炎癥介質(研究生)新

1、 炎炎 癥癥 介介 質質 重慶醫(yī)科大學病理學教研室重慶醫(yī)科大學病理學教研室 張張 徽徽 炎癥炎癥 最常見而復雜的病理過程，可以發(fā)生最常見而復雜的病理過程，可以發(fā)生于機體的任何部位和任何組織。于機體的任何部位和任何組織。 概念概念: 炎癥反應過程中的很多現(xiàn)象如炎癥反應過程中的很多現(xiàn)象如血管反應和通血管反應和通透性改變，特別是白細胞的游出和吞噬作用以透性改變，特別是白細胞的游出和吞噬作用以及再生修復過程及再生修復過程等都涉及大量的分子機制。等都涉及大量的分子機制。 許多炎癥反應過程實質上主要是由一系列許多炎癥反應過程實質上主要是由一系列被稱作被稱作炎癥介質炎癥介質的內源性化學因子的內源性化學因子(

2、或生物大或生物大分子分子)介導實現(xiàn)的，它們影響到整個炎癥過程。介導實現(xiàn)的，它們影響到整個炎癥過程。 應用分子生物學理論和技術，研究和掌握應用分子生物學理論和技術，研究和掌握炎癥過程的分子機制有助于精確地引導或控制炎癥過程的分子機制有助于精確地引導或控制炎癥過程的發(fā)生、發(fā)展，是防治炎性疾病重要炎癥過程的發(fā)生、發(fā)展，是防治炎性疾病重要的理論基礎。的理論基礎。 第一節(jié)第一節(jié) 炎癥介質炎癥介質 具備以下條件可認為是炎癥介質具備以下條件可認為是炎癥介質用適當濃度介質可在相關組織引起相似的炎癥反應用適當濃度介質可在相關組織引起相似的炎癥反應.炎癥時介質能從組織中釋放炎癥時介質能從組織中釋放.炎癥組織中存在

3、該介質生成的酶炎癥組織中存在該介質生成的酶, 當介質增加時酶活性增強當介質增加時酶活性增強.體內存在該介質分解體內存在該介質分解,吸收吸收or脫敏的機制脫敏的機制.該介質過多該介質過多or缺乏時對炎癥反應有預見的影響缺乏時對炎癥反應有預見的影響.能證明在靶細胞上存在相應的介質受體能證明在靶細胞上存在相應的介質受體, 并可觸發(fā)并可觸發(fā)or調節(jié)特調節(jié)特 異性炎癥反應異性炎癥反應.一、炎癥介質的一般特點一、炎癥介質的一般特點炎癥介質來自炎癥介質來自細胞和血漿細胞和血漿大多數(shù)炎癥介質通過與靶細胞表面的特異性大多數(shù)炎癥介質通過與靶細胞表面的特異性受體受體結結合發(fā)揮生物學效應，但也有某些炎癥介質本身具有合

4、發(fā)揮生物學效應，但也有某些炎癥介質本身具有酶酶活性活性(如溶酶體蛋白酶如溶酶體蛋白酶)或能介導氧代謝產(chǎn)物造成組織或能介導氧代謝產(chǎn)物造成組織損傷等效應；損傷等效應； 防御為主防御為主, 造成組織損傷造成組織損傷炎癥介質作用于靶細胞可使其產(chǎn)生炎癥介質作用于靶細胞可使其產(chǎn)生次級炎癥次級炎癥介質介質，后者的作用可以與原炎癥介質相同或相，后者的作用可以與原炎癥介質相同或相似，也可以截然相反，因而發(fā)生放大或拮抗效似，也可以截然相反，因而發(fā)生放大或拮抗效應；應；一種炎癥介質可作用于一種炎癥介質可作用于一種或多種靶細胞一種或多種靶細胞，有時可產(chǎn)生不同的效應；有時可產(chǎn)生不同的效應；炎癥介質一旦被激活或由細胞釋放

5、，存在時炎癥介質一旦被激活或由細胞釋放，存在時間很間很短暫短暫；大多數(shù)炎癥介質具有潛在的致?lián)p傷能力。大多數(shù)炎癥介質具有潛在的致?lián)p傷能力。 二、主要炎癥介質的作用及其作用機制二、主要炎癥介質的作用及其作用機制 (一一)血管活性胺血管活性胺 血管活性胺血管活性胺(vascular amines) 組胺和組胺和5羥色胺，羥色胺， 存在形式存在形式 炎癥過程中第一批釋放的介質。炎癥過程中第一批釋放的介質。1組胺組胺(histamine)主要存在于肥大細胞，嗜堿主要存在于肥大細胞，嗜堿性粒細胞和血小板胞質的顆粒內。性粒細胞和血小板胞質的顆粒內。 以脫顆粒的形式釋放出來。以脫顆粒的形式釋放出來。 生物學活

6、性生物學活性細動脈擴張細動脈擴張血管通透性增加血管通透性增加對嗜酸性粒細胞的趨化作用對嗜酸性粒細胞的趨化作用 與不同的受體結合產(chǎn)生不同的作用與不同的受體結合產(chǎn)生不同的作用組胺被釋放后很快就會被組胺酶滅活。組胺被釋放后很快就會被組胺酶滅活。 由肥大細胞釋放的組胺可與由肥大細胞釋放的組胺可與3種受體種受體(H1、H2和和H3)特異性結合并產(chǎn)生不同的效應。特異性結合并產(chǎn)生不同的效應。 與與H1受體結合后主要作用于微循環(huán)，引起小受體結合后主要作用于微循環(huán)，引起小動脈擴張和小靜脈內皮細胞間隙增大和通透性增動脈擴張和小靜脈內皮細胞間隙增大和通透性增高高(大動脈則為收縮作用大動脈則為收縮作用)。 組胺直接作

7、用于內皮細胞后可使其瞬間表達選擇組胺直接作用于內皮細胞后可使其瞬間表達選擇素素-P，并釋放脂性介質，如前列腺素，并釋放脂性介質，如前列腺素I2(PGI2)、血、血小板激活因子和白三烯小板激活因子和白三烯B4(LTB4)。 激活的內皮細胞分泌激活的內皮細胞分泌IL-6和和IL-8的量也顯著增多。的量也顯著增多。IL-6也參與引起血管通透性升高，而也參與引起血管通透性升高，而IL-8對嗜中性對嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞均有趨化活粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞均有趨化活性。性。 組織分布組織分布 阻斷劑阻斷劑H1受體受體 支氣管、胃腸、子宮等支氣管、胃腸、子宮等 苯海拉明苯海拉明

8、平滑肌，皮膚血管平滑肌，皮膚血管 H2受體受體 胃壁細胞，血管胃壁細胞，血管 雷尼替丁雷尼替丁H3受體受體 中樞外周神經(jīng)末梢中樞外周神經(jīng)末梢2. 5-羥色胺羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又又名血清素名血清素(serotonin)，人類的，人類的5-HT存在于血小存在于血小板和腸嗜鉻細胞內。板和腸嗜鉻細胞內。血小板與膠原、凝血酶、血小板與膠原、凝血酶、ADP和抗原和抗原-抗體復合抗體復合物等結合引起血小板凝集后釋放物等結合引起血小板凝集后釋放血小板激活因子血小板激活因子(PAF)誘導發(fā)生誘導發(fā)生-PAF來源于來源于IgE介導的免疫反應過程中的肥大細胞。介導的免疫反應過

9、程中的肥大細胞。5-HT的作用與組胺相似，主要與血管通透性升的作用與組胺相似，主要與血管通透性升高有關。高有關。(二二)花生四烯酸的代謝產(chǎn)物花生四烯酸的代謝產(chǎn)物 花生四烯酸花生四烯酸( arachidonic acid，AA)是二十碳是二十碳不飽和酸，廣泛存在于多種器官不飽和酸，廣泛存在于多種器官. 正常細胞內無游離的正常細胞內無游離的AA存在，而是以脂化的形存在，而是以脂化的形式與細胞的膜磷脂結合。式與細胞的膜磷脂結合。 在致炎因子在致炎因子(化學、物理因子及化學、物理因子及C5a等等)作用下，細胞作用下，細胞的磷脂酶被激活，使的磷脂酶被激活，使AA從膜磷脂中釋放。炎癥時，從膜磷脂中釋放。炎

10、癥時，磷脂酶主要來源于嗜中性粒細胞的溶酶體。磷脂酶主要來源于嗜中性粒細胞的溶酶體。 AA本身無炎癥作用，當本身無炎癥作用，當AA釋放后經(jīng)不同代謝釋放后經(jīng)不同代謝途徑生成途徑生成前列腺素、白細胞三烯和脂毒素前列腺素、白細胞三烯和脂毒素等代謝產(chǎn)等代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮介質作用。物，從而發(fā)揮介質作用?；ㄉ南┧岬拇x是通過花生四烯酸的代謝是通過2條途徑實現(xiàn)的：條途徑實現(xiàn)的：環(huán)氧化酶途徑環(huán)氧化酶途徑合成前列腺素和血栓素。合成前列腺素和血栓素。脂氧化酶途徑脂氧化酶途徑生成白三烯和脂毒素。生成白三烯和脂毒素。 細胞質膜磷脂細胞質膜磷脂 磷脂酶磷脂酶 （受類固醇抑制）（受類固醇抑制） 花生四烯酸花生四烯酸 脂氧

11、化酶脂氧化酶 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶 (受阿司匹林、消炎痛抑制）受阿司匹林、消炎痛抑制） 5HETE 5HPETE PGC2 PGH2(趨化作用）趨化作用）LTB4 LTA4 合成酶合成酶 合成酶合成酶(趨化作用趨化作用) PGI2 TxA2(收縮血管）收縮血管） LTC4 (血管擴張，抑制血管擴張，抑制 （ 血管收縮，血管收縮， 血小板聚集）血小板聚集） 血小板聚集）血小板聚集）(支氣管痙攣）支氣管痙攣） LTD4 PGD2 PGE2 PGF2(通透性升高）通透性升高） LTE4 (血管擴張，水腫加?。┭軘U張，水腫加劇）1. 前列腺素前列腺素(prostaglandin, PG) PG是是AA通

12、過通過環(huán)氧合酶途徑生成的代謝產(chǎn)物。環(huán)氧合酶途徑生成的代謝產(chǎn)物。環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)有兩類，即有兩類，即COX-1和和COX-2。 前列腺素分成多種前列腺素分成多種.PGE2、PGD2、PGF2、PGI2(前列環(huán)素前列環(huán)素)和和TXA2(血栓素血栓素-2)。它們分別由特異性酶合成，且。它們分別由特異性酶合成，且有些酶的釋放具有組織局限性。有些酶的釋放具有組織局限性。血小板含有血栓素合成酶，因此，血小板含有血栓素合成酶，因此，TXA2主要由主要由血小板產(chǎn)生，這是一種有效的血小板凝集激活物血小板產(chǎn)生，這是一種有效的血小板凝集激活物和縮血管因子。和縮血管因子。血管內

13、皮含有前列環(huán)素合成酶，它能合成血管內皮含有前列環(huán)素合成酶，它能合成PGI2及其穩(wěn)定的終產(chǎn)物及其穩(wěn)定的終產(chǎn)物PGF2。PGI2-血管擴張血管擴張 抑制血小板凝集抑制血小板凝集 增強血管通透性和其它介質的趨化作用。增強血管通透性和其它介質的趨化作用。PGE2是痛覺過敏物質，致疼痛。是痛覺過敏物質，致疼痛。 是強致熱劑，致熱原即是通過它們發(fā)揮作是強致熱劑，致熱原即是通過它們發(fā)揮作用的。阿司匹林和消炎痛等藥物通過抑制環(huán)氧用的。阿司匹林和消炎痛等藥物通過抑制環(huán)氧合酶阻止合酶阻止PG的合成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。的合成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。PGD2、PGE2和和PGF2均可引起血管擴張和充均可引起血管擴張和充血

14、性水腫。血性水腫。 2 2白細胞三烯白細胞三烯(1eukotrene(1eukotrene，LT)LT)又名白三烯，是又名白三烯，是AAAA通過脂質氧化酶通過脂質氧化酶(LD)(LD)途徑生成。途徑生成。LDLD有有3 3種，分別存在于不同類型細胞中。種，分別存在于不同類型細胞中。 5-LD5-LD是嗜是嗜中性粒細胞中的主導性酶，細胞活化時，中性粒細胞中的主導性酶，細胞活化時，5-LD5-LD移位移位至核膜上并與膜相關調節(jié)蛋白至核膜上并與膜相關調節(jié)蛋白(5-LD(5-LD活化蛋白活化蛋白) )相作相作用，形成活性的酶復合物用，形成活性的酶復合物(5-HPETE)(5-HPETE)，其主要產(chǎn)物，

15、其主要產(chǎn)物為為5-5-羥基羥基花生四烯酸（花生四烯酸（5-HETE5-HETE），），對嗜中性粒細胞對嗜中性粒細胞有趨化作用。此外，有趨化作用。此外，5-HPETE5-HPETE也可轉化為一類稱作也可轉化為一類稱作白三烯的化合物，包括白三烯的化合物，包括LTB4LTB4、LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4LTE4等。等。 LTB4LTB4對嗜中性粒細胞有趨化作用和活化作用；對嗜中性粒細胞有趨化作用和活化作用； 能促進白細胞與血管內皮的凝集和粘附、能促進白細胞與血管內皮的凝集和粘附、 氧自由基的產(chǎn)生和溶酶體酶的釋放；氧自由基的產(chǎn)生和溶酶體酶的釋放； 多種免疫調節(jié)功能；多種免疫調節(jié)功能

16、； LTB4-增強增強T細胞的抑制功能。細胞的抑制功能。 增強增強CD8+T細胞的增殖。細胞的增殖。 促進促進NK細胞與靶細胞的結合并增強其細細胞與靶細胞的結合并增強其細 胞毒作用。胞毒作用。 促進促進CD4+T細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生-干擾素和干擾素和IL-2。 促進單核細胞產(chǎn)生促進單核細胞產(chǎn)生IL-1。LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4-LTE4-血管收縮、支氣管痙攣和血血管收縮、支氣管痙攣和血 管通透性升高管通透性升高( (僅限于小靜脈僅限于小靜脈) )。 類固醇藥物能抑制類固醇藥物能抑制花生四烯酸（花生四烯酸（AAAA）從膜磷）從膜磷 脂中釋放，從而減輕炎癥反應；脂中釋放，從而減輕

17、炎癥反應； 下調下調COX2COX2、細胞因子、細胞因子(IL-1(IL-1、TNF-)TNF-)和和NONO 合酶合酶(iNOS)(iNOS)等的基因表達；等的基因表達； 上調編碼有效抗炎蛋白上調編碼有效抗炎蛋白( (如如lipocortin)lipocortin)基基 因的表達等機制來實現(xiàn)其抗炎作用。因的表達等機制來實現(xiàn)其抗炎作用。 3 3脂毒素脂毒素(1ipoxins(1ipoxins，LX) LX) 由由AAAA產(chǎn)生的活性物質。產(chǎn)生的活性物質。 轉細胞生物合成機制轉細胞生物合成機制(transcellular (transcellular biosynthetic mechanism)

18、 biosynthetic mechanism)形成。形成。 血小板與白細胞相互接觸并由嗜中性粒細胞血小板與白細胞相互接觸并由嗜中性粒細胞 內衍生的中間介質內衍生的中間介質LTA4LTA4轉入后，由血小板內轉入后，由血小板內 的的12-12-脂氧化酶作用脂氧化酶作用LTA4LTA4所形成的代謝產(chǎn)物。所形成的代謝產(chǎn)物。脂毒素脂毒素-抑制嗜中性粒細胞的粘附及趨化作用；抑制嗜中性粒細胞的粘附及趨化作用； 促進單核細胞的粘附；促進單核細胞的粘附； 刺激血管擴張作用，從而削弱刺激血管擴張作用，從而削弱LTC4引起引起 的血管收縮作用。的血管收縮作用。( (三三) )血小板激活因子血小板激活因子 血小板激

19、活因子血小板激活因子(platelet-activating (platelet-activating factorfactor，PAF)PAF)是一類來源于磷脂的生物活性物質。是一類來源于磷脂的生物活性物質。 血小板、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜中性血小板、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞、單核巨噬細胞和內皮細胞合成。粒細胞、單核巨噬細胞和內皮細胞合成。PAF能激活血小板使其凝集和釋放；能激活血小板使其凝集和釋放； 參與和影響炎癥過程中一些重要的特征性參與和影響炎癥過程中一些重要的特征性 反應，包括：反應，包括： 引起血管和支氣管的收縮；引起血管和支氣管的收縮； 強烈的血管擴張和通透性升高

20、作用，其強烈的血管擴張和通透性升高作用，其 作用也比組胺強作用也比組胺強1001000倍；倍；通過提高白細胞整合素的活性，增強白細胞與通過提高白細胞整合素的活性，增強白細胞與 內皮細胞的粘附；內皮細胞的粘附；白細胞的脫顆粒和趨化作用；白細胞的脫顆粒和趨化作用；刺激白細胞及其它細胞合成前列腺素和白三刺激白細胞及其它細胞合成前列腺素和白三 烯。烯。 動物實驗證明動物實驗證明PAFPAF的拮抗劑可抑制炎癥反應。的拮抗劑可抑制炎癥反應。( (四四) )細胞因子和趨化性細胞因子細胞因子和趨化性細胞因子1.1.細胞因子細胞因子(cytokine(cytokine，CK)CK)是指由免疫細胞和某些其他細胞經(jīng)

21、刺激而合成及是指由免疫細胞和某些其他細胞經(jīng)刺激而合成及分泌的一類生物活性物質。分泌的一類生物活性物質。從不同的角度，細胞因子有多種其他的名稱從不同的角度，細胞因子有多種其他的名稱 單核因子單核因子(monokine)(monokine)。 淋巴因子淋巴因子(1ymphokine)(1ymphokine)。 集落刺激因子集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)-可刺可刺 激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子。激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子。 根據(jù)產(chǎn)生細胞因子的細胞種類不同分類：根據(jù)產(chǎn)生細胞因子的細胞種類不同分類： 單核因子單核因子(monokine)

22、， 主要由單核細胞或巨噬細胞產(chǎn)生，如主要由單核細胞或巨噬細胞產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL- 8、TNF-、G-CSF和和M-CSF等。等。 淋巴因子淋巴因子(1ymphokine)。 T淋巴細胞、淋巴細胞、B淋巴細胞和淋巴細胞和NK細胞等。重要的淋巴因子細胞等。重要的淋巴因子 有有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、 IL-12、IL-13、IL-14、IFN-、TNF-、GM- CSF和神經(jīng)白細胞素等。和神經(jīng)白細胞素等。非淋巴細胞、非單核非淋巴細胞、非單核-巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子：巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子：主要由骨髓和胸腺中的基質細胞、血管內皮細胞、主要

23、由骨髓和胸腺中的基質細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞等細胞產(chǎn)生，如成纖維細胞等細胞產(chǎn)生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、內皮細胞源性、內皮細胞源性 IL-8和和IFN-等。等。根據(jù)細胞因子主要的功能不同分類：根據(jù)細胞因子主要的功能不同分類：分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子、趨化性細胞因子和其它細胞因子等因子、生長因子、趨化性細胞因子和其它細胞因子等七類。七類。其它細胞因子其它細胞因子 如表皮生長因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生、血小板衍生的生長因子的生長因子(PDGF)、 成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因

24、子(FGF)、肝細胞生長因子肝細胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子-(IGF-)、IGF-、白血病抑制因子、白血病抑制因子 (LIF)、神經(jīng)生長因、神經(jīng)生長因子子 (NGF)、抑瘤素、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的內皮細胞、血小板衍生的內皮細胞生長因子生長因子(PDECGF)、轉化生長因子、轉化生長因子-(TGF-)、血、血管內皮細胞生長因子管內皮細胞生長因子(VEGF)等。等。 細胞因子的分類：根據(jù)其作用的靶細胞及主要功能細胞因子的分類：根據(jù)其作用的靶細胞及主要功能可分為下列類型：可分為下列類型：介導天然免疫的介導天然免疫的CKCK：參與抗病毒感染和激發(fā)抗菌：參與抗病

25、毒感染和激發(fā)抗菌性炎癥反應。這類性炎癥反應。這類CKCK多為由單核巨噬細胞產(chǎn)生的單多為由單核巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子，如腫瘤壞死因子核因子，如腫瘤壞死因子-a(TNF-a)-a(TNF-a)、白介素、白介素- -1(IL-1)1(IL-1)、IL-6IL-6、IL-8IL-8等趨化因子和等趨化因子和a-a-干擾素、干擾素、IFN-IFN-等。等。介導特異性免疫的介導特異性免疫的CK：介導淋巴細胞活化，：介導淋巴細胞活化，增生并分化成抗原特異性效應細胞；（調節(jié)淋增生并分化成抗原特異性效應細胞；（調節(jié)淋巴細胞活化，增生分化的巴細胞活化，增生分化的CK）。如）。如IL-2、IL-4、IL-5和轉化生長

26、因子和轉化生長因子-a(TGF-a)等。等。激活炎癥細胞的激活炎癥細胞的CKCK：如：如IFNIFN、MAFMAF、IL-8IL-8、IL-10IL-10、IL-12IL-12和和MIF(MIF(巨噬細胞移動抑制因子巨噬細胞移動抑制因子) )等主要功能是激活非特異性效應細胞及介導細等主要功能是激活非特異性效應細胞及介導細胞免疫效應過程；胞免疫效應過程；（激活巨噬細胞的激活巨噬細胞的CK）刺激造血的刺激造血的CKCK：能強烈刺激造血干細胞增生、：能強烈刺激造血干細胞增生、分化成各種成熟的血細胞，并形成細胞集落。分化成各種成熟的血細胞，并形成細胞集落。如如IL-3IL-3、IL-7IL-7、集落刺

27、激因子、集落刺激因子(CSF)(CSF)和干細胞和干細胞因子因子(SCF)(SCF)等等細胞因子的作用特點細胞因子的作用特點:眾多的細胞因子有以下共同的作用特點。眾多的細胞因子有以下共同的作用特點。(1)絕大多數(shù)細胞因子為分子量小于絕大多數(shù)細胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋的糖蛋白，分子量低者如白，分子量低者如IL-8僅僅8kDa。 多數(shù)細胞因子以單體形式存在，少數(shù)細胞因子如多數(shù)細胞因子以單體形式存在，少數(shù)細胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和和TGF-等以雙體形式發(fā)揮生物學作用。等以雙體形式發(fā)揮生物學作用。 大多數(shù)編碼細胞因子的基因為單拷貝基因大多數(shù)編碼細胞因子的基因為單拷貝基因(I

28、FN-除除外外)，并由，并由45個外顯子和個外顯子和34個內含子組成。個內含子組成。(2)主要與調節(jié)機體的免疫應答、造血功能和炎癥反應有主要與調節(jié)機體的免疫應答、造血功能和炎癥反應有關。關。(3)通常以旁分泌通常以旁分泌(paracrine)或自分泌或自分泌(autocrine) 形形式作用于附近細胞或細胞因子產(chǎn)生細胞本身。在生理狀式作用于附近細胞或細胞因子產(chǎn)生細胞本身。在生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)細胞因子只在產(chǎn)生的局部起作用。態(tài)下，絕大多數(shù)細胞因子只在產(chǎn)生的局部起作用。(4)高效能作用，一般在高效能作用，一般在pM(10M)水平即有明顯水平即有明顯的生物學作用。的生物學作用。(5)存在于細胞表面的

29、相應高親和性受體數(shù)量不多，在存在于細胞表面的相應高親和性受體數(shù)量不多，在 1010000/每個細胞。每個細胞。 近年來，細胞因子受體的研究進展相當迅速，近年來，細胞因子受體的研究進展相當迅速， 根據(jù)細根據(jù)細胞因子受體基因胞因子受體基因DNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、同源性和結構，可分為四個類型同源性和結構，可分為四個類型: 免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長因免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長因子受體超家族和趨化因子受體。子受體超家族和趨化因子受體。 (6)多種細胞產(chǎn)生，一種多種細胞產(chǎn)生，一種IL可由許多種不同的細胞在不可由許多種不

30、同的細胞在不同條件下產(chǎn)生，同條件下產(chǎn)生， 如如IL-1除單核細胞、巨噬細胞或巨噬除單核細胞、巨噬細胞或巨噬細胞系產(chǎn)生外，細胞系產(chǎn)生外，B細胞、細胞、NK細胞、成纖維細胞、內皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞、細胞、 表皮細胞等在某些條件下均可合成和分泌表皮細胞等在某些條件下均可合成和分泌IL-1。(7)多重的調節(jié)作用多重的調節(jié)作用(multiple regulatory action)， 細細胞因子不同的調節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細胞的類型胞因子不同的調節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細胞的類型以及同時存在的其它細胞因子種類有關。有時動物種屬不以及同時存在的其它細胞因子種類有關。有時動物種屬不一，相同的

31、細胞因子的生物學作用可有較大的差異，如人一，相同的細胞因子的生物學作用可有較大的差異，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒細胞，而鼠主要作用于嗜酸性粒細胞，而鼠IL-5還可作用于還可作用于B細細胞。胞。 (8)重疊的免疫調節(jié)作用重疊的免疫調節(jié)作用 (overlapping regulatory action)，如，如IL-2、IL-4、IL-9 和和IL-12都能維持和促進都能維持和促進T淋巴細胞的增殖。淋巴細胞的增殖。(9)以網(wǎng)絡形式發(fā)揮作用，細胞因子的網(wǎng)絡作用主要是通過以網(wǎng)絡形式發(fā)揮作用，細胞因子的網(wǎng)絡作用主要是通過以下三種方式以下三種方式: 一種細胞因子誘導或抑制另一種細胞因子的產(chǎn)生，如一種細

32、胞因子誘導或抑制另一種細胞因子的產(chǎn)生，如IL-1和和TGF-分別促進或抑制分別促進或抑制T細胞細胞IL-2的產(chǎn)生；的產(chǎn)生； 調節(jié)同一種細胞因子受體的表達，如高劑量調節(jié)同一種細胞因子受體的表達，如高劑量IL-2可誘可誘導導NK細胞表達高親和力細胞表達高親和力IL-2受體；受體； 誘導或抑制其它細胞因子受體的表達，如誘導或抑制其它細胞因子受體的表達，如TGF-可降可降低低T細胞細胞IL-2受體的數(shù)量，而受體的數(shù)量，而 IL-6和和IFN-可促進可促進T細胞細胞IL-2受體的表達。受體的表達。(10)與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質共同組成了細胞間信號分子與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質共同組成了細胞間信號分子系統(tǒng)

33、。系統(tǒng)?？傊傊? :生物學作用特點：生物學作用特點： 細胞因子通過與靶細胞上特異性受體結合而發(fā)細胞因子通過與靶細胞上特異性受體結合而發(fā)揮生物學效應。揮生物學效應。CKCK的生物學作用具有多樣性，它的生物學作用具有多樣性，它們既可介導和調節(jié)炎癥反應、免疫應答，也可作們既可介導和調節(jié)炎癥反應、免疫應答，也可作為生長因子促進靶細胞增生、分化及刺激造血，為生長因子促進靶細胞增生、分化及刺激造血，促進組織修復等。促進組織修復等。CK的生物學效應也極為復雜。的生物學效應也極為復雜。一種一種CK可作用于多種不同類的靶細胞，而多可作用于多種不同類的靶細胞，而多種種CK又可作用于同一種靶細胞；又可作用于同一種

34、靶細胞；不同不同CK具有某些相同效應，如具有某些相同效應，如IL-2和和IL-4均均可維持、促進可維持、促進T細胞增生；細胞增生；同一同一CK對不同靶細胞顯示不同效應，如對不同靶細胞顯示不同效應，如TNF對某些細胞株顯示毒性作用，而對纖維母細胞對某些細胞株顯示毒性作用，而對纖維母細胞則可促進其分裂和增生；則可促進其分裂和增生；生物學作用的雙相性，生物學作用的雙相性，CK適量時具有生理性適量時具有生理性調節(jié)作用，而過量的調節(jié)作用，而過量的CK則對機體造成損傷。則對機體造成損傷。 細胞因子的表達與功能調節(jié)：細胞因子的表達與功能調節(jié)： CKCK的合成分別受轉錄水平、翻譯水平、翻譯后水平的合成分別受轉

35、錄水平、翻譯水平、翻譯后水平及分泌水平等不同層次的調節(jié)；及分泌水平等不同層次的調節(jié)； 其表達與活化又受神經(jīng)其表達與活化又受神經(jīng)內分泌、內分泌、CKCK之間之間( (正、負調正、負調節(jié)節(jié)) )和和CKCK自身自身( (通過自分泌途徑通過自分泌途徑) )以及外源性和內源性調節(jié)以及外源性和內源性調節(jié)因子因子( (各種抗原、某些藥物和介質各種抗原、某些藥物和介質) )等諸多因素的調節(jié)；等諸多因素的調節(jié)； CKCK生物學活性受生物學活性受CKCK受體表達的數(shù)量、構型和親和力的受體表達的數(shù)量、構型和親和力的直接影響，又可通過影響直接影響，又可通過影響CKCK受體的表達進而調節(jié)自身或其受體的表達進而調節(jié)自身

36、或其它它CKCK的生物學活性。的生物學活性。如如IL-2IL-2可通過自分泌和旁分泌促進靶細胞表達可通過自分泌和旁分泌促進靶細胞表達IL-2IL-2的受體的受體(IL-2R)(IL-2R)；IL-1IL-1和和TNFTNF等也可促進等也可促進IL-2RIL-2R的表達，而的表達，而TGF-TGF-則降低則降低IL-2RIL-2R的表達。的表達。 細胞因子在炎癥反應中的作用：細胞因子在炎癥反應中的作用： 在炎癥中這些細胞因子發(fā)揮的主要作用：在炎癥中這些細胞因子發(fā)揮的主要作用：促進炎性細胞的滲出與趨化作用：促進炎性細胞的滲出與趨化作用：IL-1IL-1和和TNFTNF等通過上調血管內皮細胞和白細胞

37、粘附分子的表等通過上調血管內皮細胞和白細胞粘附分子的表達，如促進內皮細胞表達細胞間粘附分子達，如促進內皮細胞表達細胞間粘附分子(intercellular (intercellular adhesion moleculeadhesion molecule，ICAM-1)ICAM-1)和血管細胞粘附分子和血管細胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)VCAM-1)，從而增強，從而增強白細胞與內皮細胞的粘附，促進白細胞的滲出。白細胞與內皮細胞的粘附，促進白細胞的滲出。IL-8IL-8等

38、趨化因子可吸引嗜中性粒細胞和單核巨噬細胞等炎等趨化因子可吸引嗜中性粒細胞和單核巨噬細胞等炎性細胞向病灶移動，發(fā)揮趨化作用。性細胞向病灶移動，發(fā)揮趨化作用。 激活炎性細胞：激活炎性細胞：IL-1、TNF及趨化性細胞因子等可激活單核巨噬細胞和及趨化性細胞因子等可激活單核巨噬細胞和嗜中性粒細胞，增強其吞噬和殺傷功能，并促進蛋白的嗜中性粒細胞，增強其吞噬和殺傷功能，并促進蛋白的滲出和其他炎性介質的釋放，直接參與炎癥過程。滲出和其他炎性介質的釋放，直接參與炎癥過程。IL-1、TNF和和IL-6還可促進肝細胞合成急性期蛋白，如還可促進肝細胞合成急性期蛋白，如C反應蛋白、血清淀粉樣反應蛋白、血清淀粉樣A蛋白

39、、蛋白、a酸性糖蛋白和某些補酸性糖蛋白和某些補體成分，增強機體抵御病原微生物的能力；體成分，增強機體抵御病原微生物的能力；引起發(fā)熱和參與組織損傷：引起發(fā)熱和參與組織損傷： IL-1和和TNF-a均為內源性致熱原，可作用于體溫調節(jié)均為內源性致熱原，可作用于體溫調節(jié)中樞引起發(fā)熱；也可刺激一系列炎癥介質中樞引起發(fā)熱；也可刺激一系列炎癥介質(如如NO、氧自由、氧自由基等基等)的產(chǎn)生，導致組織損傷，改變凝血功能，引發(fā)感染性的產(chǎn)生，導致組織損傷，改變凝血功能，引發(fā)感染性休克等。休克等。 2 2 趨化性細胞因子趨化性細胞因子(chemokine) (chemokine) 這是近來發(fā)現(xiàn)的一系列結構相似，分子量

40、約為這是近來發(fā)現(xiàn)的一系列結構相似，分子量約為8-10kD8-10kD小蛋白；對白細胞具有激活和趨化作用的小蛋白；對白細胞具有激活和趨化作用的細胞因子。目前，已知的趨化性細胞因子達細胞因子。目前，已知的趨化性細胞因子達5050余余種，均具有相似的氨基酸序列，含有種，均具有相似的氨基酸序列，含有4 4個半胱氨酸個半胱氨酸并形成兩個內部二硫鍵。根據(jù)分子結構的特點，并形成兩個內部二硫鍵。根據(jù)分子結構的特點，趨化性細胞因子分為趨化性細胞因子分為4 4個亞族。個亞族。 (1)C-X-C趨化因子：又稱趨化因子：又稱a趨化因子趨化因子主要作用于中性粒細胞主要作用于中性粒細胞(IL-8屬于這一類屬于這一類)。產(chǎn)

41、生：主要由活化的巨噬細胞、內皮細胞等，產(chǎn)生：主要由活化的巨噬細胞、內皮細胞等，作用：作用：對中性粒細胞起活化和趨化作用，對單核對中性粒細胞起活化和趨化作用，對單核 細胞則僅起活化作用。細胞則僅起活化作用。誘導物：微生物產(chǎn)物及其他細胞因子誘導物：微生物產(chǎn)物及其他細胞因子(主要是主要是IL-1 和和TNF)。 (2)C-C(2)C-C趨化因子：又稱趨化因子：又稱趨化因子趨化因子這一類趨化因子包括單核細胞趨化蛋白這一類趨化因子包括單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)-1(MCP-1)、嗜酸細胞活化趨化因子、巨噬細胞炎性蛋白嗜酸細胞活化趨化因子、巨噬細胞炎性蛋白- -1a(MIP-la)1a(MIP-l

42、a)和和RANTES(regulated and normal T RANTES(regulated and normal T cell expressed and secreted)cell expressed and secreted)。對單核細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞及中性粒細對單核細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞及中性粒細胞。大多數(shù)這類趨化因子有相互作用的特性，但嗜胞。大多數(shù)這類趨化因子有相互作用的特性，但嗜酸性粒細胞趨化因子卻能選擇性地作用于嗜酸性粒酸性粒細胞趨化因子卻能選擇性地作用于嗜酸性粒細胞。細胞。 (3)C(3)C趨化因子：又稱趨化因子：又稱細胞因子，細胞因子，C C趨化因子對

43、淋趨化因子對淋巴細胞有相對特異性。巴細胞有相對特異性。 (4)CX3C(4)CX3C趨化因子：這類趨化因子中唯一的成員就趨化因子：這類趨化因子中唯一的成員就是是fractalkinefractalkine。它有兩種存在形態(tài)，一種是細胞。它有兩種存在形態(tài)，一種是細胞表面的結合蛋白，受到炎性細胞因子誘導后能黏附表面的結合蛋白，受到炎性細胞因子誘導后能黏附到內皮細胞上，而它本身也能促進單核細胞和到內皮細胞上，而它本身也能促進單核細胞和T T淋淋巴細胞黏附；另一種則是可溶性的，由膜結合蛋白巴細胞黏附；另一種則是可溶性的，由膜結合蛋白的水解酶衍生而來，同樣對單核細胞和的水解酶衍生而來，同樣對單核細胞和T

44、 T淋巴細胞淋巴細胞有很強的趨化活性。有很強的趨化活性。 除了調節(jié)白細胞激活和趨化活性外，趨化性細除了調節(jié)白細胞激活和趨化活性外，趨化性細胞因子還可作用于纖維母細胞、平滑肌細胞和造血胞因子還可作用于纖維母細胞、平滑肌細胞和造血干細胞等，也可與蛋白多糖之類的細胞外基質成分干細胞等，也可與蛋白多糖之類的細胞外基質成分結合。趨化性細胞因子的這種分布和定位對于維持結合。趨化性細胞因子的這種分布和定位對于維持趨化濃度梯度是十分重要的，是白細胞趨化和游出趨化濃度梯度是十分重要的，是白細胞趨化和游出進入組織所必需的。進入組織所必需的。細胞因子及其相關制劑對下述疾病細胞因子及其相關制劑對下述疾病有治療或預防的

45、價值有治療或預防的價值:感染性疾病感染性疾病細菌性膿毒血癥休克（細菌性膿毒血癥休克（bacterial septic shock, BSS） BSS發(fā)生的重要原因發(fā)生的重要原因: 細菌細胞壁內毒素刺激巨噬細胞細菌細胞壁內毒素刺激巨噬細胞產(chǎn)生過量的產(chǎn)生過量的IL-1和和 TNF-。注射重組。注射重組IL-1受體拮抗劑或有受體拮抗劑或有中和活性的中和活性的TNF-單克隆抗體可明顯降低其死亡率。單克隆抗體可明顯降低其死亡率。 干擾素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感干擾素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治療。染性生殖器疣的治療。IFN-對利什曼原蟲和弓形蟲感染對利什曼

46、原蟲和弓形蟲感染也有療效。也有療效。 IL-5可被用于寄生蟲感染；可被用于寄生蟲感染； IL-12可被用于糾正艾滋病可被用于糾正艾滋病(AIDS)病人病人Th1細胞的進行細胞的進行性減少。性減少。腫瘤腫瘤由由IL-2活化的活化的NK細胞稱為淋巴因子激活的殺傷細胞細胞稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)。LAK細胞具有廣譜的腫瘤殺傷活性。細胞具有廣譜的腫瘤殺傷活性。 人們進行了在體外用人們進行了在體外用IL-2誘生誘生LAK細胞，然后回輸?shù)郊毎?，然后回輸?shù)交颊唧w內治療惡性腫瘤的嘗試，這一療法在某些腫瘤患患者體內治療惡性腫瘤的嘗試，這一療法在某些腫瘤患者取得了使腫瘤縮小的效果。者取得了使腫瘤縮小的

47、效果。 近年發(fā)現(xiàn)用組合細胞因子近年發(fā)現(xiàn)用組合細胞因子(IL-1、IL-2、IFN)加抗加抗CD3 mAb誘導的殺傷細胞，稱誘導的殺傷細胞，稱CIK(cytokine induced killers),其殺瘤作用強于其殺瘤作用強于LAK 。 拮抗拮抗IL-2或或IL-2受體的制劑也可用于受體的制劑也可用于T細胞性白血病的細胞性白血病的治療。治療。 IL-6是漿細胞瘤細胞的自分泌生長因子，促進多發(fā)性是漿細胞瘤細胞的自分泌生長因子，促進多發(fā)性骨髓瘤的形成和發(fā)展。高水平表達骨髓瘤的形成和發(fā)展。高水平表達IL-6的的IL-6轉基因小鼠轉基因小鼠表現(xiàn)廣泛的、致死性的漿細胞增殖。應用表現(xiàn)廣泛的、致死性的漿細

48、胞增殖。應用IL-6的單克隆抗的單克隆抗體可抑制體外培養(yǎng)漿細胞的增殖和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展。體可抑制體外培養(yǎng)漿細胞的增殖和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展。 IFN-因可抑制細胞的增殖對毛細胞白血病和艾滋病相因可抑制細胞的增殖對毛細胞白血病和艾滋病相關的關的Kaposis肉瘤有療效。肉瘤有療效。 移植物的排斥移植物的排斥 抗抗IL-2或或IL-2受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。在動物實驗中，用偶聯(lián)白喉毒素的在動物實驗中，用偶聯(lián)白喉毒素的IL-2選擇性殺傷活化選擇性殺傷活化的的T細胞，可抑制腎及心臟移植后的排斥反應。細胞，可抑制腎及心臟移植后的排斥反應。 注射重組注射重組IL

49、-1受體拮抗劑可明顯延長動物心臟移植物受體拮抗劑可明顯延長動物心臟移植物的存活。的存活。血細胞減少癥血細胞減少癥 多種細胞因子可被應用于血細胞減少癥的治療?？捎枚喾N細胞因子可被應用于血細胞減少癥的治療。可用GM-CSF、M-CSF和和G-CSF治療白細胞減少癥，治療白細胞減少癥，EPO治療治療紅細胞減少癥，紅細胞減少癥，IL-11治療血小板減少癥。治療血小板減少癥。超敏反應超敏反應IL-4和和IL-13可誘導可誘導B細胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的細胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的類別轉換而分泌類別轉換而分泌IgE。抑制。抑制IL-4和和IL-13可能預防、可能預防、治療治療I型超敏反應。型超敏反應。治療自身免

50、疫性疾病治療自身免疫性疾病 IL-10可能治療由可能治療由Th1細胞引起的自身免疫性疾病。細胞引起的自身免疫性疾病。 中和中和IL-2或或IL-2受體的制劑可能用于某些自身免疫性受體的制劑可能用于某些自身免疫性 疾病的治療。疾病的治療。 抗抗TNF的中和抗體可以減輕類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)損傷。的中和抗體可以減輕類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)損傷。 細胞因子舉例細胞因子舉例:1 白細胞介素白細胞介素(interleukin, IL) 1979年開始命名。由淋巴細胞、年開始命名。由淋巴細胞、 單核細胞或單核細胞或其它非單個核細胞產(chǎn)生的細胞因子，在細胞間相互其它非單個核細胞產(chǎn)生的細胞因子，在細胞間相互作用、

51、免疫調節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調節(jié)作用、免疫調節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調節(jié)作用，凡命名的白細胞介素的作用，凡命名的白細胞介素的cDNA基因克隆和表基因克隆和表達均已成功，目前已報道達均已成功，目前已報道IL-1IL-15。 IL-1是一種單核因子。是一種單核因子。1972年年Gery等發(fā)現(xiàn)人白細胞等發(fā)現(xiàn)人白細胞培養(yǎng)的上清中含有一種可溶性物質，這種物質可促進培養(yǎng)的上清中含有一種可溶性物質，這種物質可促進小鼠胸腺細胞對植物血凝素小鼠胸腺細胞對植物血凝素(PHA)的有絲分裂反應。的有絲分裂反應。 起初命名為淋巴細胞激活因子起初命名為淋巴細胞激活因子(lymphocyte-activating

52、 factor, LAF)或內源性熱原質或內源性熱原質(endogenous pyrogen)、 破骨細胞激活因子破骨細胞激活因子 (osteoclast activating factor)、 黑素瘤細胞生長黑素瘤細胞生長抑制因子抑制因子 (melanomagrowth inhibitory factor)等，等，1979年國際統(tǒng)一命名為年國際統(tǒng)一命名為IL-1。 IL-1的產(chǎn)生的產(chǎn)生 IL-1可由多種細胞合成和分泌可由多種細胞合成和分泌 單核細胞、巨噬細胞單核細胞、巨噬細胞 表皮細胞、表皮細胞、NK細胞、細胞、B細胞、成纖維細胞、內皮細胞、細胞、成纖維細胞、內皮細胞、腦膠質星狀細胞、腎小球

53、系膜細胞腦膠質星狀細胞、腎小球系膜細胞(mesangial cell)、滑膜襯里細胞滑膜襯里細胞(synovial lining cell)、平滑肌細胞、上、平滑肌細胞、上皮細胞、胎盤細胞、白血病細胞等在某些條件下亦可產(chǎn)皮細胞、胎盤細胞、白血病細胞等在某些條件下亦可產(chǎn)生生IL-1 許多因素可以直接影響單核許多因素可以直接影響單核-巨噬細胞巨噬細胞IL-1的分泌的分泌:細胞因子細胞因子-對對IL-1產(chǎn)生具有增強作用。產(chǎn)生具有增強作用。細菌，病毒，細菌，病毒，LPS 在外周血中在外周血中20pg/ml內毒素刺激單核細胞即可產(chǎn)生內毒素刺激單核細胞即可產(chǎn)生IL-1，因此在一般培養(yǎng)條件下，由于微量內毒素

54、的污染可，因此在一般培養(yǎng)條件下，由于微量內毒素的污染可刺激單核細胞分泌刺激單核細胞分泌IL-1。10ng/ml LPS可使單核細胞合可使單核細胞合成成IL-1增加增加100倍。倍。蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)的激活劑的激活劑( PMA)具有強烈的刺激作用。具有強烈的刺激作用。皮質類固醇和前列腺素則對皮質類固醇和前列腺素則對IL-1的產(chǎn)生有抑制作用。的產(chǎn)生有抑制作用。 IL-1的生物學作用的生物學作用 IL-1具有廣泛的免疫調節(jié)作用，并有致熱和介導炎具有廣泛的免疫調節(jié)作用，并有致熱和介導炎癥的作用，它的生物學功能是通過與相應高親和力癥的作用，它的生物學功能是通過與相應高親和力受體結合而介導的，受

55、體結合而介導的，IL-1作用無明顯的種屬特異性，作用無明顯的種屬特異性， 人人IL-1可作用于小鼠源性的細胞?？勺饔糜谛∈笤葱缘募毎?。 (1)促進胸腺細胞、促進胸腺細胞、T細胞的活化、增殖和分化細胞的活化、增殖和分化: T細胞經(jīng)抗原、有絲分裂原刺激后表達細胞經(jīng)抗原、有絲分裂原刺激后表達IL-1受體，在受體，在IL-1作用下作用下T細胞被活化，由細胞被活化，由G0期進入期進入G期?；罨蟮钠?。活化后的T細胞分泌細胞分泌IL-2、IFN-、GM-CSF、IL-4等細胞因子，等細胞因子，并表達并表達IL-2受體進而受體進而T發(fā)生增殖和分化。發(fā)生增殖和分化。 (2)促進促進B細胞功能細胞功能:協(xié)同協(xié)同

56、IL-4等細胞因子刺激等細胞因子刺激B細胞的增殖和分化，促進免細胞的增殖和分化，促進免疫球蛋白的合成和分泌。疫球蛋白的合成和分泌。(3)刺激骨髓多能干細胞的增殖刺激骨髓多能干細胞的增殖: 現(xiàn)已證實現(xiàn)已證實IL-1與與Stanley(1986)報道的血細胞生成素報道的血細胞生成素 (hemopoietin-1)是同一種分子。是同一種分子。IL-1刺激造血細胞和成纖維細胞產(chǎn)生刺激造血細胞和成纖維細胞產(chǎn)生CSF，增加造血細胞，增加造血細胞CSF受體的數(shù)量，并協(xié)同受體的數(shù)量，并協(xié)同IL-3、IL-6、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、SCF等因子刺激造血功能，對粒單系祖細胞和等因子刺激造血功能，對

57、粒單系祖細胞和巨核系祖細胞均有刺激作用。巨核系祖細胞均有刺激作用。IL-1可刺激干細胞產(chǎn)生可刺激干細胞產(chǎn)生SCF, IL-1本身可作用早期干細胞，本身可作用早期干細胞，激活干細胞從激活干細胞從Go期進入增殖周期。期進入增殖周期。IL-1能預防化療造成能預防化療造成的骨髓抑制已進入臨床的骨髓抑制已進入臨床期驗證。期驗證。(4)增強增強NK細胞的殺傷活性細胞的殺傷活性: 通過提高通過提高NK細胞對細胞對IL-2等細胞因子的敏感性增強其等細胞因子的敏感性增強其殺傷活性，殺傷活性，IL-1與與IL-2或或IFN有協(xié)同刺激有協(xié)同刺激NK細胞活性細胞活性的作用。的作用。(5)促進多種免疫分子的基因表達促進

58、多種免疫分子的基因表達: 如如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、TNF-、TNF-、INF-、G-CSF、M-CSF、GM-CSF, IL-2R鏈鏈(Tac), 補體補體C2、粘附分子以及、粘附分子以及c-fos、c-myc和和c-jun等原癌基因的表達。等原癌基因的表達。(6)刺激單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生刺激單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-6和和TNF，并通過，并通過單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生IL-8介導對中性粒細胞的趨介導對中性粒細胞的趨化作用?；饔?。IL-1誘導內皮細胞活化，刺激中性粒細胞釋誘導內皮細胞活化，刺激中性粒細胞釋放炎

59、癥蛋白和炎癥介質，直接參與炎癥發(fā)生過程。放炎癥蛋白和炎癥介質，直接參與炎癥發(fā)生過程。 IL-1與臨床與臨床(1)發(fā)熱發(fā)熱: IL-1是一種內源性熱原質是一種內源性熱原質 IL-1引起發(fā)熱作用與內毒素不同，引起發(fā)熱作用與內毒素不同，IL-1對熱敏感，對熱敏感，反復注射不產(chǎn)生耐受。反復注射不產(chǎn)生耐受。 IL-1引起發(fā)熱的機理：可能是引起發(fā)熱的機理：可能是IL-1促進單核促進單核-巨噬細巨噬細胞釋放胞釋放PGE2，刺激下丘腦體溫調節(jié)中樞，引起發(fā)熱。，刺激下丘腦體溫調節(jié)中樞，引起發(fā)熱。 阿斯匹林、消炎痛等能抑制阿斯匹林、消炎痛等能抑制PGE2的合成，可作為解的合成，可作為解熱劑。熱劑。PGE2對對IL

60、-1產(chǎn)生有負反饋作用。老齡人或癌癥產(chǎn)生有負反饋作用。老齡人或癌癥患者單核細胞產(chǎn)生患者單核細胞產(chǎn)生IL-1能力低于正常人，可能與感染后能力低于正常人，可能與感染后不易出現(xiàn)明顯發(fā)熱等臨床癥狀有關。不易出現(xiàn)明顯發(fā)熱等臨床癥狀有關。 (2)促進肝細胞合成急性期蛋白促進肝細胞合成急性期蛋白(acute phase protein): 如如C-反應蛋白、血清淀粉樣反應蛋白、血清淀粉樣A蛋白蛋白(serum amyloid A protein, SAA)和和酸性糖蛋白酸性糖蛋白(-acid glycoprotein,AGP)以及某些補體的組分，有利于機體抵以及某些補體的組分，有利于機體抵抗病原微生物等，是機