軟膠囊研制手冊

1、軟膠囊研制手冊從配方設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中試簡 介一般將藥物分為如下幾類：分 類穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4Class1: 例如：diltiazemClass2: 例如：尼非地平Class3: 例如：胰島素Class4: 例如：紫杉醇對于Class2的藥物，通常在其從劑型轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锶芤旱倪^程中使用INDAS（從晶型轉(zhuǎn)化為無定型晶體）、SOLDAS（固體分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（納米）等技術(shù)來提高溶解度。效果排列如下：NANODASEMDAS軟膠囊SOLDAS粉末狀固體物質(zhì)對于Class3的藥物，可以在其通過胃腸道的細(xì)胞膜時(shí)，通常采用如下技術(shù)來提

2、高穿透性：YACDAS（口服疫苗系統(tǒng)；生物降解的微米/亞微米系統(tǒng)；M細(xì)胞靶向/輔助）、LOCDAS（胃腸道受體靶向和激活；對胃腸道受體靶向的生物降解亞微米顆粒）、PROMDAS（異常的吸收促進(jìn)劑）、GRDAS（胃腸道平衡系統(tǒng)）、Smart Pill（裝置/劑型系統(tǒng)）。軟膠囊填充液（藥液）的類型：1 藥物與水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2 藥物與水溶性的不揮發(fā)性的液體如聚乙二醇和非離子表活劑制成澄明液體3 藥物與植物油或植物油加非離子表活劑或聚乙二醇400加表活劑制成混懸劑，但藥物的粒度應(yīng)小于80目。處方前研究文獻(xiàn)檢索：1.有關(guān)藥典：BP、USP均有（光盤）,中國藥典（書）

3、。 2.Physican's Desk Reference(PDR)：藥理、臨床研究、用法用量、不良反應(yīng)等（光盤）。 3.Martindale（光盤） 4.Merck Index（書） 5.Florey（抗生素類，暫無） 6.Vidal（暫無） 7.Patent evaluation（可瀏覽各國專利局網(wǎng)站）處方組成l 共溶劑（助溶劑）：1甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol mo

4、noethyl ether）2其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二醇。3常用量：5254實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)溶解度篩選時(shí)：25，10，5，1。l 表面活性劑：1有低HLB值的表活劑是親脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活劑是親水性的，在水中的溶解度大。HLB：13 消泡劑HLB：36 W/O型乳化劑HLB：79 潤濕劑HLB：818 O/W乳化劑HLB：1518 增溶劑2親水性表活劑（用量025）：HLB值大于10大多數(shù)的親水性表活劑在胃腸道內(nèi)能有效抑制油類的脂解，但也有些親水性表活劑在胃腸道內(nèi)不能抑制油類的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒過粗過大而不易

5、被胃腸道吸收。親水性表活劑一般用量在15。但增溶用的 表活劑則不受此局限。使用量取決于藥物達(dá)到預(yù)想的溶解度和配方穩(wěn)定。當(dāng)藥物溶液與胃腸道中的消化液接觸時(shí)，所生成微乳顆粒直徑應(yīng)約為550毫微米。常用的親水性表活劑有：吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油。3親油性表活劑（用量530）：HLB值小于10親油性表活劑能降低親水性表活劑對油類脂解的抑制作用，因此使藥物的生物利用度提高。親油性表活劑在胃腸液中能產(chǎn)生細(xì)膩和均一的水包油的乳劑，而促進(jìn)藥物快速和完全的吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。常用的親油性表活劑有：司盤20、司盤60、司盤80、Crodet04（聚氧乙烯月

6、桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4對于混合表活劑來說，其HLB值可由各組成表活劑的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。例如：A和B兩種表活劑混合之后的HLB值可按下式計(jì)算：HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb)l 生物利用度增加劑：1 Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol6 glycerides）2 Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol6 glycerides)3 Labrasol （Cprylocaproyl macrogol8 glyceride

7、s）4 Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate）5 Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl6 dioleate）以上產(chǎn)品由Gattefosse提供。l 抗氧化劑：1長鏈的不飽和脂肪酸極易氧化，同時(shí)與其相容的藥物也容易被氧化，因此，在油類混合液中，應(yīng)添加油溶性的抗氧化劑。抗氧化劑的常用量為0.010.15。a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02b) 維生素E 用量：0.0010.05c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02d) 培酸丙

8、酯（Propyl gallate）用量：0.010.12配方中抗氧化劑用量的優(yōu)化：如果藥液的基質(zhì)為油脂，油脂易于酸敗，因此在這類藥液中常加入抗氧化劑以防止油脂的酸敗。但高純化的油，如高純度花生油和分餾可可油則需少量的抗氧化劑。 將抗氧化劑單獨(dú)或混合一起用于配方中，從低到高濃度配成不同的配方溶液，然后將藥液裝進(jìn)軟膠囊中。將軟膠囊包裝在HDPE的瓶中，置于40和75RH的恒溫恒濕箱中3個(gè)月，然后于1月、2月、3月取樣，用HPLC和TLC的方法測定含量和降解產(chǎn)物的變化，同時(shí)測定其物理變化。 舉例： 藥 物：骨化三醇（Calcitriol）250mg/粒 油 脂：可可油或高純度花生油 抗 氧 化 劑：

9、BHA和BHT 配 方：四個(gè)配方含有不同濃度的抗氧化劑，配方5為對照（無抗氧化劑） 檢 查：物理和化學(xué)檢查結(jié)果符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：40和75RH穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 對照品一個(gè)月后降解產(chǎn)物顯著增加。 含0.01和0.03抗氧化劑的配方，含量和降解產(chǎn)物無變化。 在BHA+BHT的濃度為0.02時(shí)，藥物和油脂的降解受到抑制。 結(jié)論：根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，配方中含可可油和0.02（BHA+BHT）抗氧化劑為最佳配方，并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。l 防腐劑： 在配方中除加抗氧化劑外，還應(yīng)加入防腐劑，以抑制細(xì)菌的生長。常用防腐劑：1.羥苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2 2.羥基苯甲酸丙酯

10、常用量：0.010.02 3.苯甲酸鈉 常用量：0.020.5油溶液（用量3070）的選擇1 長鏈脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在腸道淋巴管吸收。除脂溶性很高的藥物（logP>5）外,大多數(shù)中等脂溶性藥物(logP<4)首先從長鏈脂肪酸甘油酯中釋放出來,然后經(jīng)胃腸道吸收,而不是由淋巴管吸收.2 中長鏈脂肪酸(C8C12)及其甘油酯在肝門吸收入血,因此藥物以中長鏈脂肪酸及其甘油酯為溶液,其生物利用度高于用長鏈脂肪酸系統(tǒng)為溶液.這可能與中長鏈脂肪酸的極性和通透性高于長鏈脂肪酸有關(guān).因?yàn)橹惖母邩O性會導(dǎo)致其油水分配系數(shù)降低.油/水分配系數(shù)降低則加速藥物釋放至胃腸液中而被吸收入血.3 油

11、類在胃腸道內(nèi)的可消化性與藥物的生物利用度有關(guān).任何可消化的油類系統(tǒng)最終都能生成乳滴而加速藥物的吸收.若用脂肪酸作為配方中的藥物溶劑,碳鏈越長,則對藥物生物利用度增加的程度就越大,即:C18>C4>C0.4 將長鏈脂肪酸油和中鏈脂肪酸油混合使用有時(shí)會對藥物溶解度和生物利用度產(chǎn)生明顯的增加效果.5 酯類在胃腸道脂解太快有時(shí)會引起藥物的沉淀,這是因?yàn)樵谒幬锶芙馇爸獾漠a(chǎn)物已被吸收.因此在配方中應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)谋砘顒┖陀椭瑏砜刂浦獾乃俾?例如:中鏈脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的長鏈脂肪酸甘油三酯將會加速脂解.當(dāng)混合中長鏈脂肪酸甘油酯的濃度增加時(shí),脂解速率下降,可見長鏈脂肪酸三甘油酯具有降低

12、酯水解的性質(zhì).6 濁度點(diǎn)應(yīng)小于0度,無色無味,對氧化高度穩(wěn)定.植物油中所含脂肪酸百分比的比較油類C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄欖油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕櫚油0.21.141.54.343.38.40.3

13、0.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8l 配方中的其他溶劑為了使藥物分散均勻,通常在油類基質(zhì)配方中加入一個(gè)親水性溶劑,從而使藥物在胃腸液中均勻分散和防止油相和水相的分離。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量為配方的515。很少使用乙醇，因?yàn)樵谲浤z囊干燥時(shí)，乙醇極易從藥液擴(kuò)散到明膠殼上，然后揮發(fā)。PH穩(wěn)定劑： 包括檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀。輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn)：1. 安全適用于人用2. 盡量選用藥典輔料3. 每批之間質(zhì)量要恒定4. 嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查5. 嚴(yán)格控制雜質(zhì)6. 易于生產(chǎn)，易于放大7. 與明膠有相容性溶解度試驗(yàn)l 常規(guī)法將過量的藥物粉末

14、加到含有250毫升溶液的500毫升的燒瓶中，于37下連續(xù)攪拌或振搖，每隔一定時(shí)間吸取2毫升溶液，過濾后必要時(shí)要適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。l 簡化常規(guī)法將過量藥物粉末加到含有5毫升油或混合液的試管中，于室溫下連續(xù)振搖2448小時(shí)，然后離心，并將上清液過濾進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。l 加速法將過量藥物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，緩慢加熱容器，直到藥物全部或大部分溶解時(shí)，停止加熱。并使溶液緩慢降溫，待液體降到所需的溫度時(shí)，小心吸取上清液過濾后必要時(shí)適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測定。水溶液用紫外法，而油溶液或有機(jī)溶劑則使用H

15、PLC。預(yù)測藥物在混合溶液中的溶解度在處方設(shè)計(jì)時(shí)，如果藥物溶解度很小，達(dá)不到處方要求，往往要在溶液中加入共溶劑。對于含有體積百分比為f的共溶劑體系：logCsflogCc（1f）logCwflog（Cc/Cw）logCwCs=藥物在混合溶液中的溶解度F共溶劑的容量百分比Cc藥物在共溶劑中的溶解度Cw藥物在水中的溶解度根據(jù)藥物的溶解度，由該方程可以得到一系列理論配比處方，這就加快了處方的篩選進(jìn)程，但理論處方還要由實(shí)驗(yàn)來證明。如果共溶劑含量很高或藥物的P值較小時(shí)，以上方程的計(jì)算結(jié)果有較大偏差，因此還可利用文獻(xiàn)中的P值來預(yù)測藥物在混合液中的溶解度：logCslogCwf（0.89logP0.03）配

16、方中溶劑和助溶劑配比的優(yōu)化若溶劑體系中含有兩個(gè)以上的溶劑，則用下式： 經(jīng)驗(yàn)公式：logCslogCwfn*log（Ccn/Cw）/100Cs藥物的預(yù)想劑量（mg/ml）Cw藥物在水中的溶解度F不同共溶劑在配方中的百分比N共溶劑的數(shù)目Cc藥物在共溶劑中的溶解度舉例略軟膠囊配方設(shè)計(jì)時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)1 最大載藥量2 藥液的分散性3 藥液中的油脂的性質(zhì)和用量4 表活劑的性質(zhì)5 藥物的釋放速率分析方法的建立l UV只適用于藥物的水溶液和溶出速率的測定。l HPLC觀察藥物在水中，弱酸、弱堿、緩沖液、乙醇、甲醇、乙腈、異丙醇、氯仿及其它有機(jī)溶媒中的溶解度，并以此作為藥物提取溶媒和配制流動相的依據(jù)。口服藥物劑型

17、設(shè)計(jì)1 藥物和輔料的理化性質(zhì)2 藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)3 生產(chǎn)的可能性4 價(jià)格的可接受性5 易于注冊l 藥物的物理特性1 藥物的溶解度 在植物油中的溶解度 在礦物油中的溶解度 在中鏈甘油三酯中的溶解度 在聚乙二醇（PEG400600）中的溶解度 在非甘油三酯的有機(jī)溶媒中的溶解度 在0.1N HCl（pH12）和緩沖液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度 在助溶劑中的溶解度測定藥物溶解度的溫度： 4所得到的飽和濃度是藥物物理穩(wěn)定性的依據(jù) 37所得到的數(shù)據(jù)是藥物在體內(nèi)溶解吸收的依據(jù) 室溫（2025）分析測定的依據(jù)2 藥物的多晶型3 粒度分布4 疏松密度和壓緊密度5 熔點(diǎn)6 晶型7 分配系

18、數(shù)8 解離常數(shù)（pKa）9 潮解性 10揮發(fā)性l 化學(xué)特性1 藥物的鑒別 紅外 紫外 TLC 熱分析（DSC） 折光系數(shù)2 含量測定（UV和HPLC）3 異構(gòu)體測定4 雜質(zhì)分析l 破壞性試驗(yàn)（固態(tài)和液態(tài)）1 溫度2 酸（鹽酸）3 堿（氫氧化鈉）4 光（UV）5 濕度6 氧（H2O2）油質(zhì)藥液l 軟膠囊油質(zhì)藥液的成分組成：脂溶性藥物、油類（植物油或脂肪酸）、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。l 油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì)1 粘度不能太高，要保證藥液在35時(shí)易于流動（生產(chǎn)時(shí)易泵出）2 含水量不能過高（最佳為34）3 密度（用于脫氣控制的指標(biāo)）4 PH（范圍在3.07.5）5 藥物的均勻性l 軟膠囊中藥物溶媒

19、的選擇1 常用與水不溶性的油類精練的植物油：包括分餾的可可油（Migylol812和813）和純化的花生油 常用的植物油如下：a) 分餾的可可油（Migylol812和813）b) 純化的花生油花生油在10左右呈現(xiàn)絮狀，然后凝固成膏狀。因此在選擇花生油作為溶劑時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。c) 大豆油大豆油是常選用的長鏈脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。若將長鏈和中鏈脂肪酸三甘油酯的油混合用，有時(shí)能達(dá)到很好的效果。d) 玉米油e) 向日葵子油f) 橄欖油g) 棕櫚油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油中級脂肪酸甘油酯常用的合成油：中長鏈

20、的甘油三酯或甘油二酯，常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亞麻酸c）亞油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）f）棕櫚酸（16C）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪酸首選油酸。礦物油油的選擇主要取決于藥物在油中的溶解度2 與水互溶的溶媒聚乙二醇（PEG200600）丙二醇（PG）乙醇（99.5）甘油非離子表面活性劑l 油類和表活劑在配方中的常用濃度成分一般適用比較適用最適用能消化的油109020602545親水性表活劑106025603045親油性表活劑56010452040這一配方組成對logP大于2的水難溶性藥物效果很好。因?yàn)橛H油性表活劑能降低或消除親水性表活劑在體內(nèi)

21、對植物油脂解的抑制作用；或者選用對脂解沒有抑制作用的親水性表活劑，也能增加藥物的生物利用度。因此，在配方設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮油和表活劑本身以及混合液的性質(zhì)、組成，對生物利用度的影響和生產(chǎn)成本。l 二次方程模型logSß1X1+ß2X2+ß3X3+ß4X4+ß5X5+ß6X6+S藥物在混合液中的溶解度X1=溶劑1的容積百分比X2=溶劑2的容積百分比X3=溶劑3的容積百分比X4=溶劑1和溶劑2的相互作用X5=溶劑1和溶劑3的相互作用X6=溶劑2和溶劑3的相互作用ß=回歸系數(shù)=隨機(jī)誤差計(jì)算：用軟件包SAS進(jìn)行逐級回歸法計(jì)算l 藥物的油/

22、水分配系數(shù)計(jì)算藥物的極性或親酯性的最常用的方法是測量藥物的油/水分配系數(shù)（Po/w）。Po/w藥物在油中的濃度/藥物在水中的濃度測定方法：A）搖瓶法將溶有一定量藥物的水相和油相裝入錐形瓶中，震搖30分鐘或至分配平衡。靜置5分鐘后，兩相分層，分離出水相。將水相于2000rmp離心15分鐘，然后用適當(dāng)方法測定藥物在水相中的濃度（Cw）。設(shè)定水相中原來藥物濃度為C-Cw，分配系數(shù)為Po/w（C-Cw）/CwB）HPLC法由于搖瓶法速度慢，重現(xiàn)性差。因此可選用HPLC法。HPLC法測定油/水分配系數(shù)的原理為：藥物的油/水分配系數(shù)（P）與容量因子（K'）呈線性關(guān)系：logPalogk'c

23、k'（tRt0）/t0式中a和c均為常數(shù)，t0為死時(shí)間，tR為藥物的保留時(shí)間。選一組已知P值的同系物，測定tR，計(jì)算k'，就可以建立logP與log k'的線性關(guān)系方程，從而求得a和c。優(yōu)點(diǎn)：速度快，重現(xiàn)性好，樣品純度要求不高，樣品不需要定量分析。C) TLC法與HPLC法相似，它是根據(jù)藥物的比移值Rf與藥物在該系統(tǒng)中的分配系數(shù)P的關(guān)系來測定的。LogPRmlogKRmlog（1Rf）/Rf式中k為常數(shù)，Rf為比移值。由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立線性方程后，如測得藥物的Rf值，就可以求出P值。為了減少較高脂溶性藥物P值的誤差，可以將油相與水相的比例從1:1降至1:4或1:9，從而提高

24、藥物在水相中的溶解度。若油相與水相的比例為1:9，分配系數(shù)用下式計(jì)算： P（10C-Cw）/Cw在測定藥物油/水分配系數(shù)時(shí)，多選用正辛醇為油相。軟膠囊藥液的測定l 溶解性測定將配好的藥液放入0、5、25和40環(huán)境中觀察7天時(shí)間，看有無沉淀和渾濁生成，并測定藥物的含量變化。l 目測檢查將0.2ml的藥液加到含有300ml水的燒杯中，將水浴溫度調(diào)到37,用磁棒緩慢攪拌溶液。當(dāng)觀察到油滴在水中均勻分散，并生成奶狀的乳液，該配方則為好配方。若很難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大，或有分層出現(xiàn)，則該配方中各組分比例不佳，需要重新配比。所有觀察重復(fù)兩遍，以保證其重現(xiàn)性。l 乳滴粒度將一定量的藥液加到含有90

25、0毫升人工胃液和人工腸液的溶出速率瓶中，在37下，以200rmp攪拌60分鐘，取樣測定溶液中油滴的大小。粒度最佳范圍為：100250nm?；?qū)?0微升的油液加入10毫升的水中，然后測定水溶液中油滴的粒度。l 初步的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)A 將藥液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測定藥物含量的變化及空白液的變化。B 將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時(shí)間，然后測定藥物含量及空白液的變化。C 將藥液和空白液開口平行放置于40和75相對濕度的恒溫恒濕箱中，于1周，2周，3周和4周取樣測定藥物含量和空白液的變化。l 藥物與明膠的相容性測定A 將藥物和明膠的混合液密封后置于60或80

26、烘箱中，于一周和兩周時(shí)取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。B 將藥物和明膠的混合液密封后置于40和75相對濕度的烘箱中，于一月和三月時(shí)取樣測定藥物含量的變化及降解產(chǎn)物變化。初步的生物利用度或生物等效性測定當(dāng)穩(wěn)定的配方篩選出后，應(yīng)對所定配方進(jìn)行生物利用度或生物等效性測定，或和現(xiàn)有的藥物劑型進(jìn)行比較。最好應(yīng)測試三個(gè)不同的配方。1 動物的選擇：大鼠、家兔或狗2 數(shù)量：隨機(jī)取樣，每組三至六只3 生物等效性比較：A 與相同的劑型的對照品相比a) 相同的活性成分b) 相同的濃度c) 相同的劑型d) 相同的給藥途徑B 與不同的劑型對照品相比1）相同的活性成分2）不同的濃度3）不同的劑型4) 相同的給藥途徑

27、4 對照品的選擇A 若市場上只有一個(gè)專利藥，這個(gè)專利藥就是唯一的對照品B 若市場上有兩個(gè)以上的產(chǎn)品，則選專利藥為對照品C 若市場上的產(chǎn)品均為仿制藥，則選占市場份額最大者為對照品5 生物利用度的測定若市場上無合適的劑型進(jìn)行比較，則給對照組動物靜脈給藥，而實(shí)驗(yàn)動物口服給藥，用兩個(gè)血藥濃度面積之比，計(jì)算藥物的生物利用度。F（口服AUC/靜注AUC）×（靜注劑量/口服劑量）×1006 取樣間隔和時(shí)限A 在血藥濃度上升期即藥物的吸收相要有足夠的時(shí)間點(diǎn)B 在預(yù)期的最大血藥濃度（Cmax）范圍有足夠的時(shí)間點(diǎn)C 在藥物的消除相有足夠的時(shí)間點(diǎn)D 取樣時(shí)間應(yīng)至少為藥物或藥物代謝產(chǎn)物半衰期的三倍

28、7 樣品的處理，儲存和分析血樣采集后，應(yīng)立即離心分離出血漿，并將血漿在干冰中速凍，并運(yùn)送到80以下保存。血樣分析前，應(yīng)在室溫下解凍，然后用HPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)物。8 生物測定方法的認(rèn)證A 精確性B 準(zhǔn)確性C 線性范圍D 特異性E 敏感性F 回收率G 穩(wěn)定性9 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理A 對數(shù)轉(zhuǎn)換B 方差分析C 所試藥液與對照品的平均值之差D 動物的組內(nèi)差異E 90置信限的范圍（80125）F 藥動學(xué)參數(shù)比較 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2注意事項(xiàng)1.通常藥物可能吸水，往往會引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化，若藥物是親水性的，應(yīng)使藥物保持5的水。l 藥液中含水分

29、超過20或含低分子量與水互相混溶的溶劑，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此藥液若含有大量的以上溶劑，則不宜制成軟膠囊。l 藥液的pH應(yīng)控制在2.57.5之間，否則軟膠囊在儲存期間可因明膠的酸水解而泄漏。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解。l 軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.0015，以免對鐵敏感的藥物產(chǎn)生變質(zhì)。2.在使用PEG作為藥物溶媒時(shí)，由于PEG吸收軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。但在PEG溶液中加入510的甘油或丙二醇可使PEG對膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地平軟膠囊時(shí)，若只用PEG400為溶媒，軟膠囊殼在儲存時(shí)會縮水而塑化，很難崩

30、解。若加入少量的甘油或丙二醇，則膠殼的塑化得到改善，其崩解時(shí)間符合要求。3.難溶于水的藥物用油溶解后，加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態(tài)溶于油中，在體內(nèi)油相因表活劑的作用，自發(fā)形成乳劑，經(jīng)淋巴進(jìn)入血液，不受首過效應(yīng)的影響，因而產(chǎn)生較高的生物利用度。吐溫80等含聚氧乙烯的表活劑，有溶解紅細(xì)胞膜產(chǎn)生溶血作用的缺點(diǎn)，因此應(yīng)控制其濃度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。4.藥物可做成混懸液后再制成軟膠囊，但藥物粉末至少過80目篩?；鞈乙旱姆稚⒔橘|(zhì)常用植物油或PEG400，還應(yīng)加入助懸劑。軟膠囊混懸藥液的配方設(shè)計(jì)對有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊?；鞈乙核靡后w基質(zhì)為植物油，脂肪，礦物

31、油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有16個(gè)碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。l 助懸劑常用的助懸劑為：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，羥甲纖維素，75麥芽糖漿，吐溫80，羧甲基纖維素?；鞈宜幰簯?yīng)具有良好的流動性，以及物理和化學(xué)穩(wěn)定性。軟膠囊的容積要求盡量小，當(dāng)混懸藥液制成軟膠囊時(shí)，所需膠囊的大小可用“基質(zhì)吸附率”來表示，即1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時(shí)所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸

32、附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。 基質(zhì)吸附率基質(zhì)重/固體藥物重基質(zhì)吸附率可通過測定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后，用真空脫氣，測定混懸液的比重。所測混懸液的倒數(shù)即該混懸液的基質(zhì)吸附率?；鞈乙旱幕|(zhì)吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。l 潤濕劑對于乙二醇和非離子型基質(zhì)，很少需要加潤濕劑，但對植物油基質(zhì)，不加潤濕劑就不能使藥物固體完全潤濕。在油中含23大豆磷脂是最理想的潤濕劑。l 混懸穩(wěn)定劑配方設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮加入混懸穩(wěn)定劑，以防止混懸固體沉淀并保持其均勻。常用混懸穩(wěn)定劑及其常用濃度如下：品 名油基質(zhì)濃度品 名非油基質(zhì)濃度蜂蠟5PEG40001

33、15固體石蠟5PEG6000115混合蠟1030固體非離子表活劑10單硬脂酸鋁35固體乙二醇脂類10乙基纖維素100cps510乙酰單油酸酯5對難溶于水，非常親油的藥物采用油性基質(zhì)的混懸劑型。檢驗(yàn)混懸液生產(chǎn)適用性用10毫升的注射器針筒抽吸一定量的混懸液，針頭的號相當(dāng)于混懸液中藥物顆粒的210倍。在推出溶液時(shí)，觀察針頭有無堵塞。軟膠囊殼l 軟膠囊殼的配方組成：明膠 4070 基質(zhì)甘油（85） 1025 增塑劑（軟化劑）山梨醇（70） 515 增塑劑水 2040 溶劑對羥基苯甲酸甲酯 1.6 防腐劑對羥基苯甲酸丙酯 0.04 防腐劑二氧化鈦 0.21.2 遮蔽劑奎林黃 0.0150.3黃色素專利蘭

34、 0.0150.02藍(lán)色素Canthaxanthin QS 紅色素氧化鐵黃 QS 黃色素氧化鐵紅 QS 紅色素蔗糖 5 甜味劑，硬度調(diào)節(jié)劑（口嚼軟膠囊）乙基香蘭醛 0.1 矯味劑鄰苯二甲酸醋酸纖維 4 腸溶材料富馬酸 0.11.0 增進(jìn)膠囊崩解劑，防止明膠被醛類鞣化變軟磷酸鹽 QS 控制膠囊殼pH，并防止?jié)穸葘λ幬锏挠绊戃浤z囊的基本配方明膠 47甘油 15水 38將以上成分混合，并加熱到60，攪拌至生成均勻的溶液。以上組分和配比應(yīng)根據(jù)所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整。明膠：明膠是軟膠囊殼的主要成分之一。明膠有A型和B型之分。A型明膠由豬皮酸解而制成，其等電點(diǎn)在pH79之間。B型明膠是由動物骨

35、粉和牛皮的堿解而制成，其等電點(diǎn)在pH4.75.2之間。A型或B型明膠可單獨(dú)使用，也可將A和B型明膠混合制成粘度和凝膠強(qiáng)度適中的軟膠囊殼。明膠在冷水中膨脹而不溶解，水溫在35以上即溶解成膠液，溫度降低即成凝膠。其6.67水溶液在60的粘度應(yīng)為4.34.7mPa，12.5的水溶液在60的粘度應(yīng)為18.520.5mPa。若粘度低于要求方位，則軟膠囊殼易于“皂化”。若粘度過高則制成的軟膠囊殼會過于粗糙。當(dāng)明膠的粘度低時(shí)，可通過增加明膠的量和減少水的量來調(diào)節(jié)軟膠囊殼的配比而達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)條件，當(dāng)明膠粘度過高時(shí)，反之亦然。明膠的凝膠強(qiáng)度一般在150250Bloom之間。過低強(qiáng)度明膠所需要低于常規(guī)的封口溫度

36、，干燥時(shí)間要長，所制成的軟膠囊殼不堅(jiān)硬，而且發(fā)粘及表面無光澤。若強(qiáng)度過高，則需要高于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)間縮短，制成的膠囊異常堅(jiān)硬和易碎。當(dāng)軟膠囊藥液吸濕性強(qiáng)時(shí)，應(yīng)使用低粘度高凝膠強(qiáng)度的明膠，并修改標(biāo)準(zhǔn)軟膠囊的配方，使其中水的比例降低，從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過多的水分，改善藥物的化學(xué)和物理的穩(wěn)定性。增塑劑：軟膠囊殼中常加入一個(gè)或兩個(gè)增塑劑，常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫水山梨醇。甘油為首選，山梨醇次之。可通過調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度。水：軟膠囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時(shí)迅速崩解。l 軟膠囊殼的彈性和硬度：軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水三者之

37、間的重量比。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過軟，膠囊就容易粘連在一起，并在軟膠囊表面形成污斑。當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.3比1時(shí)，軟膠囊殼最硬，而當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為1.8比1時(shí)，軟膠囊殼最軟。通常當(dāng)干增塑劑的量和干明膠的量比為0.40.6比1時(shí)，同時(shí)水于干明膠的重量比為1比1時(shí)，軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠囊殼的干燥過程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對明膠本身的比例未變。通常增塑劑和明膠的比為0.30.5比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。若增塑劑和明膠的比為0.40.6比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表

38、活劑混合液為基質(zhì)的軟膠囊，若增塑劑和明膠的比為0.61比1，制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水混溶的溶液為基質(zhì)的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點(diǎn)很重要，因此，它要求增塑劑與明膠之比為1.5比1。l 軟膠囊殼的脆碎化當(dāng)藥液具有吸濕性時(shí)，藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分，導(dǎo)致軟膠囊殼變硬變脆。同時(shí)當(dāng)軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時(shí)，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠囊里硬度增加，導(dǎo)致脆碎度增加。當(dāng)軟膠囊殼失去彈性后，其對機(jī)械碰撞的緩沖力降低，因此，在運(yùn)輸和攜帶時(shí)常常發(fā)現(xiàn)膠囊的破碎。為了避免軟膠囊殼的脆碎化，除增塑劑甘油外，再加一定比例（515）的混合增塑劑。同時(shí)藥液中也可加入適量的甘油，山梨醇或

39、丙二醇?；旌显鏊軇┑呐浞奖壤篋山梨醇 2546脫水山梨醇 2030甘露糖醇 510麥芽糖 1015水 1320舉例：原始配方： 軟膠囊殼 明膠 42.06 甘油 24.31 水 33.64 藥液 Temazepam （安定劑） 3.92 PEG400 96.08穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)：在25、30、40儲存三個(gè)月后軟膠囊變硬并易脆碎化。改進(jìn)配方： 軟膠囊殼 明膠 40.67 甘油 18.02 混合增塑劑 7.53 水 33.58 藥液 Temazepam （安定劑） 3.92 甘油 5.0 PEG 400 90.2 水 0.38軟膠囊分別在25、30、40中儲存3個(gè)月后，軟膠囊殼硬度無明顯變化。l

40、對照品的檢查若所研發(fā)的產(chǎn)品為仿制藥，則應(yīng)對對照品進(jìn)行以下檢查，以求所研發(fā)的產(chǎn)品與對照品相一致。檢查項(xiàng)目：1 外觀2 軟膠囊殼的粘度3 軟膠囊殼的水分4 軟膠囊殼的濕重5 填充液的重量6 填充液的水分7 軟膠囊殼的厚度8 軟膠囊的硬度9 重量均勻度10 含量均勻度11 崩解時(shí)間12 溶出速率13 含量14 填充物的粘度15 抗氧化劑的含量16 填充液的比重17 填充液的pH18 雜質(zhì)或降解產(chǎn)物生 產(chǎn)l 生產(chǎn)設(shè)備的選擇和準(zhǔn)備1）藥液配方和軟膠囊殼的配方確定后，應(yīng)確定軟膠囊的大小和形狀，如圓形、橢圓形或拉長橢圓形，旋轉(zhuǎn)模具決定最后產(chǎn)品的大小和形狀，應(yīng)根據(jù)此考慮所需的生產(chǎn)設(shè)備。2）純化水：水的純度和質(zhì)

41、量對于藥物成品質(zhì)量的連續(xù)性非常重要。應(yīng)用同樣質(zhì)量的水貫穿于配方的篩選，實(shí)驗(yàn)室小試，生產(chǎn)過程優(yōu)化，中試，生產(chǎn)過程驗(yàn)證和最終的生產(chǎn)。3）防腐劑、抗氧化劑和螯合劑等要求水的pH的連續(xù)性，否則結(jié)果將出現(xiàn)偏差。4）若在配方篩選階段用高總有機(jī)碳（TOC）的低質(zhì)量水，則在中試時(shí)將會出現(xiàn)與小試產(chǎn)品的偏差。反之，在R&D階段若使用比生產(chǎn)用水質(zhì)量更高的水，則在生產(chǎn)時(shí)會出現(xiàn)pH、微生物等穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或雜質(zhì)等參數(shù)的不穩(wěn)定。因此從配方篩選到正式生產(chǎn)，所用水的物理、化學(xué)、微生物的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保持一致。l 包裝材料的選擇若產(chǎn)品為仿制藥，應(yīng)選用與對照品相一致的包裝材料。若沒有相應(yīng)的包材，軟膠囊最好選用玻璃瓶，或HDPE或HD

42、PP熱塑料的包裝瓶或雙鋁氣泡眼包裝。對包材的要求：1 防護(hù)性：遮光、防潮、防氧2 相容性：包材與藥物無任何相互作用3 安全性：應(yīng)當(dāng)安全并符合法定要求4 適用性：適合于該產(chǎn)品的包裝，便于機(jī)械化操作，便于病人攜帶。5 性能可靠性：符合所有的指標(biāo)參數(shù)，符合藥典所規(guī)定的對光透射和水蒸氣穿透的要求6 可加工性：能罐裝、密封7 產(chǎn)品的可見性8 價(jià)格光透射實(shí)驗(yàn) 水蒸氣穿透實(shí)驗(yàn)不同氣泡眼包材阻斷水蒸氣的比較：材 料水蒸氣穿透率（g/m2/24h）60um PVC/45um鋁箔/25um酰胺0.0075um UltRx3000/200um PVC0.0851um UltRx2000/200um PVC0.112

43、3um SupRx900/200um PVC0.2315um Rx160/200um PVC0.3615um Rx160/250um PVC0.42120g/m2 PVDC/PVC 三層0.3290g/m2 PVDC/PVC 三層0.3560g/m2 PVDC/PVC 噴膜0.5533um AlarCx130E/200um PVC0.7840g/m2 PVDC/PVC噴膜0.97300um 聚丙烯1.00200um PVC5.00實(shí)驗(yàn)條件：38和90相對濕度包材在使用前應(yīng)具有的文件要求1 生產(chǎn)廠家提供的所有分析報(bào)告，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法2 本公司QC的檢查報(bào)告3 本公司QA對包材生產(chǎn)廠的檢查報(bào)告

44、4 其他與藥物接觸的材料1） 包材的樹脂類型，塑料來源2） 所用的色素3） 樹脂中的添加劑4） 瓶蓋中的襯墊5） 蓋用原料6） 藥棉7） 干燥劑l 軟膠囊的生產(chǎn)過程包括六個(gè)不同階段：1 填充藥液的制備2 明膠液的制備3 軟膠囊的填充4 干燥（一級干燥和二級干燥）5 檢查和中試檢驗(yàn)6 包裝和QC檢驗(yàn)放行軟膠囊的生產(chǎn)過程1 產(chǎn)品的主配方軟膠囊填充液有：油質(zhì)溶液、混懸液、糊劑仿制藥的配方應(yīng)盡量和對照品相似，但不必要完全相同。軟膠囊的顏色和形狀應(yīng)盡量與對照品相似。仿制藥的溶出速率參數(shù)與對照品相比，應(yīng)在5以內(nèi)，并與每個(gè)規(guī)格的36個(gè)批號的對照品進(jìn)行比較，這樣可以減少批內(nèi)差異。若是研發(fā)的新藥，上述規(guī)則不適用

45、。2 軟膠囊殼膠質(zhì)的制備1）溶膠罐：溶膠罐具有加料斗，高效快速反轉(zhuǎn)攪拌器，熱水加熱系統(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔循環(huán)系統(tǒng)。溶膠能力： 單位容量 產(chǎn)量250L 175200kg500L 350400kg750L 500600kg1000L 700800kg 制備時(shí)間：250500L 3045min7501000L 4560min 溶膠溫度：6575 原料要求：甘油85、山梨醇70、純凈水制備： 將甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中攪拌20分鐘，緩慢的加入明膠和剩下的水，不停攪拌25分鐘。然后對明膠溶液進(jìn)行真空脫氣。在明膠溶液中加入所需的色素和遮蔽劑，人工攪拌10分鐘直至顏色均勻。然后用最慢的速度

46、攪拌45min，避免攪進(jìn)氣泡。將膠液在60下真空脫氣三天，并測定膠液的粘度，流動性、水分和顏色。用制備藥液的油脂漂洗儲液池，然后將制好的膠液轉(zhuǎn)至儲液池中。 藥液混合罐混合罐有250L500L750L1000L的容量，可用于油質(zhì)液體，混懸液和糊劑的生產(chǎn)?；旌瞎蘧哂欣渌蜔崴到y(tǒng)，真空脫氣系統(tǒng)和在位清潔系統(tǒng)（CIP）.藥液制備：使用前用制備藥液的油脂漂洗混合罐，然后按生產(chǎn)程序逐步加入油脂、助溶劑和藥物，用油脂沖洗藥物容器，并將沖洗液加入混合罐，在充氮?dú)鈼l件下不斷攪拌，直到藥物全部溶解，在負(fù)壓下過濾充氮?dú)獾乃幰?。有時(shí)為了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30。PVP可與藥物干混，也可溶于溶液中，它常

47、作為混懸液的助懸劑使用。填充液的混合時(shí)間：藥液填充液的混合效率可通過控制混合時(shí)間和攪拌速度來達(dá)到?；旌系臉?biāo)準(zhǔn)、液槽的大小、形狀和攪拌葉輪的位置均應(yīng)恒定。改善抗氧化劑的溶解度：可用1的無水乙醇來溶解醇溶性的抗氧化劑。通常先將所有與醇相溶的物質(zhì)與乙醇做成預(yù)混液，然后將醇預(yù)混液與油脂相混。容器的沖洗：當(dāng)藥物或輔料的量很小時(shí)，對容器的沖洗非常重要，至少要用油脂沖洗容器三次，以避免藥物的損失。破碎團(tuán)粒：可用研磨器或勻漿機(jī)破碎溶液中大的顆粒，尤其是當(dāng)制備混懸液和糊劑時(shí)，用機(jī)械方法可使藥物的粒度減少。脫氣：混合藥液可用真空脫氣，也可將混合藥液放置34天緩慢自動脫氣。將藥液送至QC進(jìn)行含量測定，并計(jì)算產(chǎn)率。Q

48、C放行后，密封的藥液在填充軟膠囊前放置時(shí)間不能小于48小時(shí)，也不能大于72小時(shí)。3軟膠囊的填充系統(tǒng)（旋轉(zhuǎn)模壓法）：工作原理：新一代的填充生產(chǎn)線符合GMP的要求，能生產(chǎn)各種類型，大小和不同形狀的軟膠囊。開啟機(jī)器后，膠液在滾筒上流過，形成一定厚度的膠帶，再經(jīng)過送料滾筒進(jìn)入鍥形注入器之間。與此同時(shí)，待裝藥液經(jīng)定量罐裝泵、鍥形注入器（底部有小孔），灌入沖模滾筒上呈半封閉狀的膠丸，隨著沖模滾筒的相對旋轉(zhuǎn)，膠囊閉合成型，斷離的膠片落入筒內(nèi)。填充藥液和軟膠囊模的形成是同時(shí)準(zhǔn)確協(xié)調(diào)進(jìn)行的，并自動剔除不合格的膠囊。封口處的厚度不應(yīng)小于膠片厚度的20。此法計(jì)量準(zhǔn)確，產(chǎn)量大，物料損耗小，裝量差異不超過理論量的

49、77;13，成品率可達(dá)98。4膠囊的清洗制成的軟膠囊要經(jīng)過清洗來除去膠囊外面殘留的潤滑劑。洗液的配方：96乙醇 97.88丙酮 2Phosal 53 MCT 0.12少量Phosal 53MCT用來預(yù)防洗過的膠囊粘在一起。Phosal53 MCT為53的磷脂溶于中鏈脂肪酸三甘油酯中制成的脂質(zhì)體。5干燥為了除去膠囊殼中的水分，通常先用一級滾動干燥，要求熱空氣的濕度要低，干燥時(shí)間為1.53小時(shí)。然后將軟膠囊鋪平放入平盤中，在2124和2030RH干燥器下進(jìn)行二級干燥。6檢查干燥后，應(yīng)對膠囊進(jìn)行檢查，挑出變形的、破裂的、和粘連的不合格膠囊。或通過圓孔篩進(jìn)行篩選，篩出不合格的膠囊。7膠囊殼含水量的范圍軟膠囊殼中的水分如超過3.33.5的范圍，則會使膠囊變軟。控制軟膠囊殼中的水分和比較軟膠囊的硬度是產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)。軟膠囊最佳的硬度范圍是11.513.5牛頓/20秒。這一硬度可通過干燥降低軟膠囊殼中的水分來達(dá)到。8環(huán)境微生物檢查產(chǎn)品微生物檢查 510批/月生產(chǎn)車間總細(xì)菌數(shù) 每月一次純凈水微生物檢查 每周一次清潔部位的表面監(jiān)測 每周一次l 影響軟膠囊生產(chǎn)的因素1 藥物的粒度分布和密度2 配方中各種輔料的選擇3 加料的