(yōu)于CsA/MTX納入研究的質量等級均較高藥物代謝動力學藥物代謝動力學脂溶性，脂溶性，經(jīng)胃腸經(jīng)胃腸道吸收；空腹時道吸收；空腹時吸收速率和程度最大吸收速率和程度最大，高脂飲食，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會降低其生物利用度，但膽汁不會影響其吸收；影響其吸收；用藥用藥1-3小時血藥濃度達峰值。小時血藥濃度達峰值。生物利用度生物利用度：兒童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：服用方法：宜空腹或至少進食前宜空腹或至少進食前1小時小時或進食后或進食后2小時服用達到最大吸收。小時服用達到最大吸收。他克莫

8、司他克莫司 脂溶性，脂溶性，其口服生物利用度約為其口服生物利用度約為30，可隨治療時間的延長和藥物，可隨治療時間的延長和藥物劑量的增加而增加。劑量的增加而增加?？诜筮_峰時間約為口服后達峰時間約為 2.5h。 由于環(huán)孢素對胃部有刺激，不宜空腹由于環(huán)孢素對胃部有刺激，不宜空腹服用，最好飯后吃。服用，最好飯后吃。CsACsA他克莫司他克莫司分布分布在血液中，在血液中，33%-47%于血漿、于血漿、41%-58%于紅細胞；于紅細胞；在血漿中，在血漿中，90%與血漿蛋白結合（主要是脂蛋白）。與血漿蛋白結合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細胞高度結合，全血在血液中，與紅細胞高度結合，全血/血漿濃度分布比

9、血漿濃度分布比20:1;在血漿中，在血漿中，98.8%與血漿蛋白結合（主要是血清白蛋白和與血漿蛋白結合（主要是血清白蛋白和-1-酸糖蛋白）酸糖蛋白）;低血細胞比容和低蛋白水平導致游離藥物增加，使藥物清除率升高低血細胞比容和低蛋白水平導致游離藥物增加，使藥物清除率升高環(huán)孢素在血液中的分布環(huán)孢素在血液中的分布紅細胞紅細胞41%-58% %粒細胞粒細胞5-12%29.7%-42.3%血漿中與脂蛋白結合血漿中與脂蛋白結合淋巴細胞淋巴細胞4-9%血漿中游離的血漿中游離的環(huán)孢素環(huán)孢素3.3-4.7%他克莫司在血液中的分布紅細胞紅細胞8595%白細胞白細胞血漿蛋白血漿蛋白HDLLDLVLDL 及及 游離他克

10、莫司游離他克莫司各占各占0.14%分布對他克莫司不良反應的影響 他克莫司他克莫司 常見常見(1/100；1/10) 不良反應不良反應 血液系統(tǒng)常見血液系統(tǒng)常見：貧血、白細胞減少、血小板減少、白細胞增多、紅細胞分析異常；神經(jīng)系統(tǒng)常見神經(jīng)系統(tǒng)常見：癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調 。檢測指標異常對血藥濃度的影響 代謝主要為肝臟（細胞色素P450-3A），部分在腸壁。消除半衰期為1027小時左右他克莫司他克莫司主要在肝臟，部分在腸壁，主要代謝酶CYP3A4。半衰期半衰期個體差異大：健康者全血平均半衰期23-46h 。成人及兒童肝移植患者：11.7和12.

11、4h；成人腎移植患者：15.6hCsA肝功能肝功能不全者不全者需調整需調整劑量劑量。排排 泄泄 環(huán)孢素環(huán)孢素 他克莫司他克莫司由膽汁經(jīng)糞便排泄94%由腎由腎經(jīng)小經(jīng)小便排便排出出6%原形0%由膽汁經(jīng)糞便排泄97%由腎由腎經(jīng)小經(jīng)小便排便排出出2%原形1% 藥物過量時，透析不能清除!不良反應不良反應 CsA FK 多毛、齒齦增生 高血壓 高膽固醇血癥 腎毒性腎毒性 高血糖 神經(jīng)系統(tǒng) 腎毒性無明顯差異q血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）血栓性微血管病q血管收縮（入球小動脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降q慢性腎間質纖維化 與CsA增加TGF-表達有關。 急性腎毒性定義 腎

12、小球濾過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因 強效收縮入球小動脈 激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）臨床特征 開始治療后早起出現(xiàn) 一過性血清肌酐升高 高血壓 減低劑量或停藥后迅速恢復正常由下列因素介導 內(nèi)皮素活性增強 血管緊張素II水平升高 內(nèi)皮合成、分泌NO的減少Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S慢性腎毒性 血流動力學改變導致結構改變 非劑量依賴性 不可逆 可以導致腎功能異常和ESRF

13、 由下列細胞因子介導 轉化生長因子(TGF-) 血小板生長因子(PDGF) 成纖維細胞生長因子(FGF) 腫瘤壞死因子(TNF-)Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S減輕腎毒性的各種藥物（減輕腎毒性的各種藥物（1） 鈣拮抗劑（鈣拮抗劑（CA）：）： 通過擴張入球小動脈，減低腎血管阻力，提高腎通過擴張入球小動脈，減低腎血管阻力，提高腎血流，增加腎有效濾過壓，使血流，增加腎有效濾過壓，使GFR升高。升高。 具有

14、防護具有防護CsA-NT的的CA有三類有三類：（：（1）二氫吡啶）二氫吡啶類，包括硝苯地平、氨氯地平等。類，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺）苯烷胺類，異搏定。（類，異搏定。（3）苯硫氮卓類，地爾硫卓。）苯硫氮卓類，地爾硫卓。 二氫吡啶類不影響二氫吡啶類不影響CsA血濃度，且抑制心肌收縮血濃度，且抑制心肌收縮和傳導等副作用小，為首選。和傳導等副作用小，為首選。減輕腎毒性的各種藥物（減輕腎毒性的各種藥物（2） 乙酮可可堿：乙酮可可堿：一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，阻斷阻斷cAMP轉變?yōu)檗D變?yōu)锳MP，能改善血流流變學、降，能改善血流流變學、降低血小板因子的活性，

15、刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)低血小板因子的活性，刺激血管內(nèi)皮釋放前列環(huán)素。素。 鎂：鎂：鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴鎂離子是一種天然的弱鈣離子拮抗劑，有擴血管和維持細胞膜穩(wěn)定的作用。使用血管和維持細胞膜穩(wěn)定的作用。使用CsA時患者時患者常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與常出現(xiàn)低鎂血癥，而低鎂血癥的程度與CsA-NT的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關性。適當補鎂對防治的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關性。適當補鎂對防治CsA-NT有一定意義。有一定意義。 減輕腎毒性的各種藥物（減輕腎毒性的各種藥物（3） 血管緊張素轉換酶抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素）和血管緊張素受體拮抗劑（受體拮抗劑（

16、ARB） L-精氨酸（精氨酸（L-Arg）：）：是合成是合成NO的基本原料，可的基本原料，可明顯加快明顯加快NO的化學合成。的化學合成。 抗氧化劑：抗氧化劑：如維生素如維生素E等等 心鈉素（心鈉素（ANF）：）：ANF為一種強的利鈉利尿因子，為一種強的利鈉利尿因子，能擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，從而增加能擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，從而增加GFR。ANF還能抑制腎素還能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性。血管緊張素系統(tǒng)活性。 按照腎功能監(jiān)測結果調整劑量按照腎功能監(jiān)測結果調整劑量（以腎功能異常時為例）（以腎功能異常時為例）肌酐水平較基礎值升高肌酐水平較基礎值升高30%（兩次檢查，間隔一周）（兩

17、次檢查，間隔一周） 減量減量25-5025-50 %肌酐升高值肌酐升高值 30%繼續(xù)治療繼續(xù)治療肌酐升高值肌酐升高值30%，或者，或者肌肌酐值大于酐值大于200umol/L200umol/L一個月內(nèi)停藥一個月內(nèi)停藥肌酐升高值肌酐升高值15%重新考慮是否繼續(xù)治療重新考慮是否繼續(xù)治療血藥濃度監(jiān)測及劑量調整環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測谷濃度谷濃度峰濃度峰濃度谷濃度谷濃度峰濃度峰濃度C0與移植排斥和藥物中毒相關性較差，不能有效減少發(fā)生藥物中毒的可能性提高藥物療效，降低毒性反應和不良反應有重要的臨床意義。 C2與AUC相關性高于C0，在預測、判斷是否發(fā)生排斥反應、尤其是有無肝腎毒性的發(fā)生明顯優(yōu)于C0 100g/L

18、-400g/L600g/L-1000g/L他克莫司治療不同疾病血藥濃度不同疾病名稱疾病名稱起始劑量起始劑量(m mg/kg/D)目標濃度目標濃度(ng/ml)移植7530020腎小球疾病5080/1002.164.2類風濕性關節(jié)炎1.53mg/D炎性腸病10重癥肌無力10078*Pharmacology 2013;91:259-266*Scand J Rheumatol. 2010;39(4):271-8*J Gastroenterol. 2008;43(10):774-9不同的血藥濃度會出現(xiàn)不同的不良反應Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25受累系

19、統(tǒng)受累系統(tǒng)血藥濃度血藥濃度ng/mL常見的臨床表現(xiàn)常見的臨床表現(xiàn)總的不良反應發(fā)生的血藥濃度：7 7.9 ng/mL神經(jīng)系統(tǒng)58震顫，頭痛，感覺異常，失眠心血管系統(tǒng)高血壓消化系統(tǒng)惡心，腹瀉泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)811腎功能受損（血肌酐升高）腎功能受損（血肌酐升高）內(nèi)分泌系統(tǒng)無相關性糖尿病血液系統(tǒng)相關貧血，白細胞減少癥和血小板減少癥水電解質平衡高鉀血癥脂質代謝相關高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥Ann Transplant. 2014;19:494-8Dig Dis Sci. 2012;57(1):204-9參考文獻Martindale The Complete Drug Reference 36th editionAmerican Journal of Transplantation 2015; XX: 113Pharmacology 2013;91:259-266Indian J Gastroenterol. 2014;33(3):219-25Ann Transplant. 2014;19:494-8王超，腎移植后環(huán)孢素A濃度監(jiān)測及其影響因素J.中國組織工程研究，20