新產(chǎn)品調(diào)研之泮托拉唑

1、 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司HYBIO PHARMACEUTICAL CO., LTD. PROPRIETARY AND CONFIDENTIAL新產(chǎn)品調(diào)研之泮托拉唑 -一、概況泮托拉唑鈉是在奧美拉唑的基礎(chǔ)上基于Me-too藥物設(shè)計(jì)原理，對(duì)母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后發(fā)現(xiàn)的藥效更好的藥物，泮托拉唑鈉是由德國百克頓有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc®），至今已在美國、英國、德國等二十多個(gè)國家獲準(zhǔn)上市,是繼奧美拉唑,蘭索拉唑之后全球第三個(gè)質(zhì)子泵抑制劑,主要用于治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎. 同其它質(zhì)子泵抑制劑相比

2、,在弱酸條件下穩(wěn)定,在強(qiáng)酸條件下很快被激活與其它藥物相互作用小,其特點(diǎn)是在代謝過程中不易與細(xì)胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。泮托拉唑鈉原料藥為白色或類白色疏松塊狀物或粉末.市場(chǎng)主要是注射用泮托 拉唑鈉粉針,腸溶片和腸溶膠囊. 。1、制劑情況美國FDA【商品名】Pantoloc【通用名】泮托拉唑鈉【申請(qǐng)?zhí)枴?0-987【活性成份】Pantoprazole Sodium【批準(zhǔn)日期】2000-2-2 【公 司】WYETH AYERST LABS【化學(xué)類型】NME【制劑規(guī)格

3、】40mg【給藥方式】注射2、 原料藥情況【原料藥名稱】Pantoprazole Sodium【中文名稱】泮托拉唑鈉【CAS登記號(hào)】138786-67-1 【結(jié)構(gòu)式】 【化學(xué)名稱】5-二氟甲氧基-2-(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉一水合物?！痉肿邮健緾16H14F2N3NaO4S·H2O【分子量】423.383、 制劑處方資料【性狀】本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。輔料為：甘露醇、依地酸二鈉。3.1適應(yīng)證和用途 適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血。3.2藥理毒理 藥理作用:泮托拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，

4、通過與胃壁細(xì)胞的H+-K+ATP酶系統(tǒng)的兩個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟。該作用呈劑量依賴性并使基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。本品與H+-K+ATP酶的結(jié)合可導(dǎo)致其抗胃酸分泌作用持續(xù)24小時(shí)以上。毒理研究遺傳毒性：泮托拉唑的人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞/HGPRT正向突變?cè)囼?yàn)及二次小鼠微核試驗(yàn)中的一次結(jié)果均為陽性，而大鼠肝臟DNA共價(jià)結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果難以判斷。Ames試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)(UDS)、AS52/GPT哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤L5178Y細(xì)胞胸腺嘧啶激酶突變?cè)囼?yàn)及體內(nèi)大鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠經(jīng)

5、口給予泮托拉唑500mg/kg/d(按體表面積折算為臨床推薦口服劑量的98倍），雌性大鼠經(jīng)口給予泮托拉唑450mg/kg/d（按體表面積折算為臨床推薦口服劑量的88倍）時(shí)，生育力及生殖行為未見明顯異常。大鼠靜脈給予泮托拉唑20mg/kg/d(按體表面積折算為臨床推薦口服劑量的4倍），家兔靜脈給予泮托拉唑15mg/kg/d(按體表面積折算為臨床推薦口服劑量的6倍），對(duì)生育力和胎仔均未見明顯損害。泮托拉唑及其代謝產(chǎn)物可以從家兔乳汁中分泌。致癌性：SD大鼠連續(xù) 24 個(gè)月經(jīng)口給予泮托拉唑0.5-200mg/kg/d，胃底出現(xiàn)劑量依賴性的腸嗜鉻樣細(xì)胞增生及良性和惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞

6、瘤。當(dāng)劑量為50和200mg/kg/d（按體表面積折算為臨床推薦口服劑量的10和40倍）時(shí)，前胃出現(xiàn)良性鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤和惡性鱗狀細(xì)胞癌。泮托拉唑還導(dǎo)致極少數(shù)大鼠出現(xiàn)胃腸道腫瘤，包括50mg/kg/d劑量時(shí)偶爾出現(xiàn)十二指腸腺癌，以及200mg/kg/d劑量時(shí)胃底出現(xiàn)良性息肉和腺癌。泮托拉唑給藥劑量0.5 -200mg/kg/d時(shí)，大鼠劑量依賴性地出現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和肝癌，200mg/kg/d劑量還可使大鼠甲狀腺囊泡細(xì)胞瘤和囊泡細(xì)胞癌的發(fā)生率增加。SD大鼠6個(gè)月和12個(gè)月的毒性研究中也偶見肝細(xì)胞腺瘤和肝癌。Fischer344大鼠連續(xù)24個(gè)月經(jīng)口給予泮托拉唑5-50mg/kg/d（按體表面積折算為臨

7、床推薦口服劑量的1-10倍），胃底劑量依賴性出現(xiàn)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生及良性和惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤。但該試驗(yàn)的劑量選擇不足以支持對(duì)泮托拉唑潛在致癌性的充分評(píng)價(jià)。B6C3F1小鼠連續(xù)24個(gè)月經(jīng)口給予泮托拉唑5-150mg/kg/d（按體表面積折算為臨床推薦口服劑量的0.5-15倍），同樣出現(xiàn)胃底腸嗜鉻樣細(xì)胞增生；雌鼠在150mg/kg/d劑量時(shí)，肝細(xì)胞腺瘤和肝癌的發(fā)生率升高。上述嚙齒類動(dòng)物的致癌性研究結(jié)果提示本品具有一定的致癌性，但此結(jié)果與臨床的相關(guān)性尚不清楚。3.3藥代動(dòng)力學(xué) 本品具有較高的生物利用度，靜脈注射與口服給藥的生物利用度比值為1.2。約80%靜注本品的代謝物經(jīng)尿中排泄，腎功能不全不影響

8、藥代動(dòng)力學(xué)，肝功能不全時(shí)可延緩清除。T1/2、清除率和表觀分布容積與給藥劑量無關(guān)。3.4劑量和給藥方法靜脈滴注。一次4080mg，每日12次，臨用前將10ml 0.9%氯化鈉注射液注入凍干粉小瓶內(nèi)，將溶解后的藥液加入0.9%氯化鈉注射液100250ml中稀釋后供靜脈滴注。靜脈滴注，要求1560分鐘內(nèi)滴完。本品溶解和稀釋后必須在4小時(shí)內(nèi)用完，禁止用其它溶劑或其它藥物溶解和稀釋。3.5劑型和規(guī)格 40mg（按C16H15F2N3O4S計(jì)算）3.6禁忌證1、對(duì)本品過敏者禁用；2、妊娠期與哺乳期婦女禁用3.7警告和注意事項(xiàng) 1、本品抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，時(shí)間長，故應(yīng)用本品時(shí)不宜同時(shí)再服用其它抗酸劑或抑

9、酸劑。為防止抑酸過度，在一般消化性潰瘍等病時(shí)，不建議大劑量長期應(yīng)用（卓-艾綜合征例外）。2、腎功能受損者不須調(diào)整劑量；肝功能受損者需要酌情減量。3、治療潰瘍時(shí)應(yīng)排除胃癌后才能使用本品，以免延誤診斷和治療。3.8不良反應(yīng) 偶見頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、肌肉疼痛等癥狀。大劑量使用時(shí)可出現(xiàn)心律不齊、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能改變、粒細(xì)胞降低等。3.9藥物相互作用 本品與肝臟細(xì)胞色素P450酶的親和力較低，并有期代謝的途徑，因而與通過細(xì)胞色素P450酶系代謝的其他藥物相互作用較奧美拉唑和蘭索拉唑少。二、 產(chǎn)品國內(nèi)外注冊(cè)情況1、國際注冊(cè)泮托拉唑鈉是由德國百克頓有限公司(BydGulden)首先研

10、制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc®），至今已在美國、英國、德國等二十多個(gè)國家獲準(zhǔn)上市,美國FDA于2000年2月2日批準(zhǔn)上市,用于治療食道反流等2、國內(nèi)注冊(cè)泮托拉唑在國內(nèi)由遼寧沈陽東宇藥業(yè)于1999年最早上市，商品名為泰美尼克。由華威醫(yī)藥開發(fā)并與江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司共同申報(bào)臨床的3.1l類新藥“左旋泮托拉唑鈉及注射用左旋泮托拉唑鈉”日前已全國第1家取得SFDA頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批文。藥品名稱申請(qǐng)類型企業(yè)名稱申請(qǐng)日期狀態(tài)注射用左旋泮托拉唑鈉新藥陜西合成藥業(yè)有限公司2012.10.30在審評(píng)注射用左旋泮托拉唑鈉補(bǔ)充申請(qǐng)湖北荷普藥業(yè)股份有限公司20

11、12.09.26制證完畢已發(fā)批件注射用左旋泮托拉唑鈉補(bǔ)充申請(qǐng)海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司2012.09.24制證完畢已發(fā)批件泮托拉唑腸溶片進(jìn)口阿拉賓度制藥有限公司2012.09.17在審評(píng)泮托拉唑鈉腸溶片進(jìn)口上海諾華貿(mào)易有限公司2012.08.15制證完畢已發(fā)批件泮托拉唑鎂腸溶片進(jìn)口武田藥品（中國）有限公司2012.08.15在審評(píng)注射用泮托拉唑鈉補(bǔ)充申請(qǐng)杭州澳亞生物技術(shù)有限公司2012.08.08制證完畢已發(fā)批件注射用左旋泮托拉唑鈉新藥海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司2012.06.27在審評(píng)注射用泮托拉唑鈉復(fù)審中國海洋大學(xué)蘭太藥業(yè)有限責(zé)任公2012.06.05制證完畢已發(fā)批件注射用左旋泮托

12、拉唑鈉新藥江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司2012.08.26在審評(píng)三、市場(chǎng)情況1、銷售數(shù)據(jù)埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑五大質(zhì)子泵抑制劑已成為全球抗消化性潰瘍市場(chǎng)領(lǐng)先的品種。20042007年，連續(xù)4年在全球處方藥市場(chǎng)保持著160億180億美元的市場(chǎng)規(guī)模。泮托拉唑鈉在 2005 年全球暢銷藥物銷售中名列第 14 位, 2006 年全球銷售額達(dá) 36.21 億美元. 2005年，樣本醫(yī)院泮托拉唑用藥金額為1.5億元；2012年，用藥金額達(dá)到最高8.9億元，比上一年增長12.4%。近7年增長近5.7倍，其復(fù)合增長率為28.1%，呈現(xiàn)出良好的增長性。四、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況1、專利情況

13、：1.1國外專利專利名稱專利到期日化合物專利產(chǎn)品專利1.2 國內(nèi)專利情況專利號(hào)專利名稱申請(qǐng)人 申請(qǐng)日CN01819379.X泮托拉唑凍干制劑和泮托拉唑注射劑奧坦納醫(yī)藥公司2001.11.17CN200480012129.9含有泮托拉唑作為活性成分的劑型奧坦納醫(yī)藥公司20040507CN201210442823.0一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法南京正寬醫(yī)藥科技有限公司;20121107CN201310167087.7泮托拉唑鈉凍干粉針劑成都天臺(tái)山制藥有限公司;20130509CN201210592375.2一種泮托拉唑鈉腸溶片及其制備方法石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司;20121227CN2

14、01210012312.5泮托拉唑鈉藥物組合物及其制備方法湖北濟(jì)生醫(yī)藥有限公司20120116CN201310057017.6泮托拉唑鈉凍干制劑及其制備方法杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥股份有限公司;浙江普利藥業(yè)有限公司20130225CN201210115406.5一種泮托拉唑鈉腸溶片及其制備方法上海騰瑞制藥有限公司20120418CN201310481775.0注射用泮托拉唑鈉組合物凍干粉針海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司;20131015CN201310263322.0注射用泮托拉唑鈉組合物海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司;20130627CN201110030916.8一種泮托拉唑鈉

15、凍干粉針劑及其制備方法海南錦瑞制藥股份有限公司20110128CN201310093503.3泮托拉唑鈉結(jié)晶化合物、藥物組合物及其制備方法海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司;20130322CN201210394843.5一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片及其制備方法揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司;20121017CN200510023469.8泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司20050120CN201210188672.0泮托拉唑鹽晶型及其制備方法杭州中美華東制藥有限公司20120611CN201210306449.1一種泮托拉唑化合物、制備方法及其藥物制劑浙江磐谷藥

16、源有限公司20120824CN201310126580.4一種左旋泮托拉唑鹽水合物腸溶片及其制備方法沈陽雙鼎制藥有限公司;20130412CN201410207157.1一種S-泮托拉唑鈉腸溶片及其制備方法廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司20140516CN201310083930.3泮托拉唑鈉腸溶片組合物及其制備方法遼寧諾維諾制藥股份有限公司;20130315CN200910077100.3一種以泮托拉唑鈉為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法北京利樂生制藥科技有限公司20090120CN201310014961.3一種泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物湖北濟(jì)生醫(yī)藥有限公司;20130116CN20038

17、0104409.8用于制備泮托拉唑(pantoprazole)的方法艾塔那法瑪公司20031203CN201210093607.X高對(duì)映體選擇性制備(S)-泮托拉唑的方法廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司20120331CN201310190737.X注射用左旋泮托拉唑鈉組合物及其制備方法山東羅欣藥業(yè)股份有限公司;20130522CN201210000431.9一種泮托拉唑光學(xué)對(duì)映體的精制方法陜西合成藥業(yè)有限公司20120104CN201210416162.4一種泮托拉唑鈉的制備方法揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司;20121026CN201310472625.3泮托拉唑鈉的晶體及其制備方法壽光富

18、康制藥有限公司20131011CN201210355753.5改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑鈉的方法湖南賽隆藥業(yè)有限公司;20120921CN201310096327.9一種(S)-泮托拉唑鈉二水合物及其制備方法廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司;20130323專利情況分析：1、在中國有制劑和組合物專利。2、進(jìn)口情況 ：制劑國內(nèi)有進(jìn)口。3、行政保護(hù)：其粉針劑于1998年12月30日在我國獲得行政保護(hù)。五、合成方法常規(guī)液相合成。6、 同類藥物優(yōu)勢(shì)比較消化性潰瘍是一種常見的消化系統(tǒng)慢性病，該病具有診治容易、易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。當(dāng)前，治療消化性潰瘍的藥物種類越來越多，主要有質(zhì)子泵抑制劑、抗酸藥、胃黏膜保護(hù)劑、H2受體阻斷劑及中成藥。其中，質(zhì)子泵抑制劑是目前臨床上抑酸作用最強(qiáng)、療效最好的一類藥物.同其它質(zhì)子泵抑制劑相比,在弱酸條件下穩(wěn)定,在強(qiáng)酸條件下很快被激活與其它藥物相互作用小,其特點(diǎn)是在代謝過程中不易與細(xì)胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。8、 產(chǎn)品調(diào)研總結(jié)（申報(bào)、市場(chǎng)、專利風(fēng)險(xiǎn)）1.第3代PPI代表藥物消化系統(tǒng)用藥的銷售額位居各種藥品類別的前三位，其中治療消化性潰瘍的藥品