質子治療在肺癌患者中的作用

1、Walter J Curran, Jr,MDExecutive DirectorWinship Cancer Institute of Emory UniversityAltanta, GeorgiaNRG Oncology Group Chairman質子治療在肺癌患者中的作用Presented By Walter J Curran at 2015 ASCO Annual Meeting.質子射線治療與肺癌討論大綱l癌質子射線放療進展 早期病例的立體定向放療(SBRT) 局部晚期NSCLC的治療l質子射線治療原理l肺癌試驗性質子射線放療經驗l正在進行的III期臨床研究局部肺癌與SBRTRTO

2、G 0236背景Timmerman et al 2014l北美協(xié)作組的首個檢驗立體定向體部放療(SBRT)的臨床研究l2010年首次發(fā)表于JAMA，明顯改變了標準治療l持續(xù)關注遲發(fā)毒性與后期復發(fā)不可手術早期肺癌的立體定向體部放療Robert Timmerman; Rebecca Paulus; James Galvin; et al.JAMA. 2012;303(11):1070-1076 (doi:10.1001/jama.2010.261)5547393025201007550250123450失敗數總數455原發(fā)腫瘤灶復發(fā)=7%失敗率(%)SBRT后年數危險患者數60個月照射野內+腫瘤邊

3、緣復發(fā)2014Timmerman et al, RTOG 02365545362621171007550250012345失敗數 總數1355局部復發(fā)=20%60個月SBRT后年數失敗率(%)遲發(fā)性葉內復發(fā)危險患者數原發(fā)灶+葉內復發(fā)2014Timmerman et al, RTOG 0236SBRT長期嚴重毒性2014Timmerman et al ，RTOG 0236l無5度毒性(治療相關死亡)l2例4度方案特異性毒性 (PFS下降至小于預計值的15%和低鈣血癥) 與2-3年的最初報告一致l15例3度方案相關毒性 大多為肺毒性 最初報告后另有2例質子射線放療改善III期肺癌NRG/RTOG

4、0617：研究設計分層：放療技術(IMRT vs. 3D)PS評分(0對1)組織學(鱗癌 vs. 其他)PET分期(是 vs. 否)RRT:60Gy紫杉醇卡鉑+/-西妥昔單抗RT:74Gy紫杉醇卡鉑+/-西妥昔單抗紫杉醇卡鉑2+/-西妥昔單抗Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：目的l以標準劑量適形放療同步化療為對照組，比較高劑量治療患者的生存期l比較同步放化療患者西妥昔單抗治療的生存期Bradley et al Lancet Oncology 2015.2061971781591351128721320719017716114110

5、810075502503612151890死亡數總數90213117206P=0.0007標準劑量 (60 Gy)高劑量 (74 Gy)HR=1.56 (1.19, 2.06)53.9%66.9%生存率 (%)自隨機始的月數危險患者數標準劑量高劑量18個月生存率Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：不同放療劑量的生存期20619717013410580622132051871651371138510075502503612151890失敗數總數6521381206P=0.0319HR=1.37 (0.09, 1.89)標準劑量 (60

6、Gy)高劑量 (74Gy)25.1%34.3%18個月局部進展率自隨機始的月數局部進展率 (%)危險患者數標準劑量高劑量Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：局部治療失敗多因素Cox模型：RTOG 0617負選：退出標準P0.10雙側P-值剔除模型：年齡(持續(xù))，總體放療審核(方案規(guī)定對照未規(guī)定)，以及肺V5(持續(xù))Bradley et al Lancet Oncology 2015.因素比較 (RL)HR (95% CI)P值放療劑量60 Gy v 74 Gy1.51 (1.12, 2.04)0.007組織學非鱗癌對鱗癌1.31 (

7、0.99, 1.75)0.061食管炎分度3 vs 31.52 (1.06, 2.20)0.024心臟放療輪廓方案規(guī)定對照方案未規(guī)定0.67 (0.47, 0.96)0.029GTV持續(xù)1.001 (1.000, 1.002)0.038心臟 V50 (%)持續(xù)1.017 (1.004, 1.030)0.008質子射線治療肺癌的希望?1.回旋加速器使用電動折疊，回旋加速器可加速氫質子至光速的三分之二3. 旋轉機座共三個機架，其中每個都是三層高，重200,000磅2.電磁體磁體將質子束聚集至機架質子與離子射線生理劑量分布l入路處避免健康組織受損l靶/腫瘤之后劑量銳減0246810121402040

8、6080100120140PhotonenBragg-PeakProtonen12C-Lonen峰-Bereich谷-Bereich腫瘤水中深度 (%)生物等效劑量 (%)光束的傳遞?電離室絲狀電極室光束靶體積擴展區(qū)的放療布拉格峰的重疊機器人輔助患者定位系統(tǒng)光子質子顱脊柱放療治療成神經管細胞瘤兒童顱脊柱放療：原理Physiologic and Radiographic Evidence of the Distal Edge of The Proton Beam in Craniospinal Irradiation Krejcarek SC, Tarbell NJ, Yock TI et al

9、. IJROBP 68()3:646-649,20073D放療對照質子射線放療治療NSCLC3D放療質子射線放療JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.0100020003000400050006000700080000.00.20.40.60.81.0ICTVIGTVPTV心臟左肺食管脊髓肺右肺JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.劑量容積直方圖比較： 3D-CRT對照質子射線治療III期肺癌01000200030004000500060007000800

10、00.00.20.40.60.81.0PTVIGTVICTV心臟左肺食管脊髓肺右肺劑量容積直方圖比較：IMRT對照質子射線治療JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.在多因素Cox比例風險分析中，心臟放療劑量為一個重要因素0.000.250.500.751.00034680.000.250.500.751.0002468100.000.250.500.751.00034680.000.250.500.751.000510MHD中值 (N=37)MHD中值 (N=19)MHD中值 (N=52)MHD中值 (N=123)64-66

11、.6 Gy60-61.2 Gy62-63.6 Gy68-70 GyP=0.245P=0.253P=0.018P=0.110RT開始后年數RT開始后年數RT開始后年數RT開始后年數存活率存活率存活率存活率Tucker and Liao, UTMDACC.平均心臟放療(MHD)劑量與生存期60402003D-CRTIMRT質子射線平均心臟放療 (Gy)Tucker and Liao, UTMDACC.質子射線治療減低MHD心臟劑量：質子 vs. IMRTFrom Liao, Chang. Komaki, et al.10080604020025004000300020001500100035000

12、0206080407010503010090500PSPTIMRT心臟 V5相對體積 %平均MHD (cGy rbe)IMRT vs. PSPT最新結果患者IMRT平均心臟PSPT平均心臟10per平均(IMRT平均心臟)質子射線治療對照IMRT：最新結果70100806050403020109000206080407010503010090Moving Average of V5V5的滾動平均值平均 V5 (%)IMRT V5PSPT V510 per mov.Avg (IMRT V5)10 per mov.Avg (PSPT V5)患者數量From Liao, Chang. Komaki,

13、 et al.Courtesy of Dr. James D. Cox. 2012.質子射線治療改善生存期665541252215121187632262564738272318146100001.000.750.500.251224364866780.0061830060725442IMRT質子射線P=0.0383IMRT質子射線NRG/RTOG 1308：質子射線對照IMRTl比較光子射線對照質子射線放化療治療II-IIIB期NSCLC的總生存期的III期隨機對照臨床研究分層分期1.II2.IIIa3.IIIbECOG評分1.02.1GTV1.130CC組織學1.鱗癌2.非鱗癌誘導化療1.是2.否隨機a 1:1光子：每天2Gy，共計60Gy，聯(lián)合每周含鉑雙藥方案化療質子：每天2Gy(RBE)，共計74Gy(RBE)，聯(lián)合每周含鉑雙藥方案化療組1和組2：允許鞏固化療2樣本量=560例患者Xing Liao, MD:PI組1組2N = 1240質子射線放療對照IMRT：假說l與光子射線治療相比, 質子射線治療可大幅降低重要臟器的劑量, 因此可提高治療劑量(74Gy RBE), III期NSCLC患者的中位生存期從21個月提高到了30個月l背景中位生存期： RTOG 0617