大容量輸液制劑的生產(chǎn)工藝

1、大容量輸液制劑的生產(chǎn)工藝大容量輸液生產(chǎn)工藝流程以及環(huán)境要求原輔料輸液瓶飲用水二級(jí)反滲透濃配理瓶純化水過(guò)濾瓶外清洗過(guò)濾稀配檢驗(yàn)合格多效蒸餾粗濾注射用水超聲波洗瓶精濾丁基膠塞過(guò)濾自動(dòng)清洗機(jī) 壓塞 * 灌裝 *鋁蓋軋蓋貼簽裝箱全項(xiàng)檢驗(yàn)合格燈檢滅菌入庫(kù)待驗(yàn)標(biāo)簽紙箱成品出廠(chǎng)* 局部100級(jí)100000級(jí)區(qū)域10000級(jí)區(qū)域大容量輸液認(rèn)證檢查要點(diǎn)大輸液又名可滅菌大容量注射劑，是指將配制好的藥液灌入大于50 ml的輸液瓶或袋內(nèi)，加塞、加蓋、密封后用蒸汽熱壓滅菌而制備的滅菌注射劑。1、 機(jī)構(gòu)與人員a) 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人均應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并具有藥品生

2、產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，并履行其職責(zé)。b) 企業(yè)負(fù)責(zé)人和各級(jí)管理人員應(yīng)定期接受藥品管理法律法規(guī)培訓(xùn)。c) 質(zhì)量檢驗(yàn)、生產(chǎn)、維修保養(yǎng)、清潔人員應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)和考核，并具有實(shí)際操作技能。2、 廠(chǎng)房設(shè)施的管理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)a) 潔凈區(qū)：我國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)最終滅菌的無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠(chǎng)房潔凈度級(jí)別的要求是：濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配應(yīng)在100000級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；稀配、濾過(guò)、灌封、直接接觸藥品的包裝材料的最終處理等操作應(yīng)在10000級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行；物料、中間品應(yīng)經(jīng)過(guò)物流緩沖間或傳遞柜進(jìn)、出潔凈區(qū)。稱(chēng)量配料間如產(chǎn)塵應(yīng)與潔凈走廊呈相對(duì)負(fù)壓，必要時(shí)設(shè)捕塵設(shè)施。中國(guó)藥典規(guī)定：

3、 微生物限度檢查、無(wú)菌檢查應(yīng)在100級(jí)或10000級(jí)背景下的局部100級(jí)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。 微生物限度檢查與無(wú)菌檢查用的實(shí)驗(yàn)室和空氣凈化系統(tǒng)最好彼此分開(kāi)，以盡可能減少對(duì)無(wú)菌檢查的干擾。b) 空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)能確保潔凈區(qū)的潔凈度級(jí)別、溫濕度、壓差等符合生產(chǎn)工藝要求并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。初效、中效過(guò)濾器應(yīng)明確清洗/更換周期，高效過(guò)濾器應(yīng)定期檢測(cè)其完整性，如有泄漏或阻塞應(yīng)及時(shí)更換。空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)每天24小時(shí)運(yùn)行，停用后再次運(yùn)行應(yīng)進(jìn)行清潔、消毒并經(jīng)過(guò)再驗(yàn)證，符合要求的方可開(kāi)始生產(chǎn)。c) 與產(chǎn)品直接接觸的壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳等輔助設(shè)施 這些氣體因與產(chǎn)品直接接觸，不得對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)污染。應(yīng)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。PQ

4、測(cè)試項(xiàng)目包括潔凈度級(jí)別、含水量、含油量等。d) 注射用水(WFI)系統(tǒng)以純化水為原水，經(jīng)多效蒸餾制得。制水系統(tǒng)應(yīng)能提供足夠量的符合質(zhì)量要求的注射用水。注射用水制備和分配系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕，設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角和盲管；儲(chǔ)罐應(yīng)密閉，并安裝有經(jīng)完整性檢查合格的無(wú)菌級(jí)別的疏水性過(guò)濾器，設(shè)有保溫裝置； 管道通過(guò)卡箍連接，有一定的傾斜度，最低位出水，閥門(mén)用隔膜閥而不是球閥；注射用水的儲(chǔ)存應(yīng)采用80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)，應(yīng)有溫度控制和指示裝置；設(shè)有必要的取樣口包括注射用水儲(chǔ)罐的入水口、總出水口和總回水口，并便于取樣；儲(chǔ)罐、增壓泵、管道可以排空便于清潔、消毒或滅菌。e) 純蒸汽系統(tǒng) 純蒸

5、汽通常用于與產(chǎn)品接觸物品的滅菌及產(chǎn)品的最終滅菌，質(zhì)量應(yīng)符合要求，純蒸汽系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并定期監(jiān)測(cè)。3、 設(shè)備a) 配制系統(tǒng)稱(chēng)量用秤的精度應(yīng)符合物料的稱(chēng)量要求，并定期校驗(yàn)，貼有合格標(biāo)志。配制罐體積應(yīng)與生產(chǎn)批量相匹配，材質(zhì)應(yīng)符合要求，禁用鐵類(lèi)容器或露鐵搪瓷桶，配有攪拌、降溫等裝置，可定容。配制罐宜自帶稱(chēng)量系統(tǒng)或液位電極、或液位標(biāo)尺，如采用玻璃液位管應(yīng)能拆卸，以便清洗。因配制需要在低于30、 CO2飽和的注射用水溶解原輔料，應(yīng)有有效的控溫裝置，CO2輸送管道終端應(yīng)連有0.45 m或精度更高的疏水性過(guò)濾器。配有粗濾所需要的0.45m 過(guò)濾器。配有終端過(guò)濾所需要的2個(gè)0.22m過(guò)濾器及過(guò)濾器完整性測(cè)試設(shè)備

6、。過(guò)濾器的安裝應(yīng)符合工藝要求，一個(gè)0.22m的過(guò)濾器應(yīng)可能接近灌封機(jī)（歐盟無(wú)菌藥品附錄要求），與產(chǎn)品直接接觸的過(guò)濾器材質(zhì)應(yīng)不得吸附藥液組分和釋放異物（應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持）。反復(fù)使用的過(guò)濾芯應(yīng)滅菌干燥后保存，并規(guī)定有滅菌有效期和使用次數(shù)。配制系統(tǒng)宜采用密閉系統(tǒng)，并配有自動(dòng)清洗、消毒或滅菌裝置。管道通過(guò)卡箍連接，使用結(jié)束應(yīng)能排空。b) 大輸液生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線(xiàn)理瓶機(jī)：將拆包取出的輸液瓶按順序排列起來(lái)，并逐個(gè)送至洗瓶機(jī)。洗瓶機(jī)：應(yīng)安裝在100000級(jí)潔凈區(qū)。洗瓶能力應(yīng)能滿(mǎn)足工藝需要，洗凈后瓶子的清潔度符合要求。 灌封系統(tǒng)：應(yīng)安裝在10000級(jí)潔凈區(qū)，能有效控制裝量，灌裝過(guò)程中藥液無(wú)濺壁現(xiàn)象，在藥液灌裝完成后，

7、要立即封口，以免藥液被污染或空氣氧化，瓶子封口完好。灌裝頭、灌裝管道等灌裝器具應(yīng)按規(guī)定的程序清潔、消毒或滅菌?？刂婆c顯示關(guān)鍵參數(shù)的儀表如：溫度，傳送速度應(yīng)經(jīng)過(guò)定期校驗(yàn)，并貼有合格校驗(yàn)標(biāo)簽。c) 滅菌設(shè)備用高壓滅菌釜對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行濕熱滅菌的方法包括冷空氣重力置換法、預(yù)真空法、脈沖真空法、蒸汽-空氣和蒸汽-水-空氣滅菌法、過(guò)熱水浸沒(méi)滅菌法。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的滅菌設(shè)備，能滿(mǎn)足產(chǎn)品的最終滅菌和生產(chǎn)用器具的滅菌要求。滅菌設(shè)備應(yīng)具滅菌溫度、時(shí)間自動(dòng)監(jiān)測(cè)、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。儀表經(jīng)過(guò)校驗(yàn)，并貼有校驗(yàn)合格標(biāo)志。直接與產(chǎn)品接觸的器具和產(chǎn)品的滅菌應(yīng)用純蒸汽。檢漏用色水宜經(jīng)過(guò)滅菌處理。d) 文

8、件每臺(tái)主要設(shè)備都應(yīng)建立設(shè)備使用標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）、清潔、消毒或滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作程序、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序、使用記錄和設(shè)備檔案。4、 物料的管理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)a) 物料的采購(gòu)應(yīng)由具有產(chǎn)品專(zhuān)業(yè)知識(shí)的人員負(fù)責(zé)，從企業(yè)質(zhì)量審計(jì)合格的供應(yīng)商處采購(gòu)。b) 原輔料的檢驗(yàn)、貯存及分發(fā)物料應(yīng)保存于企業(yè)規(guī)定的適宜的環(huán)境中并有明確的標(biāo)識(shí)，質(zhì)控部門(mén)應(yīng)按批取樣、檢驗(yàn)、簽發(fā)。取樣應(yīng)具有代表性，樣品應(yīng)按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。原輔料應(yīng)經(jīng)質(zhì)量部門(mén)簽發(fā)后在有效期內(nèi)使用。不合格的原輔料不得用于生產(chǎn)。c) 包裝材料 大容量輸液灌裝的瓶子或袋子經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可投入使用。藥品標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致，

9、經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)校對(duì)無(wú)誤后印制、發(fā)放、使用。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀應(yīng)有記錄。d) 不合格品 不合格物料、產(chǎn)品應(yīng)專(zhuān)區(qū)存放，應(yīng)有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理，并有記錄。對(duì)不合格產(chǎn)品應(yīng)查明原因并采取必要的糾正措施。e) 退回產(chǎn)品、收回產(chǎn)品應(yīng)按相關(guān)程序處理并作適當(dāng)記錄。5、 驗(yàn)證的管理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)a) HVAC系統(tǒng)及潔凈室的驗(yàn)證新車(chē)間應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，車(chē)間運(yùn)行一定時(shí)間或停止運(yùn)行后再次使用前應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。驗(yàn)證測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)重點(diǎn)檢查潔凈度級(jí)別（塵埃粒子、微生物）、高效過(guò)濾器完整性（DOP）、壓差、溫、濕度（應(yīng)能滿(mǎn)足生產(chǎn)工藝要求）、局部100級(jí)區(qū)的氣流流型、潔凈室的清潔及消毒措施

10、等。b) 壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳等輔助系統(tǒng)的驗(yàn)證 新系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運(yùn)行一定時(shí)間后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。氣體儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無(wú)毒，并設(shè)終端過(guò)濾器。驗(yàn)證測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)包括潔凈度級(jí)別（塵埃粒子、微生物）、含水量、含油量等。c) 注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證 新的注射用水系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ。 注射用水儲(chǔ)罐和分配系統(tǒng)選用材質(zhì)應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免了死角、盲管，儲(chǔ)罐應(yīng)安裝有疏水性過(guò)濾器，儲(chǔ)罐和管道應(yīng)能排空，注射用水及分配系統(tǒng)的保溫效果應(yīng)能達(dá)到設(shè)計(jì)要求（80o C以上保溫或65o C以上保溫循環(huán)）。 注射用水質(zhì)量應(yīng)不低于中國(guó)藥典（2005年版）注射用水質(zhì)量標(biāo)

11、準(zhǔn)，驗(yàn)證測(cè)試時(shí)間應(yīng)不少于3周，并應(yīng)監(jiān)測(cè)季節(jié)變化對(duì)水質(zhì)的影響。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果規(guī)定注射用水系統(tǒng)的清洗、滅菌周期。企業(yè)應(yīng)制定注射用水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃， 包括對(duì)微生物、內(nèi)毒素、理化指標(biāo)，并按計(jì)劃對(duì)水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并有完整記錄，鼓勵(lì)企業(yè)做趨勢(shì)分析、年度回顧。d) 大容量輸液聯(lián)動(dòng)機(jī)組的驗(yàn)證 新系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運(yùn)行一定時(shí)間后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。洗瓶機(jī)清洗安瓿后的潔凈程度（清洗后往安瓿中加入注射用水，振搖后檢查澄明度和不溶性顆粒）。灌裝機(jī)裝量準(zhǔn)確性、灌裝后對(duì)瓶子或袋子密封的效果等。 e) 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證中國(guó)藥典（2005年版）要求，對(duì)熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用過(guò)度殺滅法，其無(wú)菌保證水平（SA

12、L）應(yīng)10-12，熱穩(wěn)定較差產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0一般不低于8分鐘，此情況下，應(yīng)在生產(chǎn)全過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采取各種措施降低微生物污染水平，確保被滅菌產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌保證要求。在注射液生產(chǎn)中，產(chǎn)品的最終滅菌和與產(chǎn)品直接接觸的器具如過(guò)濾器的滅菌等采用濕熱滅菌。該產(chǎn)品最終滅菌的工藝參數(shù)為121°C 20分鐘。進(jìn)行滅菌驗(yàn)證時(shí)，被滅菌物品的數(shù)量和裝載方式、滅菌溫度和時(shí)間或F0必須在驗(yàn)證方案中明確規(guī)定，至少進(jìn)行3次空載熱分布試驗(yàn)，每種裝載方式都至少進(jìn)行3次負(fù)載熱穿透試驗(yàn)，并選用合適的生物指示劑?？蛰d熱分布試驗(yàn)和負(fù)載熱穿透試驗(yàn)至少用12個(gè)熱電偶，應(yīng)有熱電偶分布示意圖，熱電偶在每次

13、使用前后均應(yīng)進(jìn)行校正。121°C蒸汽滅菌通常選用中嗜熱脂肪芽孢桿菌作為生物指示劑。驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)考慮滅菌參數(shù)的上限和下限，保證滅菌效果和產(chǎn)品質(zhì)量。f) 工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證應(yīng)在潔凈室系統(tǒng)、壓縮空氣及氮?dú)庀到y(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、熱力滅菌系統(tǒng)、檢測(cè)方法等驗(yàn)證合格且人員經(jīng)相關(guān)培訓(xùn)考核合格后進(jìn)行。 應(yīng)連續(xù)3批產(chǎn)品驗(yàn)證合格。驗(yàn)證的批量應(yīng)與工藝規(guī)程規(guī)定的相同，關(guān)鍵工藝控制參數(shù)如配制工序中的pH值、溫度、攪拌時(shí)間、瓶輸送帶速度、灌裝工序中的裝量、最終滅菌的溫度及時(shí)間等是應(yīng)在工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內(nèi)。 采集的用于檢驗(yàn)的樣品應(yīng)足夠，能反映整批產(chǎn)品的質(zhì)量。如檢查安瓿是否清洗干凈時(shí)，應(yīng)在清洗安瓿的前、中、后期取樣對(duì)

14、安瓿的潔凈度進(jìn)行檢查；檢查裝量時(shí)，應(yīng)在灌裝的前、中、后期采集了足夠的樣品并分別進(jìn)行檢驗(yàn)；成品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別作無(wú)菌試驗(yàn)等。工藝驗(yàn)證應(yīng)包括最差條件，如從配制到灌裝或滅菌的時(shí)間間隔要求、灌裝期間進(jìn)入灌裝間人員的數(shù)量、設(shè)備出現(xiàn)故障時(shí)進(jìn)行必要的檢修等。灌裝期間應(yīng)對(duì)灌裝間進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)作為產(chǎn)品放行審核的一部分。變更控制和偏差管理應(yīng)符合規(guī)定，對(duì)出現(xiàn)的偏差應(yīng)進(jìn)行了調(diào)查和記錄等。g) 清潔驗(yàn)證 不同產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備，或產(chǎn)品不穩(wěn)定生成了降解產(chǎn)物，或清潔過(guò)程引入了外來(lái)物質(zhì)如清潔劑等，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證是對(duì)某一具體的清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。 重點(diǎn)檢查清潔程序的可操作性、清潔過(guò)程中是否引入了外來(lái)物質(zhì)

15、、允許殘留量計(jì)算的依據(jù)、化學(xué)殘留量檢測(cè)方法的靈敏度、是否考慮了所有共用設(shè)備、管道中的殘留等。 清潔驗(yàn)證判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括目測(cè)、漂洗液取樣檢驗(yàn)和棉簽擦拭取樣檢驗(yàn)。棉簽擦拭取樣檢驗(yàn)應(yīng)做回收率試驗(yàn)作為取樣、檢測(cè)方法的依據(jù)。 清潔驗(yàn)證通常與工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行，并應(yīng)包括最差條件如產(chǎn)品批量、生產(chǎn)完成后到清潔的時(shí)間間隔、清潔液用量等。h) 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證采用藥典未收載的檢驗(yàn)方法時(shí)，應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、定量限、線(xiàn)性、范圍、耐用性等。微生物限度檢查和無(wú)菌試驗(yàn)方法的驗(yàn)證過(guò)程和內(nèi)容應(yīng)符合中國(guó)藥典的指導(dǎo)原則。i) 驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證主計(jì)劃、驗(yàn)證方案、SOP、驗(yàn)證報(bào)

16、告。驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)明確驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證順序、組織機(jī)構(gòu)職責(zé)等，驗(yàn)證方案應(yīng)包括驗(yàn)證目的、范圍、職責(zé)、方法、接受標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)文件、變更控制及再驗(yàn)證等，SOP應(yīng)具體，具有可操作性，驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)匯總驗(yàn)證全過(guò)程、結(jié)果、結(jié)論及建議等。6、 生產(chǎn)管理a) 配制及粗濾過(guò)程原料含量換算及稱(chēng)量過(guò)程應(yīng)有記錄并有第二人復(fù)核。配制工藝參數(shù)如溶液的溫度、通入CO2的時(shí)間、攪拌速度及時(shí)間等應(yīng)在驗(yàn)證過(guò)的工藝規(guī)程規(guī)定的范圍之內(nèi)，如有偏差應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查。配制好的藥液質(zhì)量如PH值、含量等應(yīng)符合要求。不合格的中間產(chǎn)品不得進(jìn)入下一道工序。配制完成后，按要求用0.45m折疊式過(guò)濾芯對(duì)藥液進(jìn)行了過(guò)濾。設(shè)備清潔、消毒或滅菌應(yīng)按規(guī)定的程序進(jìn)行，并有錄

17、。清潔后的設(shè)備宜干燥保存，不應(yīng)有積水。物料、中間品、設(shè)備應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。如配制的藥液應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品名稱(chēng)、批號(hào)、批量、工序名稱(chēng)（待粗濾或已粗濾）、日期/時(shí)間、操作人員等。b) 精濾及灌封過(guò)程安瓿經(jīng)洗瓶機(jī)清洗，潔凈度符合要求。一些重要參數(shù)如傳送速度等控制在驗(yàn)證的范圍內(nèi)，應(yīng)有滅菌/熱原應(yīng)有自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄。安瓿滅菌后在規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)使用。應(yīng)按程序?qū)Υ譃V后的藥液用0.22m過(guò)濾芯進(jìn)行了精濾。精濾前、后應(yīng)對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)并合格。應(yīng)按規(guī)定程序進(jìn)行灌封。正式灌裝前應(yīng)檢查裝量、安瓿高度、殘氧率以及灌封出的藥液澄明度。灌裝過(guò)程中應(yīng)按規(guī)定定期取樣檢查裝量、外觀(guān)。從配液開(kāi)始到灌封開(kāi)始的時(shí)間間隔不應(yīng)超過(guò)6小時(shí)。灌

18、裝過(guò)程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。操作人員應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行灌裝操作，操作應(yīng)熟練符合規(guī)范。應(yīng)按規(guī)定程序及時(shí)清場(chǎng)并有記錄。潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑宜臨用新配，并輪換使用消毒劑以避免產(chǎn)生耐藥菌株。c) 產(chǎn)品滅菌配藥操作從溶解開(kāi)始到滅菌結(jié)束需控制在24小時(shí)內(nèi)完成，藥液從灌裝封到滅菌結(jié)束應(yīng)控制在4小時(shí)完成。滅菌溫度應(yīng)為121，保溫時(shí)間應(yīng)為20分鐘。產(chǎn)品滅菌的批量與裝載方式應(yīng)與驗(yàn)證時(shí)一致?，F(xiàn)場(chǎng)核對(duì)產(chǎn)品滅菌釜滅菌參數(shù)的設(shè)定與相應(yīng)的文件規(guī)定是否一致。應(yīng)有滅菌柜自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄。滅菌結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行檢漏并有記錄。d) 目檢及包裝目檢人員的視力應(yīng)符合要求并按文件規(guī)定對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行目檢。照度為000LX000Lx。標(biāo)簽及其上面打印的批號(hào)、生

19、產(chǎn)日期、有效期應(yīng)有人員核對(duì)并有記錄。e) 文件 生產(chǎn)工藝應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)工藝一致。工藝規(guī)程應(yīng)完整包括：品名、劑型、處方和確定的批量、生產(chǎn)工藝的操作要求、物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項(xiàng)、物料平衡的計(jì)算方法、成品容器、包裝材料的要求。批生產(chǎn)記錄應(yīng)能反映生產(chǎn)的全過(guò)程，特別是關(guān)鍵的數(shù)據(jù)及參數(shù)不得遺漏。記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)，修改數(shù)據(jù)應(yīng)保留原始數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)。批記錄審核應(yīng)包括物料的批號(hào)及用量、關(guān)鍵的工藝參數(shù)如產(chǎn)品滅菌的溫度、時(shí)間及自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄、產(chǎn)品精濾用濾芯的規(guī)格及完整性測(cè)試記錄、從配制到灌裝、灌裝過(guò)程以及從灌裝到滅菌的時(shí)間間隔、物料平衡計(jì)算及記錄、偏差調(diào)查及處理記錄等。 7、

20、質(zhì)量管理a) 質(zhì)量管理部門(mén)根據(jù)需要設(shè)置的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。生物檢定、微生物限度檢定應(yīng)分室進(jìn)行。b) 應(yīng)有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所、儀器、設(shè)備以及足夠數(shù)量的經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、考核合格的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員。c) 企業(yè)應(yīng)有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的書(shū)面的物料、中間品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程。d) 用于配料的物料應(yīng)經(jīng)檢驗(yàn)合格，配料用的注射用水使用點(diǎn)，在配料進(jìn)行前應(yīng)取樣作內(nèi)毒素檢查。e) 應(yīng)按文件規(guī)定及時(shí)完成中間產(chǎn)品取樣檢測(cè)，如粗濾前應(yīng)對(duì)配制的藥液取樣進(jìn)行pH 與含量等，不合格中間品不得進(jìn)入下一道工序。如采用特殊處理方式，如某些產(chǎn)品因中間品檢驗(yàn)需要較長(zhǎng)時(shí)間，未等檢驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)入下一道工序，應(yīng)有相應(yīng)文件規(guī)定，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。f) 無(wú)菌產(chǎn)品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別做無(wú)菌試驗(yàn)，應(yīng)包括滅菌釜內(nèi)冷點(diǎn)取樣，取樣數(shù)量與檢驗(yàn)用量應(yīng)符合中國(guó)藥典要求。g) 無(wú)菌檢驗(yàn)供試品處理方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證。檢驗(yàn)用培養(yǎng)基至少應(yīng)按干粉批號(hào)每批進(jìn)行靈敏度試驗(yàn)，試驗(yàn)用檢定菌品種應(yīng)符合中國(guó)藥典要求。h) 無(wú)菌試驗(yàn)結(jié)果判斷：陽(yáng)性對(duì)照管培養(yǎng)4872小時(shí)應(yīng)生長(zhǎng)良好，陰性對(duì)照不得有菌生長(zhǎng)。若供試品管中任何一管顯渾濁并確認(rèn)有菌生長(zhǎng)，判供試品不符合規(guī)定，除非能充分證明試驗(yàn)結(jié)果無(wú)效，即生長(zhǎng)的微生物非供試品所含。無(wú)菌試驗(yàn)經(jīng)確認(rèn)無(wú)效后方可重試。i) 內(nèi)毒素檢測(cè)每批鱟試劑應(yīng)做靈敏度復(fù)核試驗(yàn)，測(cè)試應(yīng)