α受體阻滯劑治療LUTSBPH的心血管安全性和

1、受體受體h治療治療LUTS/BPH的心的心血管安全性和療效血管安全性和療效LUTS/BPH的流行病學(xué) 良性前列腺增生（BPH）的發(fā)病率很高，50%的65歲以上男性受其影響，并且常引起下尿路癥狀（LUTS）1 LUTS包括：夜尿、尿頻、尿急、尿等待、尿流中斷和膀胱排空不完全等，這些癥狀會對BPH患者的生活質(zhì)量造成負(fù)面影響2,3 BPH還可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如急性尿潴留、尿路感染、長期腎功能不全及血尿等41 Boyle P,et al. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995; 168: 712.2 AUA Practice Guidelines Committee.

2、 J Urol 2003; 170 (2 part 1): 53047.3 Bertaccini A,etal.Eur Urol 2001; 40 (Suppl. 1): 138.4 Hargreave TB, etal. Curr Urol Rep 2005; 6:26370.LUTS/BPH的治療現(xiàn)狀 目前BPH的治療方法主要包括：藥物治療、外科治療和觀察等待 藥物治療已經(jīng)成為首選治療方案，常用藥物包括：1受體阻滯劑（A1Bs）、5還原酶抑制劑及植物藥等 1受體阻滯劑是目前臨床應(yīng)用最廣泛的藥物Perinchery Narayan，etal. Rev Urol. 2005;7(suppl 4

3、):S42S48收收 縮縮收收 縮縮血 管膀 胱去去 甲甲 腎腎 上上 腺腺素素降 低 血 壓降 低 尿 道 內(nèi) 壓非 選 擇 性 1受 體 阻 滯 劑多多 沙沙 唑唑 嗪嗪特特 拉拉 唑唑 嗪嗪阿阿 呋呋 唑唑 嗪嗪高 選 擇 性 1A /1D受 體 阻 滯 劑坦坦 索索 羅羅 辛辛 (哈哈 樂樂 )交 感 神 經(jīng) 末 梢去去 甲甲 腎腎 上上 腺腺素素前 列 腺1B1A/1D適應(yīng)癥適應(yīng)癥： LUTS/BPH適應(yīng)癥適應(yīng)癥： 高血壓和高血壓和 LUTS/BPH1受體阻滯劑作用機(jī)理1受體亞型在人體組織內(nèi)分布 1受體主要分為3種亞型： 1A、1B和1D1,2,3 1A主要調(diào)控膀胱頸和前列腺部位平滑

4、肌張力 1B通過松弛動脈血管平滑肌調(diào)控血壓 1D與膀胱肌肉收縮及骶脊髓神經(jīng)支配相關(guān)膀胱和前列腺平滑肌中主要分布膀胱和前列腺平滑肌中主要分布的是的是a1A和和a1D亞型亞型1 Schwinn DA, etal.BJU Int 2000; 85 (Suppl. 2): 611. 2 Hatano A, etal. Br J Pharmacol 1994; 113: 7238.3 De Mey C. EurUrol 1999; 36 (Suppl. 3): 5263.前列腺和膀胱三角區(qū)都主要分布著前列腺和膀胱三角區(qū)都主要分布著1A1A/D受體在下尿路的分布Claus G. J Uro, 2004,

5、171 1029-10351A為主1D為主010203040506070非BPH患者BPH患者1D1B1A（63%）（85%）（14%）85:14=6:1LUTS/BPH患者前列腺中1A和1D受體比例1受體亞型受體亞型在在BPH及非及非BPH前列腺平滑肌組織中前列腺平滑肌組織中的變化的變化Nasu, K, et al. Br J Pharmacol, 119:797, 1996減輕減輕 1 1- -阻滯劑心血管效應(yīng)的主要途徑阻滯劑心血管效應(yīng)的主要途徑l采用緩釋或控釋劑型, 降低血漿藥物高峰濃度。l采用尿道選擇性相對較高的藥物。l采用對1A亞型受體選擇性和親和力相對較低的藥物。腸腸溶溶包包衣衣哈

6、哈樂樂充充填填物物放放大大的的微微粒粒腸腸溶溶包包衣衣哈哈樂樂充充填填物物放放大大的的微微粒粒腸腸溶溶包包衣衣哈哈樂樂充充填填物物放放大大的的微微粒粒腸腸溶溶包包衣衣哈哈樂樂充充填填物物放放大大的的微微粒粒緩釋技術(shù)在于每一個(gè)小微粒，技術(shù)和膠囊無關(guān)，緩釋技術(shù)在于每一個(gè)小微粒，技術(shù)和膠囊無關(guān)，膠囊打開不影響療效，但是要避免嚼碎微粒膠囊打開不影響療效，但是要避免嚼碎微粒坦索羅辛對1A和1D受體選擇性最接近6:11A：1B： 1D1A：1D坦索羅辛38:1:75.4:1特拉唑嗪0.4:1:1.10.3:1阿夫唑嗪0.3:1:0.60.5:1多沙唑嗪0.4:1:1.20.3:1Foglar R, et

7、al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708.Michel MC. J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受體阻滯劑選擇性的比較受體阻滯劑選擇性的比較坦索羅辛對1B受體選擇性最低1A：1B： 1D坦索羅辛1 : 0.02 : 0.2特拉唑嗪1 : 2.5 : 2.8阿夫唑嗪1 : 3.3 : 2多沙唑嗪1 : 2.5 : 3Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharm

8、acol Section 288, 201, 1995Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708.Michel MC. J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受體阻滯劑對受體阻滯劑對1B受體選擇性的比較受體選擇性的比較A1Bs與1受體亞型的親和力 臨床常用的1受體阻滯劑（A1Bs）對1受體不同亞型的親和力也不同： 阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪非選擇性A1Bs，作用于所有亞型，心血管相關(guān)副作用多 坦索羅辛高選擇性A1Bs，作用于a1A和a1D亞型，心血管相關(guān)副作用發(fā)生率低常用常用受體阻滯劑的心血管安全性受體阻滯劑的心血管

9、安全性及其治療及其治療BPH相關(guān)癥狀的療效比較相關(guān)癥狀的療效比較A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasiaJ. C. Nickel etal，Int J Clin Pract, October 2008, 62, 10, 15471559研究目的 目前已知4種最常用的A1Bs（阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和坦索羅辛）均可有效緩解BPH相關(guān)癥狀，但這4

10、種藥物針對1受體不同亞型的選擇性不同，各自的副作發(fā)生情況也有很大差異 由于因此進(jìn)行該薈萃分析以評價(jià)目前治療BPH的A1Bs藥物的安全性和療效研究方法-研究選擇 該項(xiàng)薈萃分析納入的研究來自以下文獻(xiàn)檢索結(jié)果： MEDLINE數(shù)據(jù)庫（1966-2006年12月） Cochrane Reviews系統(tǒng)評價(jià)數(shù)據(jù)庫 美國食品與藥品管理局（FDA）網(wǎng)站 納入標(biāo)準(zhǔn)： 評價(jià)常用BPH癥狀治療藥物的雙盲、前瞻性、安慰劑對照臨床試驗(yàn)研究方法-研究入選流程確定2389項(xiàng)研究引文進(jìn)行篩選針對67項(xiàng)研究摘要進(jìn)行評估對32項(xiàng)研究全文進(jìn)行回顧納入29項(xiàng)研究，其中：阿夫唑嗪4項(xiàng)坦索羅辛8項(xiàng)特拉唑嗪7項(xiàng)多沙唑嗪2項(xiàng)多沙唑嗪控釋劑

11、8項(xiàng)排除2322項(xiàng)研究引文，其中：1275項(xiàng)為非對照臨床研究375項(xiàng)為非英文文獻(xiàn)576項(xiàng)無可用研究終點(diǎn)76項(xiàng)為評估5還原酶抑制劑的研究20項(xiàng)并非人類研究排除35項(xiàng)研究摘要，其中：20項(xiàng)無可用研究終點(diǎn)15項(xiàng)為評估5還原酶抑制劑的研究排除3項(xiàng)研究，其中：2項(xiàng)為非雙盲研究1項(xiàng)為非安慰劑對照試驗(yàn)研究方法-入選研究結(jié)果評估主要評估內(nèi)容：應(yīng)用A1Bs藥物時(shí)，心血管相關(guān)不良反應(yīng)事件（定義為眩暈、低血壓或暈厥）的發(fā)生率其它評估內(nèi)容：可能與應(yīng)用A1Bs藥物作用相關(guān)的，外周血管不良反應(yīng)事件（包括虛弱、疲勞和頭痛）A1Bs藥物的療效：自基線起最大尿流率（Qmax）改變I.自基線起AUA-SI或IPSS改變?nèi)脒x研究一

12、般情況 入選研究樣本數(shù)量30-1053例 入選患者平均年齡58-68歲 安全性數(shù)據(jù)來自25項(xiàng)研究；療效數(shù)據(jù)來自26項(xiàng)研究 研究持續(xù)時(shí)間大多數(shù)為4-24周，少數(shù)持續(xù)1或2年，其中一項(xiàng)研究甚至持續(xù)4.5年安全性評估結(jié)果阿夫唑嗪（n=2475）OR95% CIP值眩暈1.491.02, 2.170.040低血壓2.440.86, 6.790.095頭痛1.380.83, 2.290.209虛弱/疲勞1.420.79, 2.570.240暈厥2.620.61, 11.320.196眩暈、低血壓或暈厥1.661.17, 2.360.005CI：可信區(qū)間； OR：比值比；紅色標(biāo)記的P值表示與安慰劑相比具有

13、統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異性安全性評估結(jié)果特拉唑嗪（n=3701）OR95% CIP值眩暈3.062.22, 4.20 0.0001低血壓5.362.61, 11.00 0.0001頭痛1.070.65, 1.750.800虛弱/疲勞2.421.79, 3.28 0.0001暈厥1.960.41, 9.370.400眩暈、低血壓或暈厥3.712.48, 5.53 0.0001CI：可信區(qū)間； OR：比值比；紅色標(biāo)記的P值表示與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異性安全性評估結(jié)果多沙唑嗪（n=2249）OR95% CIP值眩暈2.8901.804, 4.631 0.0001低血壓2.5251.578, 4.041

14、0.0001頭痛0.9920.500, 1.9670.982虛弱/疲勞2.4341.861, 3.184 0.0001暈厥1.9630.177, 21.7810.985眩暈、低血壓或暈厥3.3202.100, 5.230 0.0001CI：可信區(qū)間； OR：比值比；紅色標(biāo)記的P值表示與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異性安全性評估結(jié)果多沙唑嗪控釋片（n=686）OR95% CIP值眩暈4.1961.748, 10.0740.001低血壓2.6080.706, 9.6300.150頭痛1.4560.683, 3.1000.330虛弱/疲勞3.1680.908, 11.0490.071暈厥-眩暈、低血壓

15、或暈厥3.8601.860, 8.020 0.0001CI：可信區(qū)間； OR：比值比；紅色標(biāo)記的P值表示與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異性安全性評估結(jié)果坦索羅辛（n=3004）OR95% CIP值眩暈1.350.97, 1.880.075低血壓1.130.17, 7.540.897頭痛0.970.72, 1.300.834虛弱/疲勞1.380.87, 2.190.170暈厥0.770.16, 3.730.740眩暈、低血壓或暈厥1.420.99, 2.050.053CI：可信區(qū)間； OR：比值比；紅色標(biāo)記的P值表示與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異性坦索羅辛心血管安全性良好，與安慰劑無顯著性差異坦索

16、羅辛心血管安全性良好，與安慰劑無顯著性差異療效評估結(jié)果IPSS/AUA評分改變WMD95% CIP值阿夫唑嗪-1.67-2.11, -1.23 0.0001坦索羅辛-3.06-4.79, -1.330.0005特拉唑嗪-3.40*-4.29, -2.51 0.0001多沙唑嗪-2.49-3.20, -1.78 0.0001多沙唑嗪控釋片-2.16-2.99, -1.33 0.0001WMD：加權(quán)均數(shù)差 ；CI：可信區(qū)間； *僅基于1項(xiàng)臨床試驗(yàn)（38）4種藥物均可有效降低種藥物均可有效降低IPSS/AUA評分評分療效評估結(jié)果Qmax改變WMD95% CIP值阿夫唑嗪0.840.55, 1.13

17、0.0001坦索羅辛1.590.92, 2.26 0.0001特拉唑嗪1.270.91, 1.63 0.0001多沙唑嗪1.731.26, 2.21 0.0001多沙唑嗪控釋片1.761.13, 2.39 0.0001WMD：加權(quán)均數(shù)差 ；CI：可信區(qū)間；4種藥物均可有效增加種藥物均可有效增加Qmax結(jié)論 在治療BPH相關(guān)癥狀時(shí)： 阿夫唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪（及其控釋片）均顯著增加心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生率 坦索羅辛不增加心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生率，與安慰劑相比無顯著性差異 所有4種藥物均可顯著改善BPH患者Qmax和癥狀評分，與安慰劑相比均有顯著性差異 1 1- -阻滯劑阻滯劑治療治療LU

18、TS/BPHLUTS/BPH心血管效應(yīng)的負(fù)面影響心血管效應(yīng)的負(fù)面影響 1-阻滯劑可誘發(fā)或加重體位性低血壓，阻滯劑可誘發(fā)或加重體位性低血壓，輕者使停輕者使停藥率增加，重者導(dǎo)致暈厥、跌倒和骨折藥率增加，重者導(dǎo)致暈厥、跌倒和骨折LUST/BPH 患者最常見的合并癥為心血管疾患者最常見的合并癥為心血管疾病（尤其是高血壓），治療時(shí)應(yīng)考慮到其合并?。ㄓ绕涫歉哐獕海委煏r(shí)應(yīng)考慮到其合并癥用藥，避免出現(xiàn)低血壓等情況。癥用藥，避免出現(xiàn)低血壓等情況。心血管事件的風(fēng)險(xiǎn) ALLHAT(抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟病發(fā)作試驗(yàn)), 是在美國進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)，雙盲，活性藥物平行對照試驗(yàn)，始于1994年的ALLHAT試

19、驗(yàn)的結(jié)果于2002年12月發(fā)表(JAMA 2002 288 298197)后，引起了極大的關(guān)注，后續(xù)研究直到現(xiàn)在。當(dāng)初研究共入選了42418名高危高血壓患者，比較了ACEI、鈣拮抗劑、受體阻滯劑與利尿劑對終點(diǎn)事件的影響。ALLHAT試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是冠心病死亡或非致死性心肌梗死，次要終點(diǎn)是總死亡率、卒中、冠心病聯(lián)合終點(diǎn)和心血管疾病聯(lián)合終點(diǎn) 多沙唑嗪作為受體拮抗劑的代表藥物用于抗高血壓治療 多沙唑嗪由于在研究過程中增加嚴(yán)重的心血管事件包括增加中風(fēng)，心衰等發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)而被迫中止并退出該研究 盡管，多沙唑嗪藥物說明書載明有抗高血壓的適應(yīng)癥，但是最新版的抗高血壓藥物治療指南已將受體拮抗劑排除在一線藥物選擇之外 據(jù)此，AUA指南已明確提出BPH合并高血壓患者應(yīng)分別治療，不應(yīng)選擇多沙唑嗪一藥兩用ALLHATALLHAT試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)高危高血高危高血壓患者壓患者隨機(jī)隨機(jī)氨氯地平氨氯地平氯噻酮氯噻酮多沙唑嗪多沙唑嗪賴諾普利賴諾普利適合降脂治療適合降脂治療