纈克--內(nèi)分泌科--高血壓合并2型糖尿病治療的首選

1、1 常州四藥高血壓合并高血壓合并2 2型糖尿病治療的首選型糖尿病治療的首選纈沙坦纈沙坦-纈克纈克2 2各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克纈克強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄目錄31001009090808070706060505040403030無事件發(fā)生存活概率無事件發(fā)生存活概率 (%) (%)發(fā)生事件的時(shí)間發(fā)生事件的時(shí)間 ( (年年) )0 03 36 69 912121515Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;

2、43:963969.無糖尿病無糖尿病新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病既往已知患既往已知患糖尿病糖尿病新發(fā)糖尿病患者與已知糖尿病患者新發(fā)糖尿病患者與已知糖尿病患者 心血管事件危險(xiǎn)相同心血管事件危險(xiǎn)相同 - - 比非糖尿病患者高比非糖尿病患者高3 3倍倍4MetaMeta分析顯示：糖尿病合并高血壓患者分析顯示：糖尿病合并高血壓患者達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)SBPSBP為為130-135mmHg130-135mmHg最佳最佳Bangalore S, et al. Circulation. 2011 Jun 21;123(24):2799-810. Epub 2011 May 31.強(qiáng)化降壓組患者的全因死亡率降低10%，但主要?dú)w因

3、于130mmHgSBP135mmHg2 2型糖尿病型糖尿病/ /空腹血糖異常空腹血糖異常/ /糖耐量受損患者的收縮壓治療達(dá)標(biāo)控制在糖耐量受損患者的收縮壓治療達(dá)標(biāo)控制在130-135130-135 mmHgmmHg是可以接受的。然而，對(duì)于是可以接受的。然而，對(duì)于更積極的達(dá)標(biāo)更積極的達(dá)標(biāo)( (130130 mmHg)mmHg)，靶器官有不同反應(yīng)，卒中危險(xiǎn)繼續(xù)降低，但對(duì)其他大血管和微血管，靶器官有不同反應(yīng)，卒中危險(xiǎn)繼續(xù)降低，但對(duì)其他大血管和微血管( (心、腎、視心、腎、視網(wǎng)膜網(wǎng)膜) )事件危險(xiǎn)則無益，嚴(yán)重不良事件危險(xiǎn)甚至增加事件危險(xiǎn)則無益，嚴(yán)重不良事件危險(xiǎn)甚至增加將收縮壓降低至將收縮壓降低至130

4、130 mmHgmmHg以下以下 可以更為可以更為明顯的降低卒中發(fā)明顯的降低卒中發(fā)生率，但其他心血生率，但其他心血管事件未減少，不管事件未減少，不良反應(yīng)事件發(fā)生率良反應(yīng)事件發(fā)生率卻顯著增高卻顯著增高5GFRGFR和尿蛋白和尿蛋白可共同增加患者心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)可共同增加患者心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)J Am Soc Nephrol .2009.20: 18131821, 針對(duì)針對(duì)ADVANCEADVANCE研究人群的后續(xù)分析，數(shù)據(jù)源自研究人群的后續(xù)分析，數(shù)據(jù)源自1064010640例患者，觀察例患者，觀察尿蛋白肌酐比與尿蛋白肌酐比與eGFReGFR對(duì)心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。對(duì)心血管及腎臟事件風(fēng)

5、險(xiǎn)的影響。620132013年中國(guó)年中國(guó)2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南糖尿病是心、腦血管疾患的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加24倍。我國(guó)門診就診的2型糖尿病患者中約30%伴有已診斷高血壓。糖尿病合并高血壓的患者收縮壓控制目標(biāo)應(yīng)該140 mmHg，舒張壓應(yīng)控制在80 mmHg。年輕沒有并發(fā)癥的患者在沒有明顯增加治療負(fù)擔(dān)的情況下可將收縮壓控制在130 mmHg。供選擇的藥物主要有ACEI、ARB、鈣拮抗劑、利尿劑、受體阻滯劑等，其中ACEI或ARB為首選藥物。7 7 各大高血壓防治指南推薦各大高血壓防治指南推薦高血壓合并糖尿病達(dá)標(biāo)血壓水平高血壓合并

6、糖尿病達(dá)標(biāo)血壓水平中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2011年第3卷第5期Hypertens Res 2014; 37: 253392.J Chin Med Assoc. 2015 Jan;78(1):1-47. Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 270287JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20.Blood Press. 2014 Feb;23(1):3-16.8u與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加增加2 24 4倍。倍。u對(duì)于高血壓伴糖尿病的達(dá)標(biāo)血壓水

7、平，大多數(shù)指南推薦對(duì)于高血壓伴糖尿病的達(dá)標(biāo)血壓水平，大多數(shù)指南推薦130/80mmHg130/80mmHg。小結(jié)（小結(jié)（1 1）9 9各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克纈克強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄目錄10該結(jié)果可能也反映了該結(jié)果可能也反映了ARBARB類別之間的異質(zhì)性（不同）！類別之間的異質(zhì)性（不同）！來自來自TRANSCENDTRANSCEND研究的述評(píng)，發(fā)表于柳葉刀雜志研究的述評(píng)，發(fā)表于柳葉刀雜志因此，并不是所有的因此，并不是所有的ARBARB都

8、一樣都一樣ARBARB類存在異質(zhì)性類存在異質(zhì)性11纈克纈克 ：對(duì)：對(duì)AT1AT1受體的選擇性最高的受體的選擇性最高的ARBARB對(duì)AT1/AT2受體的選擇性300002500020000150001000050000 纈沙坦纈沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 300003000010000850030001000AT2AT2受體受體血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡抗利尿/抗尿鈉排泄舒緩激肽生成NO 釋放AT1AT1受體受體血管收縮醛固酮釋放氧化應(yīng)激加壓素釋放交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮腎素釋放減少腎Na+和H2O重吸收細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖血壓升高靶器官損害血壓降低保護(hù)靶器官血管緊張素血管緊張素 II II AR

9、BARB阻斷阻斷Lemari CA, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010;11(1):19-31.Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.12纈克纈克不經(jīng)不經(jīng)P450P450酶代謝與其他藥物相互作用少酶代謝與其他藥物相互作用少Exp. Opin. Pharmacother. (2000) 1(2):337-350.纈沙坦纈沙坦為非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性為非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性13服用后快速經(jīng)胃腸道吸收可以在進(jìn)餐時(shí)或空腹時(shí)

10、服用纈克纈克吸收快速，療效不受飲食結(jié)構(gòu)影響吸收快速，療效不受飲食結(jié)構(gòu)影響Flesch G, Muller P, Lloyd P. J Hypertens. 1997; 52:115-20.14Palatini P, et al. J Hypertens. 2001 Sep;19(9):1691-6.纈克纈克降壓療效與氨氯地平相當(dāng)降壓療效與氨氯地平相當(dāng)P=NSP=NS多中心、隨機(jī)、雙盲研究，690名坐位SBP 160 mmHg且DBP 95 mmHg的高血壓患者經(jīng)過2周安慰劑洗脫期，隨機(jī)接受纈沙坦(n = 342)或氨氯地平(n = 348)治療4周。與基線時(shí)相比較血壓差值（mmHg）15在常用

11、在常用ARBARB中，中，纈克纈克降壓療效從未被超越降壓療效從未被超越顯著優(yōu)于氯沙坦顯著優(yōu)于氯沙坦Int J Clin Pract, May 2009, 63, 5, 766775薈萃分析：共納入1997年10月至2008年5月期間發(fā)表的31項(xiàng)雙盲、平行組、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），共計(jì)13110例成人高血壓患者（舒張壓在90-110 mmHg間）與基線時(shí)相比較，血壓變化值（mmHg）*與氯沙坦相比較：P0.05*16* * *0 0-3-3-6-6-9-9-12-12* * * * * * * *24小時(shí)2周4周2周4周2周4周白 天夜 間*p0.01 *p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦平均

12、舒張壓下降值（mmHg）Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63:1.氯沙坦50mg/天 安慰劑替米沙坦40mg/天 纈沙坦 80mg/天 048101416202226 周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑強(qiáng)效降壓強(qiáng)效降壓17纈沙坦一天一次，有效控制纈沙坦一天一次，有效控制2424小時(shí)血壓小時(shí)血壓Neutel J et al. Clin Ther 1997;19:44758纈沙坦或安慰劑每日一次治療8周后24小時(shí)動(dòng)態(tài)SBP/DBP安慰劑 (n=42)纈沙坦80 mg (n=44)160 mg (n=41)320 mg (n=45)SBP(mmHg)1651

13、551451351251150DBP(mmHg)8101214161820222424681051009080709585750時(shí)間（小時(shí)）18纈克纈克 ：真正長(zhǎng)效的降壓藥物：真正長(zhǎng)效的降壓藥物l 美國(guó)美國(guó)FDAFDA要求降壓藥物的谷峰比值必須大于要求降壓藥物的谷峰比值必須大于 0.5 0.5 才能一天一次使用才能一天一次使用l 纈克纈克和氨氯地平是真正的長(zhǎng)效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發(fā)病率。和氨氯地平是真正的長(zhǎng)效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發(fā)病率。1.Donnelly R, et al. Clin Pharmacol Ther, 1993,54:3032.Vaur L, et al

14、. Cardiovasc Pharmacol, 1995,26:1273.Fogari R,et al, Curr Ther Res, 1999,60:1650.30.50.60.70.490.68 依那普利纈克纈克氨氯地平動(dòng)脈血壓T /P比值阿替洛爾0.40.40雷米普利氯沙坦0.520.650.50低低 T/ PT/ P高高 T/ PT/ P中中 T/ PT/ P19P0.001 vs. 氯沙坦和替米沙坦； *P0.01 vs. 氯沙坦和替米沙坦纈克、氯沙坦和替米沙坦治療2周和4周后，收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)的平滑指數(shù)（SI）l 纈克 組SBP和DBP的平滑指數(shù)，在2周和4周時(shí)均

15、顯著高于氯沙坦和替米沙坦Fogari R, et al. Current Therapeutic Research 2002; 63(1): 1.0 00.250.250.500.500.750.751.001.001.251.251.501.502周4周2周4周SBPSBPDBPDBP1.191.19* *0.700.700.610.611.291.29* * *0.980.981.041.040.830.830.720.721.181.181.291.291.401.40* *1.451.45* * *平滑指數(shù) 纈克氯沙坦替米沙坦平滑指數(shù)：平穩(wěn)降壓平滑指數(shù)：平穩(wěn)降壓20u不同的不同的ARB

16、ARB存在存在異質(zhì)性異質(zhì)性；纈沙坦是對(duì)纈沙坦是對(duì)AT1AT1受體受體的的選擇性最選擇性最高高的的ARBARB，且無需通過，且無需通過P450P450酶酶代謝。降壓代謝。降壓效果效果與與氨氯地平氨氯地平相當(dāng)相當(dāng)，優(yōu)于優(yōu)于氯沙坦、替米沙坦。氯沙坦、替米沙坦。u纈克纈克強(qiáng)效平穩(wěn)降壓強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，一天一次一天一次，有效，有效2424小時(shí)控制血壓小時(shí)控制血壓, ,減少晨峰心血管事件發(fā)生率減少晨峰心血管事件發(fā)生率。小結(jié)（小結(jié)（2 2）2121各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)纈克纈克強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更

17、多獲益經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益目錄目錄22l 改善糖代謝改善糖代謝 預(yù)防新發(fā)糖尿病預(yù)防新發(fā)糖尿病 改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗l 改善脂代謝改善脂代謝 降低總膽固醇降低總膽固醇 降低降低LDL-CLDL-C水平水平 增加脂聯(lián)素增加脂聯(lián)素循證證據(jù)表明，纈沙坦可以有效改善糖脂代謝循證證據(jù)表明，纈沙坦可以有效改善糖脂代謝ARBARB改善糖脂代謝改善糖脂代謝23并非所有并非所有ARBARB都能減少新發(fā)糖尿病都能減少新發(fā)糖尿病*P=NS參考文獻(xiàn)見備注參考文獻(xiàn)見備注24纈沙坦纈沙坦被一致證實(shí)能夠預(yù)防糖尿病發(fā)生被一致證實(shí)能夠預(yù)防糖尿病發(fā)生HR: 0.8695% CI: 0.800.92纈沙坦組 Vs

18、 安慰劑組： P 0.001在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病2Stevo Julius, et al. Lancet 2004; 363: 202231.The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.P 0.0001HR: 0.7795% CI: 0.690.86新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低123%-14%25纈沙坦降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于氯沙坦纈沙坦降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于氯沙坦 回顧性隊(duì)列研究：入選1998年1月至2005年3月之間的14,588例初始用藥為纈沙坦或氯沙坦單藥治療的高血壓患者（來源于美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)）

19、 Weycker et al. J Clin Hypertens 2007; Suppl A (9):P-44821.527.8302520151050纈沙坦(n=9,968)氯沙坦(n=4,620)每1000病人年新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)23%23%* * *纈沙坦的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.77（95%CI: 0.63-0.95）26蛋白尿是糖尿病總體死亡率和心血管死亡率的蛋白尿是糖尿病總體死亡率和心血管死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素獨(dú)立危險(xiǎn)因素1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50 01 12 23 34 45 56 6( (年年) )存活率存活率 ( (總體總體死亡率死亡率) )正

20、常正常 (n=191) (n=191)微量微量白蛋白尿白蛋白尿 (n=86)(n=86)大量大量白蛋白尿白蛋白尿 (n=51)(n=51)MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309P0.01 P0.01 正常正常 vs. vs. 微量和微量和 大量白蛋白尿大量白蛋白尿P0.05 P0.05 微量微量 vs. vs. 大量大量白蛋白尿白蛋白尿27多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、平行組研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿(20-200g/min）患者（伴或不伴高血壓，平均58歲)，隨機(jī)接受纈沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治療，隨訪24周Vi

21、berti G, et al. Circulation. 2002;106(6):672-8.纈沙坦纈沙坦80-160mg80-160mg顯著降低微量白蛋白尿顯著降低微量白蛋白尿048121824-60-40-20020p 0.001-8%-44% UAER的變化 時(shí)間(周)(%)纈沙坦80-160mg(n=146)氨氯地平5-10mg(n=145)恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者0510152025303529.9%29.9% (%)纈沙坦80-160mg(n=146)氨氯地平5-10mg(n=145)p=0.001* 定義為 UAER 20g/min14.5%14.5%28P=0.01058纈沙坦 160 mg (n=130)纈沙坦 320 mg(n=130)與基線時(shí)相比較，UAER變化值 (%)-25%-51%*-55-45-35-25-15-5UAER 20-700 g/min; *p0.001 vs.160 mg (30 weeks vs. 4 weeks); *p50%50%；全程降低蛋白尿，纈沙坦；全程降低蛋白尿，纈沙坦和氨氯地平降和氨氯地平降壓療效相當(dāng)，較其更顯著降低蛋白尿；壓療效相當(dāng)，較其更顯著降低蛋白尿；纈沙坦纈沙坦大劑量更優(yōu)大劑量更優(yōu)，更有效降低蛋更