Leber遺傳性視神經(jīng)病變

1、定義Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary op tic neuropathy ,LHON) 是一種以母系遺傳為特征的線(xiàn)粒體遺傳病 Maternal inheritance Mutation occurs in mitochondrial DNA (mtDNA) Only the egg contributes mtDNA to the embryoLHON (Lebers hereditary optic neuropathy)- A disease in which defects in the mitochondrias electron transport cha

2、in lead to optic nerve degeneration and blindness. - Mutation in the NADH dehydrogenase subunit 4 gene.Genetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition. 近年來(lái)研究表明LHON與線(xiàn)粒體DNA (mtDNA)突變有關(guān) 主要突變類(lèi)型： 11778位點(diǎn)突變 14484位點(diǎn)突變 3460位點(diǎn)突變Genetic Testing is now WIDELY accepted as diagnosis for LHON 11778位

3、點(diǎn)突變是LHON與mtDNA突變有關(guān)的第一個(gè)證據(jù) 也是LHON中最常見(jiàn)的原發(fā)突變位點(diǎn) 不同種族突變類(lèi)型各異 歐洲國(guó)家：11778位 點(diǎn)突變者約50%70% , 3460位點(diǎn)突 變者約15% 亞洲國(guó)家攜帶 11778位點(diǎn)突變可高達(dá)90% 3460位點(diǎn)突變者僅8%9%。 繼發(fā)位點(diǎn)的作用 有20多 個(gè)，還不斷有新的繼發(fā)位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn) 這些繼發(fā)突變?cè)谡Ｈ巳阂部赡艽嬖?一般來(lái)說(shuō)必須與原發(fā)突變同時(shí)存在才可致病 基因突變表達(dá)為陽(yáng)性的患者是在一定的誘因作用下才發(fā)病的 頭部撞傷 劇烈運(yùn)動(dòng) 過(guò)度腦力勞動(dòng)史Optic Nerve Photoreceptors Interneurons RGC (retinal gan

4、glial cells)Neurons Axons make up optic nerve 光感受器 中間神經(jīng)元 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 Fire action potentials Huge ATP demand Very sensitive to energy supply and mitochondria defects Especially RGCs for central visual field Limited regeneration abilities 呼吸鏈復(fù)合物使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶活性降低，線(xiàn)粒體產(chǎn)能下降，因而對(duì)需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。

5、 Other neurons in the body can be affected too (CNS + PNS) This results in Lebers Plus Cardiac conduction defects Tremors MS-like features Movement disorders LHON is predominant in males Studies looking at x-linkage have not been confirmed nor statistically significant 多在青春期10 20 歲或15 35 歲間發(fā)病有報(bào)道63 歲

6、和70 歲發(fā)病的。但罕見(jiàn)男性患者為主, 歐美國(guó)家男女之比為9 1，中國(guó)和日本約為6 4個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過(guò)96時(shí)發(fā)病，少于80時(shí)男性病人癥狀不明顯。 雙眼中心視力大多先后急性或亞急性下降 間隔時(shí)間為數(shù)日至數(shù)月。雙眼視力同時(shí)下降 者較少見(jiàn) 視力下降時(shí)一般不伴有眼球疼痛或壓痛 視力可降至數(shù)指, 通常01,罕見(jiàn)全盲者 紅綠色覺(jué)障礙為主 視野以中心絕對(duì)暗點(diǎn)居多 先發(fā)病眼中視力損害嚴(yán)重 ,有相對(duì)性傳 入瞳孔缺損(RA PD) 可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常 如頭痛、癲癇及心律失常等 眼底有特征性的三聯(lián)征： 1、環(huán)繞視盤(pán)的微血管擴(kuò)張彎曲 2、 視盤(pán)及其周?chē)窠?jīng)纖維層水腫 3、熒光素眼底血管造

7、影(FFA ) 無(wú)血管熒 光素滲漏Optic nerve head photographs from patients with Leber hereditary optic neuropathy, taken with a fundus cameraONeill EC et al. (2009) The optic nerve head in hereditary optic neuropathiesNat Rev Neurol doi:10.1038/nrneurol.2009.40Photos courtesy of Mr Graeme Black.Leber hereditary op

8、tic neuropathy. (a) Optic disc 3 weeks after patient noted reduction in vision; note hyperemia of disc with blurred margins. (b) Retina of uncle; vision lost several years previously. Note pallor of disc particularly temporally corresponding to optic atrophy. (c) Normal retina.Photos courtesy of Mr

9、Graeme Black, St Marys Hospital, Manchester. 三期 急性期 進(jìn)展期 萎縮期 急性期 起病時(shí)間在1 個(gè)月內(nèi) 視盤(pán)充血水腫 視盤(pán)表面和周?chē)?xì)血管及小動(dòng)脈異常迂 曲擴(kuò)張 視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層水腫混濁眼底熒光血管造影 視盤(pán)毛細(xì)血管及小動(dòng)脈明顯迂曲擴(kuò)張 視乳頭黃斑區(qū)血管床減少 毛細(xì)血管充盈延遲或充盈缺損狹窄, 管徑不規(guī)則 視盤(pán)及盤(pán)周無(wú)熒光素滲漏 進(jìn)展期 起病1 月后 視盤(pán)充血水腫減輕 視盤(pán)及盤(pán)周小動(dòng)脈變細(xì), 部分出現(xiàn)白鞘 視盤(pán)周?chē)窠?jīng)纖維層水腫消退眼底熒光血管造影 視乳頭顳側(cè)動(dòng)靜脈變細(xì) 視乳頭外周擴(kuò)張的小動(dòng)脈及毛細(xì)血管減少視乳頭黃斑區(qū)的毛細(xì)血管熒光灌注不

10、足 視網(wǎng)膜顳下方多數(shù)血管壁上出現(xiàn)熒光素滯留, 視盤(pán)晚期著色 萎縮期 起病半年后 視盤(pán)全蒼白,邊界清楚 視盤(pán)周?chē)?xì)血管和彎曲的小動(dòng)脈以及動(dòng) 靜脈分流支明顯減少 顳側(cè)上下血管弓旁神經(jīng)纖維層萎縮 眼底熒光血管造影 視乳頭血管總體分布減少動(dòng)靜脈循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng) 視乳頭區(qū)域異常擴(kuò)張的的小動(dòng)脈及毛細(xì)血管消失, 視網(wǎng)膜動(dòng)脈顯著變細(xì) 電生理檢查 視覺(jué)誘發(fā)電位(V EP) 異常, 表現(xiàn)為波幅降低 時(shí)程加寬或雙峰波形及潛伏期延長(zhǎng) 磁共振檢查 MR I 檢查發(fā)現(xiàn)眼眶段視神經(jīng)至少10mm 以 上有異常高信號(hào) 典型臨床特征加上家族中至少2 人以上發(fā)病是確診的可靠依據(jù) 無(wú)家族史者若發(fā)現(xiàn)患者母系親屬有特征性眼底和FFA 的改

11、變, 應(yīng)高度懷疑本病并密切隨訪(fǎng) 急性期 視神經(jīng)乳頭炎 前部缺血性視神經(jīng)病變 視盤(pán)血管炎等鑒別 球后視神經(jīng)炎球后視神經(jīng)炎 Leber 眼球疼痛眼球疼痛(92%) 眼球無(wú)疼痛眼球無(wú)疼痛 閃光幻視閃光幻視(30%) 家族史家族史 眼底正常眼底正常 眼底不正常眼底不正常 大劑量甲強(qiáng)龍沖擊 無(wú)有效治療 AION 最常發(fā)生在最常發(fā)生在40歲以上歲以上 突發(fā)性突發(fā)性 單眼視力喪失單眼視力喪失 上下視野缺損水平半盲上下視野缺損水平半盲 高血壓病、高血脂病、高血壓病、高血脂病、 糖糖 尿病尿病 控制和治療血管危險(xiǎn)因素控制和治療血管危險(xiǎn)因素 阿司匹林阿司匹林75-100Mg Leber青春期青春期10 20 歲發(fā)病歲發(fā)病,