血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的臨床藥學(xué)特征

1、1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的臨床藥學(xué)特征2ACEI被一致推薦過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心血管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預(yù)防，并寫入國內(nèi)外指南之中。2013 ESH/ESC 高血壓管理指南2013AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)聲明：高血壓控制的有效途徑2014年成人高血壓治療指南（JNC-8）2013ACCF/AHA心力衰竭管理指南2007中國慢性心衰指南一致推薦ACEIACEI的地位3ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類ACE的活性部位中，其中一個含Zn2+的是ACE抑制劑有

2、效基團的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失?，F(xiàn)有的ACE抑制劑與Zn2+結(jié)合的基團有三類：代表藥物：開博通研發(fā)時間：1981代表藥物：雷米普利、 賴諾普利等研發(fā)時間：1985-1991代表藥物：蒙諾研發(fā)時間：1991巰基類ACEI羧基類ACEI膦酸基類ACEI4ACEI藥代動力學(xué)特點藥物半衰期（h）經(jīng)腎排泄（%）劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法巰基類 卡托普利29512.5100 mg, 3次/d佐芬普利4.5607.530 mg, 2次/d羧基類 貝那普利1188540 mg, 1次/d b西拉普利10801.255 mg, 1次/d依那普利1188540 mg, 1次/d b咪達(dá)普利8 2.510

3、 mg, 1次/d賴諾普利1270540 mg, 1次/d培哚普利3107548 mg, 1次/d喹那普利24751040 mg, 1次/d b雷米普利1317602.510 mg, 1次/d b 螺普利1.65036 mg, 1次/d群多普利16243314 mg, 1次/d b膦酸基類 福辛普利12501040 mg, 1次/db:也可將每日劑量等分成2次服用5喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低1.Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的組織親和力較高 其中喹那普利、貝那普利、雷米普利

4、的組織親和力最高 巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低各種ACEI的組織親和力6雷米普利：藥代能力優(yōu)異從胃腸道吸收,1h內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度,吸收率：至少56%，生物利用度：45%雷米普利和雷米普利拉的血清蛋白結(jié)合率分別為：73%和56%代謝產(chǎn)物主要從腎臟排泄，雷米普利拉的血漿濃度呈多相下降，有效半衰期為13-17h,終末消除期延長7100 80 60 40 20 00.1 1 10 100 1000心肌ACE活性的抑制(%)雷米普利卡托普利賴諾普利依那普利濃度( mol/L)1.Am J Cardiol 1993;72:25H雷米普利以較低的ACEI血漿濃度實現(xiàn)心肌保護(hù)雷米普利心肌內(nèi)的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高

5、于其它ACEI，心臟保護(hù)更勝一籌8ACEI對于RAS和KKS系統(tǒng)的作用機制肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增生無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增生基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增生凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACEI抑制抑制阻斷ARB抑制轉(zhuǎn)化阻斷降解增加9Ang-(1-7)的降壓機制n 內(nèi)皮依賴性舒血管作用機制復(fù)雜，在不同種屬或組織由不同血管活性物質(zhì)介導(dǎo)，如NO、前列腺素、內(nèi)皮源性超極化因子等，產(chǎn)生擴張血管作用、降

6、低血壓，拮抗AngII的作用。n 非內(nèi)皮依賴性舒血管作用推測與抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號有關(guān)n 與緩激肽（BK）的舒血管作用的協(xié)同效應(yīng)101.Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025P入球小動脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球玻璃樣變長期作用腎小球硬化氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細(xì)胞外基質(zhì)粘附分子趨化因子巨噬細(xì)胞浸潤PAI-1、TGF-細(xì)胞增生、膠原沉積Ang II腎小管間質(zhì)纖維化腎損傷蛋白尿1.Am J Med. 2004;116:263272循環(huán)RAAS組織RAASA

7、ng II過度激活A(yù)T1高濾過Ang II是高血壓腎臟損傷中的重要生物因子14ACEI在心衰治療中的應(yīng)用v全部階段的患者 目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，但有心力衰竭高發(fā)危險的患者- 階段A （IIa A）、 階段B、C、D（I A）v 全部 NYHA I、II、III、IV 級患者（ I A） 所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊呤堑谝活愃幬镒C明能降低心衰的死亡率，是心衰治療的基石。都必須使用ACEI，而且需終身使用，除非有禁忌癥或不能耐受1539項試驗的薈萃分析結(jié)果顯示了ACEI對心衰的顯著益處ACEI組降低24 P0.001ACEI降低35 P 0.001因心力

8、衰竭 住院或死亡總死亡率1.JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6ACEI對心衰有顯著益處16循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：ACEI對血管性疾病患者的良好保護(hù)作用對PEACE，HOPE及EUROPA的三項無LVSD或心衰的穩(wěn)定性血管疾病薈萃分析1.Lancet . 2006; 368:581-88. ACE抑制劑組事件（%）對照組事件（%）風(fēng)險比（95%CI）P值總體死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA6.16.90.89(0.77-1.02)0.098PEACE7.28.10.88(0.75-1.04)0.13總體7.88.90

9、.86(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死HOPE5.97.50.770.65-0.900.0013EUROPA4.86.20.770.66-0.900.0010PEACE5.35.31.000.83-1.210.98總體5.36.40.820.75-0.910.0001致命、非致命性卒中HOPE3.44.90.680.55-0.840.0003EUROPA1.61.70.960.73-1.270.77PEACE1.72.20.760.56-1.040.089總體2.22.80.770.66-0.890.000417雷米普利顯著降低各種心血管事件和死亡危險性HOPE研究顯示雷米普

10、利與安慰劑相比，在降低CV死亡復(fù)合終點，心肌梗死或腦卒中心血管事件方面有顯著優(yōu)勢P0.0011.New England Jouranl of MedIcine, January 20, 2000150018SAVEAIRETRACE0204060病死率 (%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后316天開始治療雷米普利顯著降低心梗后病死率1.N Engl J Med. 1995;333:1670-1676.2. N Engl J Med. 1992;327:669-677.3. Lancet. 1993;342:821-828.安慰劑19ACEI：6個強適應(yīng)證的抗高血壓藥1.JAMA. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗劑強適應(yīng)癥利尿劑 受體阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)20AECI，有效保護(hù)腎單位1.J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000.未治療ACEI其他降壓藥動物試驗，高血壓模型，隨機分為未治療（1、4組）、ACEI（2、5組）、氫氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6組）治療12周腎小球毛細(xì)血